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岳郜
7 years ago
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1 疾病名男性不育症英文名 male infertility 别名 ICD 号 N46 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展男性不育病因复杂, 目前仍有大约 40% 的男性不育症患者病因不明不断发现新的基因和对这些基因的认识正在不断填补这些空白目前研究较多的有 :1Y 染色体的基因微缺失与男性不育 ;2 常染色体的异常与男性不育 ;3 内分泌相关基因与男性不育 ;4Bcl-2 等基因家族与男性不育 ;5 男性不育的基因治疗等 (1)Y 染色体的基因微缺失与男性不育 :Y 染色体是一个近端着丝粒染色体, 以着丝粒为界分为长短臂 1975 年,Tiepolo 等首先发现 6 例无精子症患者存在显微镜下可见的 Y 染色体长臂缺失, 并提出无精子因子 (azoospermia factor,azf) 的存在, 自此 AZF 开始引起人们的注意目前细胞遗传学研究已识别了 3 个区域, 并将其分为 7 个缺失区间,1 常染色体区 (PAR):PAR1 及 PAR2;2 常染色质区 : 除 PAR1 外的短臂, 着丝粒及长臂的旁中央区组成, 包括性别决定基因性腺胞瘤基因 Turner 症及精子发生基因 ;3 异染色质区 : 位于 Yq 末端,PAR2 与常染色质区之间, 其主要由 2 个高度重复序列的家族组成即 DYZ1 和 DYZ2, 各包括 5000~20000 拷贝在第 5 6 区间存在 Y 染色体上 4 个与精子生成相关的大区域, 统称为 AZF, 即 AZFa AZFb AZFc 和 AZFd 区 AZFa: 位于 Yq 近侧缺失区间 5 内, 估计大小为 1~3Mb 该区域已识别了几个基因 :DFFRY DBY UTY TB4Y DBY UTY AZFb: 延伸于缺失区间 5~6 近侧端, 大小约 1~3Mb 至今已发现 5 个基因 :RBM CDY XKRY eif1a SMCY AZFc 位于异染色质邻近区, 大小约 1.4Mb, 已识别的基因有 DAZ PRY BPY2 TTY2 CDY 和 RBM 诸多研究表明,Y 染色体 AZF 微缺失频率为 1%~55.5% Oliva 等在 186 例不育症患者中发现 Y 染色体微缺失 10 例 (5.4%), 无精子者占 16%(8/50), 少精子者占 1.5%(2/136),9 例缺失发生于 AZFd+AZFc,1 例合并 AZFb 缺失在仅以 Sertoli 细胞综合征为筛查对象的研究中, 微缺失率高达 55.5%,4 个区域均有缺失发生 Maurer 等分析了 1470 例诊断为有 Y 染色体微缺失的患者, 发现

2 缺失的发生率在 0.4%~55.0%, 结果的不同可能与样本量及研究对象的选择标准不同有关最初的研究集中在患特发性无精症和少精症的男性, 认为 Y 染色体微缺失只在原因不明的生精障碍中出现, 有原因的生精障碍则不具有 Y 染色体微缺失后来逐渐有研究发现,Y 染色体微缺失在有原因的无精症和少精症的患者 ( 睾丸的病变阻塞性无精症精索静脉曲张等 ) 染色体改变( 非整倍体缺失易位 ) 和核型正常但表型严重异常的男性患者中亦有发现同时有研究认为, 有 Y 染色体微缺失的男性, 多数除精子发生异常外, 在身体的其他方面均很健康卵细胞胞浆内单精子或精细胞注入 (ICSI) 作为一种治疗严重男方不育的技术, 给不育男性带来了生育的希望但令人担心的是可能将引起不育的 Y 染色体传递给其男性后代由此提出了进行 Y 染色体微缺失筛查和遗传咨询等值得关注的问题 Y 染色体缺失的检测现在广泛地应用在具备 IVF/ICSI 的医疗部门, 但却没有一个标准的方法, 而且目前在两个报告的结果之间进行直接比较还很困难, 过分依赖基因探针还为时过早但随着 Y 染色体微缺失检测手段的提高, 未来的基因治疗有望治愈 Y 染色体微缺失所致的男性不育 (2) 常染色体的异常与男性不育 : 男性不育症患者染色体异常率国内外报道不一, 分析主要原因与选择患者有关如果选择无精子睾丸发育不良副性征不发育或发育差的患者, 则染色体异常率明显高, 而且多数是性染色体异常而在睾丸发育正常, 副性征发育好的无精子或少弱畸精症患者中, 染色体异常发病率低, 且多为常染色体异常为探讨常染色体异常与男性不育症的关系, 庞长河等按照不孕症的诊断标准, 筛选出 200 例男性不育症患者, 采用外周血淋巴细胞常规培养 48~72h, 制作染色体标本, 用质量分数为 0.025% 胰蛋白酶处理,Giemsa 染液染色制成 G 显带标本, 油镜下核型分析结果发现男性不育症患者中染色体异常检出率为 48.50% 常染色体结构异常 6 例, 性染色体数目异常 68 例, 性染色体结构异常 7 例,Y 染色体变异 11 例, 嵌合体 5 例谭跃球等利用同样方法对 367 例不育男性进行染色体分析, 结果发现 79 例染色体异常, 异常率为 21.5%,1/47, XXY 及其嵌合体是男性不育患者中最常见的染色体异常, 约 78.5% 的患者具有典型的小睾丸小阴茎无精子等克氏综合征表现 2/46,XX 男性患者睾丸发育多不正常, 伴随无精或少精除表现为克氏综合征症状外, 还合并身材矮小

3 对此目前有 4 种解释 :1 它是一种性嵌合体, 但含 Y 的细胞是隐匿的, 不易被检出 2Y 和常染色体或 X 染色体之间在减数分裂时有染色体片段交换, 使含 SRY 基因的染色体片段易位到常染色体或 X 染色体上 3 常染色体基因突变, 突变基因导致 H-Y 抗原的表达 41 条 X 染色体的短臂上能抑制睾丸发育的片段丢失或失活近来, 还有不少研究表明, 常染色体之间的平衡易位不仅与自然流产有关, 而且与男性不育密切相关 Van Assche 等总结多组男性不育的染色体异常后指出, 男性不育中有 0.5% 的常染色体相互易位, 新生儿中则只有 0.1% 染色体异常是男性不育症的重要原因, 但染色体异常所致的男性不育, 目前尚无有效的药物和手术治疗, 辅助生殖技术是一种积极的优生手段染色体异常导致的无精症, 可选择人工授精 (AID) 治疗对于少弱畸精或梗阻性无精患者, 可在确保所用精子无遗传缺陷后, 再行使 ICSI, 提高生育安全性 (3) 内分泌相关基因与男性不育 :LH 和 FSH 是睾丸等性器官的营养激素, 这些激素的分泌不足会导致性器官发育和功能受影响, 并可引起相关症状, 如 :Wolfian 结构发育不良尿道下裂小阴茎等促性腺激素相关基因缺陷导致男性不育的研究报道很多, 目前主要集中在三个方面 : 下丘脑 GnRH 的分泌和紊乱机制垂体 LH 和 FSH 前期分泌和功能紊乱垂体功能后期紊乱目前已知的 KALG-1 基因, 该基因位于 Xp22.3, 其所编码的蛋白质调节 GnRH 的分泌和嗅觉神经元的成熟而 KALG-1 基因的点突变主要发生在连接蛋白 -3 区域 LH 和 FSH 受体基因的突变表现为性腺功能的减退和支持细胞的发育不全, 包括外生殖器女性化支持细胞发育不全原发性腺功能减退和性成熟延迟曾有对 1 例性腺功能减退和支持细胞发育不全的患者进行研究发现,LH 受体基因的 1874 号位置有胸腺嘧啶代替腺嘌呤的突变, 但到目前为止还缺乏大样本的报道结果, 可信度不高 (4)Bcl-2 等基因家族对男性生殖细胞凋亡的调控 : 细胞凋亡 (apoptosis) 又称程序性细胞死亡 (programmed cell death,pcd), 是在生理和某些病理状态下, 一种主动有序的死亡过程生殖细胞凋亡是维持精子正常发生重要因素, 生精异常是诱发男性不育的原因之一生殖细胞凋亡受多因素控制, 生精过程是一个清除异常细胞并维持精子发生的动态平衡过程, 在精子发生及成熟的过程中大约有占成熟精子总数 75% 的生殖细胞发生凋亡, 但对于正常人来

4 说, 凋亡过程中细胞增殖并未受到影响从基因水平研究雄性生殖细胞凋亡的过程将有助于揭示各种因素间相互作用的关系 Bc1-2 基因家族在生殖细胞生存或凋亡的过程中发挥着重要的调控作用 Bc1-2 基因家族分为两类 : 抑制细胞凋亡的基因, 如 :Bc1-2 Bcl-xL Bcl-W 等 ; 促进细胞凋亡的基因, 如 :bax bok bad bak 及 Bcl-XS 等其中 Bc1-2 作为生存基因的代表, 而 bax 作为凋亡基因的代表, 二者的表达平衡决定了细胞存亡 Bc1-2 基因家族中的其他基因序列与 Bc1-2 有不同程度的同源性, 但均有高度保守的 BH1 和 BH2 功能区 Bc1-2 基因表达的蛋白主要分布在线粒体上, 可阻止细胞内 Ca 的流动而阻断细胞凋亡, 并干扰过氧化物的产生和脂膜的过氧化, 从而抑制氧化物应激诱导的细胞凋亡当 bax 在细胞内过量表达, bax/bax 的比例大于 Bc1-2/bax 的比例时, 促进细胞凋亡 ; 反之,Bc1-2 过量表达时,Bc1-2/bax 的比例大于 bax/bax 的比例, 则凋亡被抑制也有研究发现 bax 基因在不同种类的细胞中会产生不同的效应,Bc1-2 和 bax 两种基因均参与了生精细胞凋亡的过程另外, 还有一些基因对男性生殖细胞的凋亡存有影响, 如 :p53 基因 FAS/FASL 基因系统热休克蛋白 70(heat shockprotein70,hsp70) 基因家族 c-kit/scf camp 反应元素调节因子 (camp-responsive element modulator, CREM) Insl3 基因 Pem 基因等但到目前为止, 对他们的具体作用机制还不十分清楚 2. 发病机制研究进展男性生殖系统参与了精子发生成熟和排放, 精子在女性生殖管道内的获能, 精子与卵子结合发生受精等一系列复杂的生理过程男性生殖功能除了受到经典的下丘脑 - 垂体 - 性腺轴调节以外, 还受到诸如生长因子 (growth factor) 抑制素(inhibin) 激活素(activin) 白细胞介素 -1(interleukin-1,IL-1) 维生素 A(Vitamin A,VA) 等众多生物活性因子的调控 ; 现有研究表明, 其基因水平的调控也十分复杂, 原癌基因无精症相关基因减数分裂基因 DNA 复制相关基因细胞周期蛋白基因调节核蛋白转型基因以及温度相关基因等均参与了精子发生和成熟的调控过程 ; 近年来一批附睾特异基因相继被德国和美国科学家以及我国的张永莲院士等所克隆, 并逐步应用于精子附睾内成熟机制的研究, 如 GPX5 AEG CRES Bin2a Bin1b 和 SC 等上述调控因素中任一环节的失调或受到致病因素的干扰均可能影响男

5 性生殖过程, 因而使男性不育的病因和发病机制变得纷繁复杂目前, 精索静脉曲张 (varicocele,vc) 引起的不育, 环境及理化因素的影响, 如高温电磁辐射环境雌激素重金属甲醛等所致的不育, 内分泌性不育, 免疫性不育, 感染性不育以及特发性男性不育等尤其受到男科学研究者们的关注 (1) 精索静脉曲张与男性不育的关系 : 精索静脉曲张已经成为男性不育症的重要原因, 占男子不育症发病率的首位精索静脉曲张并发不育的发病率占男性不育的 15%-40%, 伴精液异常者占 54.8%, 主要表现为精子发生阻滞, 精子数量减少, 精子质量下降在原发性男性不育患者中, 精索静脉曲张的发病率约为 35%, 在继发性不育患者中可达 80%, 且无种族差异精索静脉曲张与男性不育密切相关, 其不育形成属于后天获得且有明显的累进性特点, 但迄今为止精索静脉曲张致不育的机理仍不十分清楚目前的研究主要集中在精索静脉曲张对睾丸的影响上, 如睾丸血流动力学和血管活性物质的毒性氧化应激及生殖细胞凋亡等 Sakamoto 等利用彩色多普勒超声研究发现, 与精索静脉曲张相关的不育者中, 返向血流的存在是导致男性不育的重要原因, 返向血流引起的代谢产物反流使得肾上腺肾脏的代谢产物如儿茶酚胺类物质前列腺素皮质醇以及毒性代谢产物 5- 羟色胺等逆流进入睾丸而影响生精过程并杀伤精子, 显著影响精子的活动力 Agarwal 等总结和分析了 23 份关于氧化应激在精索静脉曲张不育中的作用的研究资料, 发现精索静脉曲张不育男性血液中活性氧的浓度显著增高, 同时抗氧化能力显著下降因此, 氧化应激在精索静脉曲张不育中被认为起着重要作用提高患者睾丸组织的抗氧化能力可以预防精索静脉曲张不育的发生此外, 精索静脉曲张时局部高温及血液中毒性物质增加也会诱发生殖细胞凋亡的增加而导致不育 Ku 等研究表明凋亡在精索静脉曲张所致生殖细胞病理改变和生精功能障碍中起着重要作用精索静脉曲张对附睾影响所致男性不育的机制研究目前还没有得到足够重视因而相对滞后张秋养等在成功建立大鼠实验性左侧精索静脉曲张 (experimental left varicocele,elv) 模型的基础上, 用形态学机能学和分子生物学等技术, 比较全面系统地研究了 ELV 对附睾结构和功能的影响, 取得了一些可喜的成果研究表明 :ELV 不仅可以造成模型鼠睾丸的病理改变, 而且同样可以引起附睾的显微和超微结构的明显病理损伤 ; 造成附睾内的蛋白成分 α 糖苷酶活性和肉毒碱含量的明显改变说明精索静脉曲张所致不育不仅

6 与睾丸的结构功能异常有关, 也可能与附睾结构和功能的病理性改变密切相关 (2) 环境因素与男性不育的关系 : 随着现代工业的发展, 大量化学物质释放到自然界中对人类居住环境造成极大的污染环境因素, 特别是环境雌激素和甲醛等有害因子与男性不育的关系因此也越来越受到研究者的重视环境雌激素 : 外源性化学物质通过与人体雌激素受体结合或通过影响细胞信号途径等方式, 产生模仿或部分模仿雌激素的生理作用, 这类物质被称为环境雌激素迄今为止, 已发现有 70 余种人工合成的化学物质显示出不同程度的雌激素活性按性质可以分为三类 :1 人工合成的雌激素, 包括己烯雌酚炔雌醇炔雌醚等 ;2 工业化学污染物, 如烷基酚类有机氯农药邻苯二甲酸类 ;3 生物来源的雌激素, 主要来自植物和真菌, 如异黄酮类研究表明这些物质不仅可致睾丸萎缩, 精子减少, 甚至可引起小儿隐睾尿道下裂附睾囊肿和睾丸癌等病变, 因而与男性不育密切相关环境雌激素对生殖系统的毒性作用机制复杂, 目前较公认的作用途径是环境雌激素干扰性激素的合成代谢和运输, 即环境雌激素进入细胞后首先与雌激素受体 (estrogen receptor,er) 相结合, 通过 ER 介导而产生相应的生物学效应, 从而影响动物及人类的生殖能力除 ER 外, 其他受体如雄激素受体, 甲状腺素受体等都可和环境雌激素结合而影响内分泌功能除受体模式外, 某些环境雌激素如 DDT, 林丹等可干扰毒物代谢酶 CYP1A1mRNA 的表达, 从而干扰内源性激素的代谢, 间接干扰内分泌功能另外, 植物雌激素大豆异黄酮可通过抑制拓扑异构酶而使细胞有丝分裂停滞并导致染色体畸变双酚 A 可引起支持细胞凋亡, 干扰和减弱支持细胞对生精细胞的支持和营养作用, 从而影响精子发生和发育总之, 由于环境雌激素种类繁多, 其生殖毒性作用机理也多样化甲醛 : 调查显示, 城市居民每天在室内工作生活和学习的时间长达 21.53h, 占全天时间的 92%, 人类社会已进入以室内空气污染为特点的第 3 次污染时期室内空气污染的主角是甲醛甲醛在室内主要来源于建筑材料家具各种粘合剂涂料墙壁装饰材料合成织品 ( 如地毯装饰品 ) 及化妆品清洁剂杀虫剂防腐剂以及煤炉液化气的燃烧藏书的释放等室外空气中的甲醛主要来自石油煤天然气等燃料的燃烧, 润滑油的氧化分解,

7 汽车尾气排放, 大气光化学反应, 以及生产甲醛尿醛树脂化学纤维染料橡胶制品塑料墨水喷漆涂料的工厂等地此外, 研究表明, 甲醛的释放是一个持续过程, 释放时间可持续 3~15 年中华人民共和国国家标准中居室空气中甲醛的卫生标准规定, 甲醛应小于或等于 0.08mg/m 但是, 我国目前新装修和装修过的场所 ( 居室办公室商场等 ) 普遍存在甲醛含量超标的现象 Mcgregor 等研究发现甲醛的前体吸入可诱导雄性大鼠间质细胞腺瘤的发生 Karimov 等在雄性大鼠低剂量吸入甲醛混合气体一个月后发现, 混合气体可引起部分大鼠精原细胞数量减少, 生精上皮结构紊乱, 生精周期破坏等现象 Oguz 等研究发现甲醛吸入可引起雄性 Wistar 大鼠生长迟缓, 睾丸组织微量元素铜锌含量下降因为铜锌是睾丸组织抗氧化酶的重要辅基, 所以铜锌含量的下降可使睾丸组织抗氧化能力下降, 进一步诱导睾丸组织氧化损伤而引起不育诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : 原发性性腺功能减退的患者, 可表现严重少精子或无精子, 常伴有核型异常这些患者很少能使女方自然受孕, 必须借助辅助生殖技术 (ARTs) 1 遗传学检查 : 对严重少精子症或无精子症者, 应进行染色体核型分析和 Y 染色体微缺失检测精子遗传学障碍常伴随精子发生障碍, 包括染色体畸形 Y 染色体微缺失 (AZF 缺陷 ) 和囊性纤维跨膜通道调节因子基因突变等染色体核型分析 : 不育症最常见的核型异常是 Klinefelter 综合征, 占无精子症患者的 7~13%, 其典型核型是 47,XXY 其他核型异常有 Robertsonian 易位染色体倒置核性染色体畸形 Y 染色体微缺失 : 在无精子症或者严重少精子症患者中,5~15% 的精子发生障碍是由 Y 染色体的长臂微缺失所致 Y 染色体长臂的无精子因子 (azoospermia factor,azf) 分为 3 个与生育相关的功能区 :AZFa,AZFb 和 AZFc 特异性的 AZF 缺失类型与特异性的精子生成缺陷似乎存在某种联系, 如 AZFa 缺失通常与精原细胞完全缺失有关 ;AZFb 缺失通常与生殖细胞成熟停滞有

8 关 ; 患者 TESE 取精成功率显著下降 AZFc 缺失较常见, 与多种无精子和严重少精子有关囊性纤维化跨膜传导调节基因 (CFTR):CTFR 基因突变定位在人类染色体 7q31.2, 长 250 kb, 含有 27 个外显子研究发现先天性双侧输精管缺失 (CBAVD) 和 CFTR 基因的突变呈强相关约 2/3 的 CBAVD 患者 CFTR 基因突变因此, 在使用 CBAVD 患者精液进行治疗时, 应先行检查女方 CFTR 基因是否突变 2 血清性激素 (HPG) 测定 : 测定血清性激素水平及其动态变化对判断 HPG 轴的功能状态, 指导男子生殖疾病的诊治有重要意义与生精能力关系最密切的是卵泡刺激素 (FSH) 和睾酮 (T),FSH 明显升高提示睾丸生精功能减退, 预后差 3 抗精子抗体 : 不育患者中有抗精子抗体的约占 8%~21%, 而正常人群中只占 1%~4% 抗精子抗体的发生有如下危险因素: 输精管切除术疝修补术时输精管损伤先天性双侧输精管缺如睾丸肿瘤隐睾症和泌尿生殖道感染等常规的实验室方法分离抗精子抗体效果不佳, 可以选用更加先进的免疫抑制方法如 : 免疫珠分离免疫磁性分离等, 只不过这些技术还未常规用于临床多数专家认为测定生殖道局部抗精子抗体比测定血清中抗精子抗体更为重要精子凝集现象主要与精子头部和尾部的两种表面抗原有关测定头部表面抗原最好使用试管玻片凝集法, 而抗精子尾部表面抗原的抗体测定用明胶凝集试验较好为提高抗精子抗体检测的敏感性和有效性可选择免疫珠试验酶联免疫吸附法和混合抗球蛋白反应免疫性不育采用传统治疗手段效果不佳, 可考虑采用 IVF 或者 ICSI 4 精浆酶的测定 : 正常情况下的精液均含有果糖, 果糖来源于精囊腺如果精液中缺乏果糖, 则提示精囊腺发育不全或存在精囊腺梗阻其他精浆酶含量及功能与不育的关系仍有待探讨 (2) 特殊检查进展 : 1B 超 : 近年来, 精道 B 超检查有取代精道造影的趋势对疑为射精管梗阻的患者应做经直肠的 B 超检查, 了解前列腺情况 ( 是否有 Müllerian 管囊肿和 Wolffian 管囊肿, 前者可以压迫射精管导致梗阻, 后者也称为射精管憩室, 两者内均可能含有精子前列腺外周还可见到前列腺潴留囊肿, 不含有精子 ) 精

9 囊腺情况 ( 大小和内容 ) 及射精管情况 ( 管径 ), 精囊腺的宽径超过 1.5cm 被视为扩张, 提示输精管梗阻 ; 也可以经直肠精囊穿刺造影并注入靛胭脂, 为随后的手术做引导正常射精管的外径约 4~8mm, 内径只有 2mm, 多数情况下难以观察, 只有在扩张 ( 内径大于 2.3mm) 后 B 超能显示精阜处尿道开口的低回声管状结构 2 精道造影 : 对于睾丸体积质地均正常, 并且血清 FSH LH 与 T 水平正常, 高度怀疑输精管阻塞者, 可行精道造影该检查最好与精道重建手术同期进行超声引导下精道造影 (TRUS-guide SV), 无需麻醉, 可在门诊治疗室进行由于容易导致医源性输精管梗阻, 目前已少用为避免膀胱精囊射精管的部位和耻骨影重叠而影响观察分析, 检查前留置尿管封闭尿道内口, 并将 X 线球管略向盆腔下端倾斜, 可使精囊和射精管影像在盆腔中 3 睾丸活检 : 由于辅助生殖技术的发展, 睾丸活检术已不单纯作为诊断手段, 更多是取精的方式诊断性睾丸活检适用于原因不明的无精子症高度怀疑原位癌或者活检结果会影响到患者对 TESE-ICSI 的选择等情况睾丸活检亦可排除睾丸精曲小管内生殖细胞瘤 ( 多见于原因不明的单侧睾丸萎缩和隐睾症 ) 睾丸活检时可以多取一些组织冰冻, 以备运用辅助生殖技术所需近来, 细胞学技术可以提供大量诸如精子成熟停滞精子活动力等辅助诊断信息, 但是仍然不能替代睾丸活检 2. 临床诊断进展治疗与预防方法研究的进展 1. 男性不育症的药物治疗男子不育症的药物治疗可分为 3 类, 即特异性治疗半特异性治疗和非特异性治疗病因明确, 如内分泌功能障碍 ( 高泌乳素血症, 继发性性腺功能低下症等 ) 采取特异性治疗效果肯定半特异性治疗多用于病因不明的男性不育症患者, 常见的有用抗生素治疗男子附属性腺感染以及对抗精子抗体增高的免疫性不育的治疗男性不育症的非特异性治疗 ( 经验性治疗 ), 大多缺乏循证医学的证据抗雌激素药物是特发性不育症最常用的治疗方法, 这种药物在下丘脑和垂体竞争性结合雌激素受体, 使雌激素的负反馈作用被有效抑制, 导致 GnRH FSH 和 LH 分泌增加,LH 刺激间质细胞产生内源性睾酮, 利于精子发生 Hussein 等用氯米芬治疗 42 例非梗阻性少精子无精子患者, 治疗结果显示,

10 64.3% 患者精子数量增加氯米芬的常用剂量应为口服 25mg/d, 治疗过程中应监测血促性腺激素和睾酮水平, 确保睾酮水平在正常范围内, 因为高水平的睾酮可能抑制精子发生枸橼酸他莫昔芬是一个比氯米芬雌激素效应更少的抗雌激素药物, 在欧洲是治疗男性不育症的首选药物, 剂量范围从 10mg~30mg/d 外源性睾酮治疗尚有争议, 有学者认为外源性睾酮治疗效果并不理想, 在某些情况下可能引起睾丸组织不可逆性损害而造成永久性无精子症, 因此, 应慎用己酮可可碱是磷酸二酯酶抑制剂, 相关研究表明能改善睾丸微环境提高精子活力和浓度 Kovacic 等研究表明, 在精子活力低下的男性行 ICSI 之前, 应用己酮可可碱可以提高精子活力, 便于进行精子的选择, 提高受孕成功率 2. 男性不育症的手术治疗 (1) 精子获取 : 精子获取常用于 OA( 梗阻性无精子症 ) 和 NOA( 非梗阻性无精子症 ) 患者进行 ICSI 的前期准备在梗阻性无精子症患者中, 多项技术可使精子获取的成功率有很大提升 ; 然而, 对于精子发生有缺陷的患者, 精子获取的效果不确定 CFTR 基因突变的患者, 可有部分生殖道 ( 附睾中部至精囊, 输精管 ) 缺失, 这部分患者可在 IVF 或 ICSI 之前行附睾取精术如果附睾因既往手术或感染而闭塞, 可在近睾丸端扩张的附睾管获取精子生殖道梗阻的情况下从附睾头部取精的质量要好于附睾尾部的精子, 附睾尾部的精子多处于退化阶段或者已坏死因此, 在梗阻性无精子症患者取精时, 应尽量靠近端进行, 比如睾丸网输出管和附睾头部在取精的操作中须考虑以上因素尽管诊断性睾丸活检提示 NOA 患者大多数生精阻滞, 但是仍然可以获取睾丸精子提取睾丸精子的能力与睾丸体积 FSH 无关, 而与精子发生成熟程度有关只需在睾丸内的某一区域发现成熟精子即可进行精子提取和受孕, 而不依赖于睾丸的整体功能 ( 睾丸的形态学特征睾丸容积和 FSH 水平等 ) 通过以上事实表明: 几乎所有的男性不育都有可能得到治疗对于 NOA 患者采用显微外科 TESE 可以只取微量 (2~3mg) 睾丸组织就能达到较高的精子产量此技术需要使用显微镜操作, 且要能辨认有精子发生的小管显微外科 TESE 可以提高精子活检的产量可以减少睾丸组织采集量减少睾丸血管的损伤和最大限度的减少术后睾丸内瘢痕形成, 这一结论已被其他研

11 究者证实精子发生低下患者睾丸精子获取术 (TESE) 成功率为 81%, 然而精子成熟停滞的患者 ( 多处于精子发生的高级阶段 ) 成功率只有 44%; 如果活检发现是唯支持细胞综合征, 精子提取成功率只有 41% 尽管睾丸活检的结果不能决定 TESE 的成功与否, 但是至少可以提示 TESE 成功的概率 Turek 等介绍的细针睾丸抽吸术可用于 NOA 患者的取精此项技术可在局麻下进行, 在睾丸的数个位点进行抽吸可增加成功率, 为接下来的 ICSI 治疗做准备 (2) 精索静脉曲张手术 : 精索静脉曲张的治疗手段仍然存在争议, 且治疗后精液参数改善的情况各家报道不一几项非随机对照的精索静脉曲张切除术研究表明患者术后精液参数有所改善 ; 然而只有少数几项随机对照研究证实了上述结果只有数项研究比较了腹腔镜下行精索静脉曲张切除术与其他治疗方式之后的精液参数怀孕率复发率并发症等因素 Cayan 等认为腹腔镜下行精索静脉曲张切除术后有较低的复发率和阴囊水肿, 而精子活力和怀孕率较高在不育患者中, 符合以下情况的才推荐积极治疗 : 精液参数异常, 睾丸体积正常, 激素水平正常且排除其他致不育因素的若睾丸体积缩小 FSH 水平上升, 精索静脉曲张术后效果不佳目前精索静脉曲张开放手术仍是主流手术, 腹腔镜手术优势尚不突出开放手术多采用连续硬脊膜外麻醉或局麻, 费用显然较采用全麻气管插管方式的腹腔镜手术更为经济和适合国情今天, 腔镜的应用代表微创技术发展的趋势, 但并非只有腔镜才代表微创对于一些微创手术如小切口精索静脉高位结扎术, 是否也需要腹腔镜技术来取代, 还需要客观全面的考虑对于单侧精索静脉曲张, 小切口腹膜后精索静脉高位结扎术仍值得推荐对于双侧和复发的精索静脉曲张, 则可以优先考虑腹腔镜手术 (3) 精道重建手术 : 精道梗阻是男性不育的常见病因, 分为先天性获得性和医源性微创手术的发展提高了不育患者自然生育的机会 Marc Goldstein 等提出采用 microdot 技术行输精管 - 输精管吻合术可使再通率达到 99.5%,1 年累积怀孕率可达 70%, 输精管结扎再通术对大多数输精管结扎的男性有效, 其效果与结扎后的年限关系密切, 输精管结扎超过 10 年的患者, 继发附睾梗阻的机会增加女方的年龄也是输精管再通术效果评价的重要因素, 一项回顾性研究发现, 在 4010 例施行输精管结扎的患者, 女性年龄小于 30 岁者, 施行输精管再通术后有 94.2% 的妊娠率, 而女方年龄大于 40 岁的只有 61.1% 的妊娠率疝修补术后易在输精管腹股沟段发生梗阻性瘢痕在临床上不推荐输精管再通

12 术前行常规睾丸活检输精管再通若要取得良好的效果, 须遵循以下原则 :1 无创显微技术的使用 ;2 细致的黏膜 - 黏膜缝合避免吻合部位渗漏 ;3 无张力吻合 ;4 保证输精管吻合端充足的血供 (4) 胞浆内单精子注射技术 (ICSI):1992 年出现的 ICSI 技术被认为是男子不育症治疗上的一次革命, 改变了男性不育症的治疗方向, 使治疗重点从改善精液传统参数方面 ( 如精子密度活力和正常形态率等 ) 转移到提高精子本质特征和遗传特性上对不同来源的精子, 如严重少精子症或梗阻性无精子症抽取睾丸或附睾精子做 ICSI 可达 70% 左右成功率有研究表明, 睾丸或附睾取精与手淫射精后的精子做 ICSI 所得到的冷藏胚胎怀孕率无区别, 而且与常规 IVF- ET 技术冷藏胚胎亦无区别另外, 从附睾或睾丸得到的精子可以冷藏保存但是, 由于 ICSI 技术在临床上应用对象是存在精子的男性不育病例, 这些患者很可能存在遗传学上的缺陷, 因此人们对 ICSI 的遗传病问题高度关注 Retzloff 等复习了近年来文献后认为,ICSI 技术下出生的婴儿畸变率和染色体异常率较自然出生的婴儿高, 建议在应用前进行种植前遗传学诊断 (PGD), 以减少将遗传缺陷传给后代的危险 ICSI 技术是对一些先前认为不可动摇的生物学教条的挑战不可否认, 其临床应用取得了显著成功总的来说,ICSI 仍是安全的辅助生殖技术, 但是 ICSI 的安全性仍值得关注, 更有待大规模长时间的随访目前存在问题和研究热点目前的基因治疗可分为两类 : 体细胞的基因治疗和种系细胞基因治疗体细胞基因治疗是指针对个体的基因治疗, 把外源基因导入患者的体细胞之内, 以预防和治疗基因接纳者个人的疾病, 只针对个体而不能遗传给后代这是目前正在开展的主要基因治疗种系基因治疗指在生殖细胞如精子卵子或未分化的受精卵中引入正常基因或修复基因, 从而校正遗传缺陷, 这种方法的优点是可以把目的基因转移到机体的所有的组织中, 还可以遗传给后代, 目前种系基因的治疗还未在人类中展开基因转移的靶细胞由于目的基因在靶基因上的随机整合性, 可能对邻近的基因产生影响, 如果靶细胞是生殖细胞则对人类的基因库产生影响, 正因如此基因治疗还不被人类社会伦理接受基因治疗目前还存有两个困难 : 一是生殖细胞引进外援基因时存在引起插入突变的危险, 二是很难筛选有缺陷的受精卵近年, 男性不育基因芯片的出现对男性不育的诊断和治疗起到推进作用, 以后用基因芯片测定整个基因的转录情况将可能实

13 现, 从而对男性不育做出快速和早期的诊治男性不育症的机制和治疗研究进展很快, 除了原有传统机制和治疗方法上发展以外, 男性不育症的基因诊治研究将成为新的热点近期期刊发表的部分论文男性不育机制部分研究热点的探讨男性不育症病因的超声诊断分析男性不育症的治疗男性不育症的相关基因研究男性不育症相关基因研究进展男性不育症者染色体因素分析男性不育症诊治中的若干问题男性不育症诊治误区及其防范精道造影在男性不育症的应用及进展计算机辅助精子运动参数分析在男性不育症诊断中的价值

Y 染色体异常对男性生育的影响 Influence of Y chromosome abnormality on male fertility 作者姓名 : 王瑞雪专业名称 : 人兽共患疫病学指导教师 : 常雅萍教授学位类别 : 医学博士论文答辩日期 : 年月日授予学位日期 : 年月

分类号 : R329.2+8 单位代码 : 10183 研究生学号 : 2008711002 密级 : 公开吉林大学博士学位论文 Y 染色体异常对男性生育的影响 Influence of Y chromosome abnormality on male fertility 作者姓名 : 王瑞雪专业 : 人兽共患疫病学研究方向 : 感染免疫与肿瘤分子免疫指导教师 : 常雅萍教授培养单位