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1 美国胸科学会文件 医院获得性 呼吸机相关性 卫生保健相关性肺炎的治疗指南 这份美国胸科学会与美国感染病学会的官方声明分别于 2004 年 12 月和 2004 年 10 月获得美国胸科学会理事会与美国感染病学会 指南委员会批准 内容 经营综合报告引言应用于准备指南的方法流行病学发病率病原学主要的流行病学要点发病机理发病机理的要点可修正的危险因素插管与机械通气吸痰, 体位及肠内营养 Modulation of Colonization: 抗微生物制剂和抗生素应激性出血预防 输血及血糖控制对可修正的危险因素的要点及建议诊断试验对诊断试验的要点及建议诊断策略及方法临床策略细菌学策略建议的诊断策略对比较诊断策略的要点及建议医院获得性肺炎的抗生素治疗一般方法初始经验性抗菌素治疗抗生素的合理选择以及合适剂量局部抗生素滴入和雾化吸入联合治疗 VS 单药治疗疗程对最佳抗生素治疗的要点及建议特异的抗生素治疗方案 ( 针对不同病原体的特异性抗生素治疗 ) 抗生素的异质性和抗生素轮换 ( 循环 ) 使用的疗效疗效判定 ( 治疗反应 ) 经验抗生素治疗方案的调整病情缓解 (Normal Pattern of Resolution) 的定义病情恶化以及治疗失败的原因对治疗无效患者的评估对治效评估的要点及建议经验的性能指标 经营综合报告 自 1996 年 ATS 有关院内获得性肺炎指南公布以来, 已有了许多新的进展, 迫切要求一个新的针对 HAP( 包 Am J Respir Crit Care Med Vol 171. pp , 2005 DOI: /rccm ST Internet address: 括 HCAP 和 VAP) 的循证指南 本次更新由 ATS 和美国感染性疾病协会 (IDSA) 联合委员会起草, 聚焦于成人细菌性肺炎的流行病学和发病机制, 强调感染的可改变危险因素 另外, 指南回顾了 HAP 的微生物学, 着重强调多药耐药 (MDR) 细菌病原体, 如铜绿假单胞菌 不动杆菌属和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 指南涉及的有关诊断方面的争论包括采用直接选择的半定量或定量微生物学方法, 以有助于进行适当的抗菌药物治疗 ; 对下呼吸道细菌采样的重要性 ; 以及临床和细菌学方法的基本原理 我们还建议对治疗无效患者另外进行诊断和治疗评估 本次为着重于 VAP 问题的循证指南, 因为有关无插管的 HAP 患者以及 HCAP 的可采用资料远少于 VAP 以此外推, 指南建议无插管及进行机械通气的患者须按 VAP 患者进行治疗, 采用相同的方法确定特殊病原体感染的危险因素 这个针对 HAP VAP 和 HCAP 循证指南的主要目标是强调根据微生物培养和患者的临床反应, 早期应用合适的抗菌药物足量治疗, 同时避免早期抗菌药物的降级使用所致的抗菌药物滥用, 并缩短疗程 (and shortening the duration of therapy to the minimum effective period) 指南认可在不同医院间以及不同时期存在细菌学的变化, 推荐在对具体临床病例进行治疗时应考虑地方微生物学资料制定治疗方案 初期的抗菌药物经验治疗方法把患者分成 2 类 其中一类为 HAP VAP 或 HCAP 的早期患者, 无 MDR 病原体的危险因素, 无需接受广谱抗菌药物治疗 第二类为后期 ( 迟发 ) 肺炎患者, 或有其它 MDR 病原体感染的危险因素, 需要接受广谱抗菌药物治疗 关于这个新循证指南的一些重要要点和原则 : HCAP 包括在 HAP 和 VAP 中, 此类患者必须就 MDR 病原体进行治疗 尽管在开始抗菌药物治疗前, 所有患者都必须行下呼吸道样本痰培养, 但对危急患者不能因为采集样本而延迟治疗 半定量或定量培养检测结果均适用于 HAP 患者的治疗 可通过支气管镜检 (bronchoscopically) 或非支气管镜检 (bronchoscopically) 获得下呼吸道培养物, 1

2 并进行定量或半定量培养 定量培养可增大 HAP 诊断的特异性而无有害影响, 根据地方专家评定和经验选择具体定量技术 过去 72 小时内未改变过抗菌药物的患者如下呼吸道培养结果阴性, 可中止抗菌药物治疗 早期合适的广谱抗菌药物治疗必须予足够剂量以优化抗菌疗效 经验治疗方案必须包括与患者近期接受的抗菌药物不同的类别 治疗 HAP 时, 对于特殊的病原体可使用联合疗法 当与 β- 内酰胺类联用治疗铜绿假单胞菌性肺炎, 可考虑采取短期 (5 天 ) 联用氨基糖苷类药物 利奈唑胺 (linezolid) 可作为万古霉素替换药物 未经证实的初步资料显示, 对已确诊的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌引起的 VAP, 利奈唑胺优于万古霉素 耐碳青霉烯不动杆菌属引起的 VAP 可考虑应用多粘菌素 (Colistin) 治疗 对由某些 MDR 病原体引起的 VAP, 采用气雾化抗菌药物辅助治疗可能有益 根据患者临床反应和下呼吸道样本培养结果, 考虑抗菌药物的逐步降级 对已接受初始适当疗法, 且已有良好临床反应的无并发症的 HAP VAP 或 HCAP 患者, 如果无非产酶的革兰阴性杆菌感染的迹象, 推荐进行抗菌药物短期治疗 (7~8 天 )dasf 序言虽然和其他指南一样, 我们把所依据的证据分成等级, 但实际的疗效还需在具体的 HAP VAP 及 HCAP 病人身上得到证实 此外, 指南还列出了一些未知领域, 从而为未来的科学研究提出了新的课题 尽管抗微生物治疗的进步 更好的支持治疗以及广泛的预防措施, 但 HAP VAP 及 HCAP 仍是发病率和死亡率的重要原因 HAP 是指住院 48 小时后发生的感染, 但入院时并不处在感染的潜伏期, 在普通病房接受治疗, 当病情加重时转 ICU 治疗 VAP 是指气管内插管 小时以上发生的肺炎 病情转严重需接受气管内插管的 HAP 病人虽然不属于 VAP 的范畴, 但治疗方案与 VAP 相同 HCAP 病人包括 : 因感染在 90 天内加重而紧急送住院, 时间在两天及两天以上 ; 住于疗养院或一些长期护理机构 ; 近期接受过静脉抗生素治疗 化疗或因创伤新发感染而在过去 30 天接受治疗 ; 在医院接受血液透析治疗的病人 尽管 指南中较多的讨论的是 HAP 和 VAP, 但其中的大部分原则也适用于 HCAP 指南中的大部分资料来源于 VAP, 因为 VAP 病人的资料易于采集而从未气管插管病人那里获取的微生物学资料相对欠准确 然而以此外推,VAP 方面的经验也适用于所有 HAP 病人, 尤其是在一些特异性病原菌感染的危险因素方面 本指南是 1996 年 ATS 制定的 HAP 治疗指南的更新, 其原则和建议主要建立在参加 ATS 和 IDSA 联合会议的委员会成员所提供的资料基础上 委员会的组成由对 HAP VAP 及 HCAP 临床和基础研究方面感兴趣的肺病学 危重病学及感染病学专家组成 制定时综合了流行病学 发病机理 细菌学 诊断 抗微生物治疗这些所有的主要方面 治疗建议集中在抗生素的选择和病人的分层 关于肺炎的辅助性 非抗生素治疗不在此讨论范围内, 有关资料将在别处提供 本指南中关于减少肺炎发生的危险因素仅限于那些与发病机理有联系的关键性可改变危险因素, 避免与更全面的由疾病控制中心 (CDC) 和医院感染控制实施建议委员会 (HICPAC) 制定的 HAP 预防指南重复我们的目标是建立一个关于正常免疫力成人因细菌所致 HAP VAP 及 HCAP 的初期评估和治疗框架, 一些免疫缺陷患者如 HIV 感染 血液肿瘤 化疗引起的粒细胞缺乏 器官移植等不在讨论之列 ATS/IDSA 指南委员会的成员们一开始就认识到当前许多 HAP VAP 及 HCAP 患者中存在者多药耐药细菌感染, 这危及到初期足量的经验性抗感染治疗的效果 同时委员会的成员们也认识到许多研究已证明抗生素滥用是增加耐药病原菌出现的主要因素 四个关于 HAP VAP 及 HCAP 治疗的主要基本原则 : 避免不治疗和不适当的治疗, 是否得到早期 及时 合理 足量的治疗与其死亡率有密切联系 了解不同医院 院内不同科室 不同时期微生物分布的变化, 同时利用这些资料指导当地合理的抗生素治疗 应根据下呼吸道样本培养结果进行正确的诊断和有针对性的治疗, 并缩短疗程以避免过度使用抗生素 运用针对可改变危险因素的防治策略 这个 ATS/IDSA 指南的建立旨在用于指导疑似 HAP VAP 及 HCAP 病人的早期治疗 所提供的治疗策略是以常见病原菌的预期抗菌敏感性为基础的, 且应该是早期足量的抗生素治疗 本指南旨在提供一个整体的治疗框架, 但并不是要取代临床判断 具体的临床表现可能十分复杂, 有 2

3 390 表 1 用于表示建议等级的循证分级 证据等级 定义 1 级 ( 高 ) 证据来源于良好实施的随机对照试验 2 级 ( 中 ) 证据来源于设计优良的非随机对照试验 ( 包括病例组和对照组 ),2 级中的研究也包括一些大样本的病例系统分析和 ( 或 ) 微生物病原学调查, 也包括非随机的新疗法的病例报告 3 级 ( 低 ) 证据来源于个案研究和专家观点 一些是由未经临床观察的抗生素敏感性资料而制定的治疗建议 根据 ATS 的成人 CAP 治疗指南改写 (8) 经验的医生根据所掌握具体病人的信息作出的临床判断对最佳临床治疗十分重要 治疗常常要随实验室资料和临床资料的增加而及时改进 改变 最后, 我们委员会认识到这些指南将会随时间而更改, 随着新信息的获得, 我们当前的建议将被更新 指南制定的方法学 ATS/IDSA 指南委员会先汇总为一组, 然后被分配以不同的主题, 各自总结后再汇总 指南中的每个主题均由一个以上的成员去汇总, 提交资料后再由委员会成员集体讨论形成指导意见 指南的各个部分由两位委员会成员备好, 汇集各个部分的草案编写后发回委员会反馈 提议 指南修订后再返回到委员们的手中作最后的评价 经过这一系列的程序, 指南最终代表了大部分委员的观点 我们的循证指南分级系统仍与既往用于 ATS 更新过的 CAP 指南的系统相同 分高 (LEVEL-Ⅰ) 中 (LEVEL-Ⅱ) 低(LEVEL-Ⅲ) 三级 如表 1 所有可用 相关 同行审核的研究均为 2004 年 7 月以前公布, 大多为观察性研究, 少数为前瞻性随机研究 几乎所有 HAP 危险因素的循证数据均来源于观察性研究, 因此难以去除无关因素 虽然其中大多数研究集中于 VAP 患者, 但委员会将其危险因素和细菌学联系类推到所有 HAP 患者, 包括 HCAP 关于 HAP VAP 及 HCAP 原因 理想最佳预防策略的最终证据必须建立在前瞻性随机试验基础上 然而, 当这些试验得出相矛盾的结果时, 这些结果常常是在定义 研究设计 特异研究人群上不同, 对指南将会进一步妥协 此外, 该循证指南是动态的, 将随新疗法和能改变疾病史的新干预措施的出现而改变 流行病学发病院内获得性肺炎通常由细菌引起, 是目前美国第二大院内感染性疾病, 发病率和病死率均高 院内获得性 肺炎平均使患者的住院日延长 7-9 天, 每个患者要为此额外付出 40,000 美元以上的费用 已有数据显示平均每 1,000 位住院患者发生 5-10 例院内获得性肺炎, 在机械通气患者的发生率则增加 6-20 倍 由于它的临床表现与其他下呼吸道感染如机械通气患者中发生的感染性气管支气管炎存在交叉, 很难确切描述院内获得性肺炎的发生率 此外, 由于肺炎的定义和被评价的人群有差异, 院内获得性肺炎确切的发生率不能肯定 例如, 应用痰定量或半定量培养的方法比应用下呼吸道分泌物定量培养的方法诊断的院内获得性肺炎要多 2 倍以上 院内获得性肺炎占 ICU 感染的 25% 以上, 占 50% 以上的抗生素处方 所有气管插管患者的院内获得性肺炎的发生率为 9-27% 在 ICU 患者中, 几乎 90% 的院内获得性肺炎发生于机械通气期间 在机械通气患者, 随机械通气时间延长, 院内获得性肺炎的发生机会增加 院内获得性肺炎的发生率在住院早期最高, 在机械通气的最初 5 天的机率为 3%/ 天, 在第 5-10 天为 2%/ 天, 在第 10 天以后为 1%/ 天 由于大多数机械通气是短期的, 几乎一半的院内获得性肺炎发生于机械通气的最初 4 天之内 插管过程本身增加感染的危险, 进行无创通气的急性呼衰患者发生院内获得性肺炎的几率降低 肺炎发生的时间是一个重要的流行病变量, 是院内获得性肺炎和通气相关肺炎患者感染某种特殊病原体或发生某种结局的危险因素 早发的院内获得性肺炎或通气相关肺炎, 定义为入院 4 天之内发生的肺炎, 通常预后较好, 有可能是由对抗生素敏感的细菌引起的 迟发的院内获得性肺炎或通气相关肺炎, 定义为入院 5 天之后发生的肺炎, 通常预后较差, 更有可能是由多重耐药细菌引起的 然而, 对于以前接受过抗生素治疗或之前 90 天内曾住院治疗的早发的院内获得性肺炎患者, 定植和感染多重耐药细菌的几率增高, 处理应等同与迟发的院内获得性肺炎或通气相关肺炎患者 粗略估计院内获得性肺炎的死亡率约为 30%- 3

4 表 2 MDR 病原体感染导致 HAP VAP HCAP 的危险因素 之前 90 天内用过抗生素 此次住院时间超过 5 天 社区和医院高发的细菌耐药率 存在 HCAP 的危险因素之前 90 天内曾住院超过 2 天住在疗养院及其它医疗机构家中输液治疗 ( 包括抗生素 ) 30 天内慢性透析 Home wound care 家庭成员存在 MDR 病原体 存在免疫抑制性疾病 ( 治疗或未治疗 ) 70%, 但是患者多死于原发病而并非肺炎 增加的死亡率与菌血症 ( 特别是铜绿假单胞菌或不动杆菌引起的 ) 内科原发病而非外科原发病 无效的抗生素治疗有关 另外一些类似研究未发现与死亡率相关的危险因素, 提示原发病的严重程度可能影响院内获得性肺炎的结局 病因 : 院内获得性肺炎, 通气相关肺炎, 健康护理相关肺炎多数由细菌引起, 在免疫正常患者很少发生真菌或病毒引起的肺炎 常见细菌包括需氧 G - 杆菌, 如绿脓杆菌, 大肠杆菌, 肺炎克雷白菌, 不动杆菌 G + 球菌, 如金葡菌, 特别是耐甲氧西林金葡菌, 近来在美国迅速出现 金葡菌引起的感染在糖尿病, 头外伤,ICU 住院患者中常见 远端支气管分泌物分离出相当数量的口咽定植菌 ( 草绿色链球菌, 凝固酶阴性的葡萄球菌, 奈瑟菌属, 棒状杆菌属 ) 意义很难确定, 但这些微生物可引起免疫缺陷和一部分免疫正常患者的感染 多重细菌感染的比率在上升, 特别多见于成人呼吸窘迫综合征的患者 特殊的多重耐药菌引起的院内获得性肺炎的发生与医院 患者种类 抗生素使用有关, 并随时间变化 强调了及时, 局部地区病原流行病监测的重要性 厌氧菌引起的院内获得性肺炎可能发生于误吸的非插管患者, 但少发生于通气相关肺炎患者 健康护理机构的高龄患者的健康护理相关肺炎的病原谱类似于迟发的院内获得性肺炎和通气相关肺炎 在一项关于 104 名 75 岁以上的严重肺炎患者的调查中,El-Solh 发现金葡菌 (29%),G - 肠杆菌 (15%), 肺炎链球菌 (9%), 绿脓杆菌 (4%) 是健康护理相关肺炎最常见的几种病原体 另一项有关 52 名 70 岁以上并且最初 3 天抗生素治疗无效的健康护理相关肺炎患者的 调查中发现, 耐甲氧西林金葡菌 (33%), G - 肠杆菌 (24%), 绿脓杆菌 (14%), 是采用侵入性诊断技术 ( 纤支镜 ) 最常分离出的细菌 很少有资料关于未进行机械通气的院内获得性肺炎和健康护理相关肺炎患者细菌学和感染某种特殊病原菌的危险因素的资料 来自北卡来罗那州院内获得性感染较详尽的流行病监测资料描述了 2000 年 年通气相关肺炎和未气管插管的院内获得性肺炎的病原学 92% 的通气相关肺炎患者和 77% 未气管插管的院内获得性肺炎患者可分离出致病菌 总体上, 未气管插管的院内获得性肺炎患者与通气相关肺炎患者病原谱类似, 包括耐甲氧西林金葡菌, 绿脓杆菌, 不动杆菌, 肺炎克雷白菌 事实上, 一些细菌 ( 耐甲氧西林金葡菌, 肺炎克雷白菌 ) 在未气管插管的院内获得性肺炎更常见, 而一些耐药的 G - 杆菌 ( 绿脓杆菌, 嗜麦芽窄食单胞菌, 不动杆菌 ) 在通气相关肺炎患者更常见 然而, 耐药的 G - 杆菌在未气管插管的院内获得性肺炎也不罕见, 故在对其制定抗生素治疗策略时也要考虑到这一点 未气管插管的院内获得性肺炎患者感染多重耐药菌的危险因素是否与通气相关肺炎患者一致在关于未气管插管的院内获得性肺炎的研究中没有被明确 多重耐药菌的出现多重耐药菌引起的院内获得性肺炎在住院患者, 特别是 ICU 和器官移植患者中的比例逐年上升 定植和感染多重耐药菌的危险因素总结见表 2, 下面介绍一些特殊病原菌的耐药机制 铜绿假单胞菌是最常见的引起院内获得性肺炎的多重耐药的 G - 菌, 对许多抗生素具天然耐药性 这种天然耐药性由多重流出泵介导 绿脓杆菌对哌拉西林 头孢他定 头孢吡肟 亚胺培南 美罗培南 氨基糖甙类或氟喹诺酮类的耐药比例逐年上升 外膜穿孔通道表达降低可导致该菌对亚胺培南 美罗培南的耐药性 目前, 一些多重耐药的绿脓杆菌仅对多粘菌素 B 敏感 尽管目前在美国并不常见, 但已出现质粒介导的引起对亚胺培南 美罗培南 抗绿脓杆菌青霉素类和头孢菌素耐药的 β 内酰胺酶, 如 IMP-1 酶 该酶于 1991 年在日本出现, 在绿脓杆菌和粘质沙雷菌中传播, 并向其它 G - 菌中传播 在其它国家如远东 欧洲 加拿大 巴西 美国, 也出现了产 IMP-1 酶的绿脓杆菌 克雷白杆菌, 大肠杆菌, 沙雷氏菌克雷白杆菌对氨卞西林天然耐药并可通过产生超广谱 β 内酰胺酶获得对头孢菌素和氨曲南的耐药 质粒介导的超广谱 β 内酰胺酶引起对氨基糖甙类等的耐药, 但产超广谱 4

5 β 内酰胺酶的克雷白杆菌仍保持对亚胺培南 美罗培南的敏感 5-10% 的克雷白杆菌不产生超广谱 β 内酰胺酶, 但产生质粒介导的 Amp-C 酶, 这些细菌对亚胺培南 美罗培南敏感, 但可通过外膜穿孔通道丧失而对该药耐药 肠道细菌携带由染色体编码的 Amp-C 酶, 染色体突变可时该酶高水平表达从而引起对氧化亚氨基 -β 内酰胺类和 α- 甲氧基 -β 内酰胺类的耐药, 但对亚胺培南 美罗培南仍敏感 沙雷氏菌通过 Amp-C 酶产生耐药的机制同上 质粒介导的耐药, 是院内感染细菌常见的对 β 内酰胺类耐药的机制, 目前除了在克雷白杆菌, 在肠道细菌中也越来越被重视 不动杆菌属, 嗜麦芽窄食单胞菌尽管通常较绿脓杆菌的毒力弱, 由于耐药比例增加, 不动杆菌无疑也成为问题菌之一 约 85% 的不动杆菌对亚胺培南 美罗培南敏感, 但由 IMP-1 酶或 OXA 酶介导的耐药菌比例在增加 舒巴坦, 通常作为一种酶抑制剂, 但对不动杆菌有直接的抗菌活性 由于产生金属 -β 内酰胺酶, 嗜麦芽窄食单胞菌对亚胺培南 美罗培南耐药 嗜麦芽窄食单胞菌对磺胺类, 特美汀或氟喹诺酮类敏感 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌在美国,50% 的引起 ICU 感染的金黄色葡萄球菌是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 产生由 meca 基因编码的青霉素结合蛋白, 从而对 β 内酰胺类的结合力降低 含 meca 基因的金葡菌对所有 β 内酰胺类和其他抗金葡菌抗生素耐药 尽管已从临床标本中分离出对万古霉素中介和高水平耐药的金葡菌, 但迄今未发现其引起呼吸道感染, 并且其均对 linezolid 敏感 不幸的是, 尽管目前仍罕见, 耐 linezolid 的金黄色葡萄球菌也已出现 肺炎链球菌和流感嗜血杆菌肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的肺炎通常是社区获得性的或无危险因素的早发院内获得性肺炎 目前, 许多肺炎链球菌对青霉素耐药 一些耐青霉素的肺炎链球菌对头孢菌素, 大环内酯类, 四环素, 氯洁霉素也耐药 尽管体外表现为对青霉素 头孢菌素低 - 中等程度的耐药, 这些药物对肺炎链球菌引起的肺炎和败血症仍保持较好的临床疗效 在美国, 目前所有的多重耐药菌对万古霉素和 linezolid 保持较好的敏感性, 大多数对广谱氟喹诺酮类也保持较好的敏感性 对青霉素和氨卞西林以外的抗生素耐药的流感嗜血杆菌少见 肺炎军团菌军团菌引起的院内获得性肺炎罕见, 但在免疫抑制患者中比例增加 在水源被军团菌污染的医院中, 军团菌引起的院内获得性肺炎更常见 由于常用尿军团菌抗原来诊断军团菌感染, 血清型 1 以外的血清型引起的感染常被漏诊 详尽的预防军团菌感染的措施可参考健康护理相关肺炎的诊治指南 真菌真菌引起的院内获得性肺炎, 可能发生于免疫受损患者, 罕见于免疫健全患者 院内获得性曲霉菌感染可能由经空气传播的孢子引起, 与医院内气体管路等污染有关 由于假丝酵母菌可定植在免疫健全的患者, 气管内吸引物中分离出假丝酵母菌并不代表感染, 很少需要治疗 病毒免疫健全的患者很少发生由病毒引起的院内获得性肺炎 病毒引起的院内获得性肺炎暴发曾有报道, 通常是季节性的 流感病毒, 副流感病毒, 腺病毒, 呼吸道合胞病毒占病毒引起的院内获得性肺炎的 70% 呼吸道合胞病毒引起的细支气管炎和肺炎在儿科病房更常见 这些病毒感染的诊断通常依靠抗原检测, 病毒培养和抗体检查明确 流感病毒 A 是最常见的引起病毒性院内获得性肺炎的病原 流感可通过喷嚏 咳嗽等在人与人间传播 在易感人群中接种流感疫苗, 早期抗病毒治疗可有效降低医院或护理机构内流感的传播 金刚胺仅对流感病毒 A 有效, 而神经氨酸苷酶抑制剂对流感病毒 A 和 B 均有效 流行病学要点 1. 院内内获得性肺炎患者定植和感染多重耐药菌的比率增加 2. 很难确切描述院内获得性肺炎的发生率, 由于其与其它一些下呼吸道感染在临床表现上存在交叉性 3. 由于院内内获得性肺炎的定义和研究人群有差异,HAP 的发病率在 5-15% 之间 在机械通气的患者中,HAP 的发生率是未行机械通气患者的 6-20 倍 4. HAP/VAP 的死亡率较其他院内感染高 5. 迟发的 HAP/VAP 较早发的 HAP/VAP 感染多重耐药菌的几率高, 死亡率也高 近期接受抗生素治疗和曾入住医疗机构的早发 HAP/VAP 患者也有感染和定植多重耐药菌的危险 6. HAP/VAP 的死亡率增加与感染多重耐药菌有关 7. HAP/VAP/HCAP 多由细菌引起, 许多由多重细菌感染引起 8. HAP/VAP/HCAP 多由需氧菌引起, 厌氧菌在少数 VAP 患者中可见 9. Rates of L. pneumophila vary considerably 5

6 between hospitals and disease occurs more commonly with serogroup 1 when the water supply is colonized or there is ongoing construction (Level II) 10. 免疫健全人少见病毒和真菌引起的 HAP/VAP 偶尔可见流感病毒肺炎暴发, 且其危险随有效的感染控制措施如疫苗 抗流感药物应用而下降 11. 不同医院 人群 ICU 类型, 多重耐药菌的流行情况不同, 强调了地方流行病检测的重要性 12. 多重耐药菌感染在伴严重 慢性基础病患者, 具 HCAP 危险因素患者, 迟发 HAP/VAP 患者中多见 发病机制院内获得性肺炎的发生, 与宿主防御功能降低及微生物入侵下呼吸道能力增强有关 院内获得性肺炎的感染源可来自医疗机构的空气 水源 装备 医疗垃圾等 一些导致宿主防御力降低的因素如基础病 外科手术 之前抗生素治疗 机械通气等在 HAP/VAP 的发病中也起重要作用 微生物在下呼吸道定植后, 如果突破呼吸道的防御 ( 纤毛 黏液层 ; 抗体和补体 ; 多形核细胞 巨嗜细胞 淋巴细胞 ) 功能, 可造成呼吸道的感染 吸入口咽分泌物或经气管插管套囊周围渗漏的细菌是细菌进入下呼吸道的主要途径 胃和鼻窦是一些定植于口咽和气管的细菌的潜在贮主, 但它们的重要性尚有争议 某些研究推测定植在气管插管内侧的细菌形成生物膜, 在吸痰或支气管镜检查过程中导致细菌栓子脱落栓塞肺泡 直接吸入污染气溶胶中病原体较少见 静脉置管导致感染或细菌从胃肠道移位更少见 发病机制要点 : 1. HAP 感染源来自医疗设备 环境, 通常在患者 - 患者和患者 - 医务人员中传播 2. 在 HAP/VAP 发病中, 一些宿主和治疗相关因素导致宿主防御功能降低起重要作用 3. 吸入口咽分泌物或经气管插管套囊周围渗漏的细菌是细菌进入下呼吸道的主要途径 4. 直接吸入污染气溶胶中病原体 静脉置管感染 细菌从胃肠道移位是少见的致病机制 5. 气管插管内侧的细菌形成生物膜, 造成远端 气道的栓塞, 在 VAP 发病中起重要作用 6. 胃和鼻窦是一些定植于口咽和气管的细菌的潜在贮主, 但它们的重要性尚有争议 可纠正的危险因素 : 院内获得性肺炎的危险因素可分为可纠正的和不可纠正的 危险因素还可分为患者相关的 ( 男性 基础肺病 多器官功能衰竭 ) 或治疗相关的 ( 插管或鼻饲 ) 可纠正的危险因素是治疗的目标 有效的措施包括严格的感染控制 酒精消毒手部 局部细菌耐药性检测 早期撤除有创抢救装置, 改善抗生素处方策略 气管插管和机械通气气管插管和机械通气使 HAP 的危险性增加 6-21 倍 在 AECOPD 或急性 Ⅰ 型呼衰的患者或某些免疫缺陷合并肺部浸润和呼吸衰竭的患者, 无创正压通气是很好的选择 资料显示在第一次拔除气管插管后应用无创正压通气代替第二次插管并非最好的选择 有些措施被推荐用来减少机械通气时间如改善镇静方法 避免麻醉药的应用 如果病情允许, 应避免再次插管 应用经口气管插管和口胃管代替经鼻气管插管和鼻胃管可减少鼻窦炎, 从而降低院内获得性肺炎的发生, 尽管鼻窦炎和院内获得性肺炎的因果联系还未确定 减少细菌经气管插管套囊周围渗漏入下呼吸道的措施包括限制镇静剂的应用来避免咳嗽反射的抑制, 保证套囊压力在 20cm 水注以上 随时吸出咽喉下分泌物, 在一些研究中被证明可以显著降低早发 VAP 的发生 VAP 可能与通气管路细菌定植有关 一些前瞻性随机调查显示更换通气管路的频率不影响 VAP 的发生, 但通气管路中的凝集物可被患者分泌物污染 因此在患者体位变动时应注意避免通气管路中的冷凝物或与管路相接的雾化装置中的液体进入患者气道 误吸 体位和鼻饲 : 仰卧位增加误吸的危险, 半卧位可减少误吸的危险 一项研究证实 ICU 患者采取半卧位时 VAP 的发生较采取平卧位的危险减少 3 倍 平卧位患者发生院内获得性肺炎与胃肠营养密切相关 因此插管患者应保持半卧位, 特别是在进食的时候 胃肠营养是 HAP 的危险因素之一, 由于它增加胃内容物吸入的危险 然而, 其代替物即静脉高营养, 又增加了血源感染 穿刺并发症的危险, 还可能使肠道纤毛结构破坏引起肠道细菌异位 尽管在病情严重 6

7 患者畅导尽早进行鼻饲 ( 插管上机第一天 ), 但与晚期鼻饲 ( 插管上机第五天 ) 比, 早期鼻饲增加了 VAP 的危险性 尽管随机对照研究未发现胃营养和幽门后营养的 VAP 发生率有显著差异, 但 meta 分析显示幽门后营养显著降低 ICU 患者的 HAP 发生率 纠正定植的危险因素 : 口腔抗感染治疗 : 口咽细菌定植是肠道 G - 细菌和绿脓杆菌引起的 ICU 获得的 HAP 的独立危险因素 在一研究中, DeRiso 发现应用口腔消毒护理显著减少冠脉搭桥患者的院内获得性肺炎的发生 纠正口咽细菌定植, 联合口服抗生素治疗, 或者 SDD( 选择性消化道除菌 ), 也显著降低 HAP 发生率 在 2 项前瞻性随机性研究中, 接受 SDD 的患者显示了较高的生存率 在另一个大规模研究中, 与未进行 SDD 的对照组相比, 进行 SDD 的患者 ICU 病死率和住院死亡率的危险显著降低, 而对照组感染耐药菌的几率显著增加 在细菌耐药比率高的病房,SDD 可能增加细菌耐药风险, 因此在细菌高度耐药的病房,SDD 并不值得提倡 在一项研究中发现, 之前应用抗生素治疗是引起迟发 HAP 的危险因素, 比值比是 3 1 还有研究证明, 应用抗生素治疗使定植和感染耐药菌的危险性增加 然而, 另一些研究却得到相反的结果 有研究证明之前抗生素应用可预防 ICU 获得的 HAP 另外, 急诊插管时应用抗生素可预防插管 48 小时之内发生的肺炎 在一项随机调查中, 闭合性头颅损伤患者在插管时应用 24 小时的头孢呋辛, 可减少早期 HAP 的发生 大量证据还来源于有关 SDD 的 meta 分析, 证实静脉 SDD 可使预后改善 总之, 短期应用抗生素预防可能对一些患者有益, 但如果长期应用可导致感染耐药菌的危险增加 应激性溃疡 预防输血和血糖控制 : 使用 H 2 受体拮抗剂和抑酸剂是 HAP 的独立危险因素 硫糖铝被用来预防应激性溃疡出血, 而不降低胃内酸度或增加胃内容物 大量关于是否应用预防应激药物与 VAP 危险增加有关的随机实验得出不一致的结果 一项实验比较了抑酸药 H 2 受体拮抗剂 硫糖铝与早发 VAP 的关系, 未发现显著差异 但应用硫糖铝者迟发 VAP 比率降低 在一个多中心 ARDS 合并 VAP 患者的研究中, 硫糖铝与 VAP 危险增加有关 一个大规模随机对照实验比较了雷尼替丁和硫糖铝, 发现硫糖铝组发生 VAP 的几率较低, 但胃肠出血的比 率增高 因此在考虑应用 H 2 受体拮抗剂和硫糖铝预防应激性溃疡时, 应仔细权衡利弊 一项有标志性意义的前瞻性研究证实在血色素 7g/dl 而不是 9g/dl 时输血, 减少了输血频率且并未对预后造成不良影响 实际上, 在病情不严重的患者, 死亡率在后者中较高, 这个结果被认为与未去除白细胞的红细胞输注有关, 这引起免疫抑制, 从而导致感染危险增加 许多研究证明同种异基因血制品输注引起术后感染和术后肺炎的比率增加, 并且血液贮存的时间越长, 感染的危险越大 在一个结直肠手术的患者的研究中发现, 输注去除白细胞的红细胞使术后感染的危险降低, 特别降低术后肺炎的发生 常规血红细胞输注应采用限制性血色素界限原则 ( 血色素 7g/dl 时输注 是否输注去除白细胞的红细胞降低大多数患者的肺炎仍有待研究 高血糖, 相对胰岛素不足, 可使病情严重患者的并发症和死亡的危险增加 Van den 随机将外科 ICU 患者分为应用胰岛素控制血糖于 mg/dl 或接受传统治疗者 前者的死亡率降低, 在 ICU 超过 5 天的患者这种差异更显著 前者使循环感染的危险降低, 急性肾衰的危险降低, 抗生素应用天数减少, 机械通气和入住 ICU 的时间缩短 可纠正的危险因素要点归纳 : 一般预防 1. 采取有效的感染控制措施 : 医疗工作者教育 ; 酒精消毒手部 ; 适当隔离患者减少耐药菌的交叉感染 2. 对 ICU 耐药菌情况进行监测并统计从而对 HAP 或其他院内感染进行治疗指导 气管插管和机械通气 : 1. 应避免插管和再次插管 2. 呼衰患者应尽量使用无创通气 3. 应用经口气管插管和口胃管代替经鼻气管插管和鼻胃管可减少鼻窦炎, 从而降低院内获得性肺炎的发生 4. 随时吸出咽喉下分泌物, 在一些研究中被证明可以显著降低早发 VAP 的发生 5. 保证套囊压力在 20cm 水注以上可减少细菌经气管插管套囊周围渗漏入下呼吸道的可能 6. 避免通气管路中的冷凝物进入与管路相接的雾化装置或患者气道 7. 被动湿化或热 - 湿化交换器减少通气管路的 7

8 细菌定植, 但不总减少 VAP 的发生, 因此不作为 VAP 的预防措施 8. 通过改善镇静方法, 减少机械通气时间 9. 在 ICU 保证足够的人员配备可改善感染控制力度, 减少患者机械通气和入住 ICU 的时间 误吸 体位和鼻饲 : 1. 在进食的时候, 插管患者应保持半卧位 2. 胃肠营养代替静脉营养可减少留置血管导管引起的并发症并预防反流性肠黏膜绒毛萎缩从而减少细菌移位 纠正定植的危险因素 : 口腔抗感染治疗 : 1. 常规应用口服抗生素预防 HAP, 合用或不合用静脉抗生素, 可降低 VAP 的危险, 抑制多重耐药菌的流行, 但在可能存在 MDR 定植的患者中不推荐常规应用 2. 一些患者中应用静脉抗生素降低 VAP 的危险, 但感染 VAP 之前曾应用抗生素治疗的患者应考虑感染 MDR 菌的可能 3. 闭合性头颅损伤患者在插管时应用 24 小时的抗生素, 可减少早期 HAP 的发生 但是否作为常规还要待进一步研究证实 4. Modulation of oropharyngeal colonization by the use of oral chlorhexidine has prevented ICU-acquired HAP in selected patient populations such as those undergoing coronary bypass grafting, but its routine use is not recommended until more data become available (Level I) 5. 避免持续深度镇静 避免麻醉药使用可避免咳嗽反射被抑制, 减少 VAP 的发生 应激性溃疡 预防输血和血糖控制 : 1. 与 H 2 受体拮抗剂相比, 硫糖铝使发生 VAP 的几率降低, 但胃肠出血的比率增高 2. 血红细胞输注应采用限制性界限原则, 输注去除白细胞的红细胞可降低大多数患者的 HAP 几率 3. 应用胰岛素控制血糖于 mg/dl 使循环感染的危险降低, 急性肾衰的危险降低, 抗生素应用天数减少, 机械通气和入住 ICU 的时间缩短 诊断实验诊断实验有两个目的 : 明确一组新出现的症候是否能 用肺炎解释, 明确肺炎的病原学诊断 Unfortunately, currently available tools cannot always reliably provide this information. 如果患者胸片提示新出现的浸润影或浸润影进展, 并伴随感染的临床表现如发热, 咯脓痰, 白细胞增高, 氧饱和度降低, 应考虑 HAP 的可能 当发热, 咯脓痰, 白细胞增高, 氧饱和度降低, 痰或经气管吸引物细菌培养阳性, 院内获得性气管支气管炎应考虑 当机械通气患者出现院内获得性气管支气管炎时, 会使入住 ICU 和机械通气时间延长 抗生素治疗在这部分患者中有益 在一个行机械通气的社区获得性肺炎患者的研究中, 抗生素治疗导致后来院内获得性肺炎和病死率降低 HAP 诊断困难, 多数未插管的 HAP 患者的研究包括临床资料, 应用痰培养, 但少用纤支镜, 使细菌学结果缺乏可靠性 正确诊断 HAP 依赖尸检结果或防污染毛刷或肺泡灌洗液标本的定量培养 一些研究证实胸片浸润影和至少一个临床症状 ( 发热, 白细胞增加, 脓痰 ) 诊断 VAP 的敏感性高, 但特异性较差 一项研究应用病史和死后立即取得的肺标本阳性细菌培养结果 胸片浸润影 2 个以上临床症状诊断 HAP 的灵敏度 69%, 特异度是 75% 对于 ARDS 患者, 出现一个临床症状即应联想到 HAP 的可能 机械通气的患者出现难以解释的血流动力学障碍或血气指标的恶化亦高度提示 HAP 的可能 住院患者存在细菌定植常见 针对细菌定植的抗生素治疗不应提倡 常规监测气管内吸引物病原学来预测接下来的可能发生的院内获得性肺炎的病原体常引起错误的判断 病原学诊断通常需要下呼吸道培养, 偶而也需要血液或胸腔积液培养 细菌培养的标本可来源于气管内吸引, 防污染毛刷或肺泡灌洗液标本 血培养诊断 HAP 的敏感性低于 25%, 即使阳性, 也可能由于肺外组织的感染 尽管病原学诊断来源于呼吸道培养, 肺炎之前的气道细菌定植几乎存在于所有 VAP 患者, 因此细菌学阳性并不都代表感染, 也不能除外细菌定植 然而, 对于近期未更改抗生素治疗的气管插管患者, 下呼吸道培养阴性可代表不存在肺炎, 其他部位的感染应予考虑 另外, 最近 72 小时未更改抗生素治疗的插管患者, 下呼吸道未分离出多重耐药菌, 可除外多重耐药菌是致病菌的可能 清除这些难治菌的时间通常很常, 因此即便最近更改了抗生素治疗, 这些菌阴性培养结果也提示这些细菌不存在 因此, 当怀疑 HAP 时, 所有气管插管患者均应采集下呼吸道标本 8

9 在未插管患者中, 痰细菌学检查的诊断价值未得到确定 诊断的主要要点 : 1. 所有患者均应进行详尽的病史询问和体格检查来确定 HAP 的严重程度, 除外其他感染的可能, 探询可能影响病原分布的因素 2. 如果没有插管, 所有患者应进行正侧位的胸片检查以提高影象学的准确性 胸片检查可帮助确定肺炎的严重性和并发症的存在 3. 脓性气管支气管炎可能与 HAP/VAP 的许多临床症状相似, 可能需要抗生素治疗, 但还需要前瞻性随机实验以证实 插管患者气道细菌定植常见, 但在缺乏临床表现的时候并非感染标志, 通常不需要进一步治疗和诊断 4. 所有患者应进行血氧饱和度监测 若不除外呼吸或代谢性酸中毒应进行动脉血气分析 需要机械通气的患者, 此项检查必不可少 该结果与其他辅助检查一起 ( 血象 电解质 肝肾功能 ) 可指出病情严重程度及是否存在多器官功能衰竭 5. 所有 HAP 患者应进行血培养, 阳性结果可能提示肺内或肺外感染 6. 大量胸腔积液患者应进行诊断性胸穿来除外脓胸等并发症 7. 所有怀疑 HAP 患者应进行下呼吸道分泌物的检查, 应在抗生素使用前采集 标本可来自气管内吸引, 防污染毛刷或肺泡灌洗液 8. 临床不怀疑 HAP 的患者, 不必常规行病原学检查 9. 近 72 小时未更改抗生素治疗的患者呼吸道细菌培养阴性排除了细菌性肺炎的可能, 但病毒或军团菌感染的可能仍存在 10. ARDS 患者, 难以从胸片判断病情好坏, 出现一个临床症状即应联想到 HAP 的可能 机械通气的患者出现难以解释的血流动力学障碍或血气指标的恶化亦高度提示 HAP 的可能 11. 诊断策略和病原学方法怀疑 HAP 的患者诊断的目标是确定哪些患者存在肺部感染, 进行合适的标本收集, 促进早期 合理抗生素使用, 筛选出肺外感染患者 ( 图 1) 本指南提出两种诊断方法 : 临床和细菌学, 最终应结合两种方法进 行诊断 临床诊断应用临床方法 : 肺炎被定义为肺片新的浸润影并有临床感染证据 新的或进展胸片浸润影, 合并 2 个以上临床症状 ( 发热, 白细胞增加或减少, 脓性分泌物 ) 可作为抗生素开始治疗的指征 尽管应用一个临床症状, 诊断的敏感性增加, 但特异度降低 应用 3 个临床指标使敏感度降低会导致漏诊率的增加 该方法中, 肺炎的病原学诊断通过气管内吸引或痰液的半定量培养 气管内吸引较侵入性定量培养方法阳性率高, 大多数化验室以半定量的方法回报结果 几乎很少有气管内吸引培养结果不包括侵入性定量培养检出的微生物 严格的革兰氏染色可显著改善诊断的正确性 近期 (72 小时内 ) 抗生素治疗未更改的患者气管内吸引培养阴性对 VAP 有较高的阴性预测值 可靠的革兰氏染色结果被用来指导经验抗生素治疗可使误诊率降低 临床诊断强调怀疑 VAP 患者立即开始经验抗生素治疗 因为 HAP 患者延误抗生素治疗引起死亡率增加 抗生素选择可基于特殊病原体的危险因素和局部病原流行病资料 治疗在 2-3 天应根据临床反应和下呼吸道分泌物半定量培养的结果来调整 这种策略无需任何特殊的病原学检查方法, 所有怀疑 HAP 的患者均应治疗 这避免了漏治一部分感染患者 应用 ICU- 特异的, 广谱经验治疗策略可减少不合理的治疗约 10% 临床诊断的主要问题是常导致比病原学诊断的肺炎更多的抗生素治疗 临床诊断方法过于敏感, 某些其它与肺部感染临床表现相近的情况如心衰 肺不张 肺栓塞 肺出血 ARDS 也可能被当作肺炎来治疗 即使根据半定量培养结果诊断为肺炎, 也不能可靠区别定植与感染, 可能会比应用侵入性定量培养方法应用更多更广谱的抗生素 为提高临床诊断的特异性,Pugin 等发明了临床肺部感染评分系统 (CPIS) 其将临床 胸片 生理, 微生物检查结果统一为简单的量化评分标准 当 CPIS 得分超过 6, 诊断肺炎与应用侵入性定量培养方法诊断的肺炎有很好的相关性 然而, 应用病史和死后立即肺组织定量培养为金标准,CPIS 诊断的敏感度是 77%, 特异度是 42% 另一项研究评价了肺泡灌洗液培养诊断肺炎与 CPIS 的一致性, 发现 CPIS 诊断的敏感度和特异度均较低 最早的 CPIS 系统需要病原学结果, 不能被用来筛查 HAP Singh 等应用改良的 CPIS 系统, 无须病 9

10 398 怀疑 HAP VAP HCAP 获取下呼吸道标本 ((LRT) 进行培养 ( 定量或半定量 ) 以及显微镜下观察 除非临床认为肺炎的可能性不大, 并且镜下未发现异常, 否则均应该按照图 2 所示流程以及当地病原学资料开始经验性抗生素治疗 2~3 天后 : 检查培养结果, 评估治疗效果 ( 体温 WBC 胸片 氧合 脓性痰 血流动力学改变以及脏器功能 ) 否 48~72h 后临床指标改善 培养 (-) 培养 (+) 培养 (-) 培养 (+) 是 图 1. 对怀疑 HAP VAP HCAP 患者治疗策略的总结 收集的不同类型的标本 (PSB BAL 气管内吸出物 ) 的培养结果以及定量 半定量结果的不同, 可能会影响到抗生素是否停用 寻找其它病原体 并发症 其它诊断或其它感染部位 调整抗生素 并寻找其它病原体 并发症 其它诊断或其它感染部位 考虑停用抗生素 如果有可能, 抗生素降阶梯治疗, 治疗 7~8, 再重新评估 原学结果 另一种方法通过利用 BAL 或保护性远视毛刷采样标本革兰氏染色结果来计算 CPIS 得分, 已证实的 VAP 患者得分较未证实的 VAP 患者得分明显升高 如果应用临床方法, 第 3 天时应根据临床情况再评价抗生素治疗, 因为如果患者病情确有改善, 临床反应的改善应在此时有所表现 Singh 等发现一些临床低度怀疑 VAP 的患者 (CPIS 得分不超过 6) 可在第 3 天之后安全撤除抗生素 临床策略的要点 1. 可靠的气管内吸引物的革兰氏染色可用来指导经验性抗生素治疗, 可提高 CPIS 系统的诊断价值 2. 近期 (72 小时内 ) 抗生素治疗未更改的患者气管内吸引培养阴性对 VAP 有较高的阴性预测值 3. 新的或进展胸片浸润影, 合并 2 个以上临床症状 ( 发热, 白细胞增加或减少, 脓性分泌物 ) 可作为抗生素开始治疗的指征 4. 如果应用临床方法, 第 3 天时应根据下呼吸道分泌物半定量培养结果及临床情况再评价抗生素治疗 5. 应用改良的方法, CPIS 得分不超过 6 可在第 3 天之后作为撤除抗生素的指征, 但在病 情严重的患者仍需再评价 细菌学诊断 : 细菌学诊断应用气管内吸引 BAL PSB 标本定量培养的方法来诊断肺炎, 判断病原学 超过阈值浓度的细菌生长用来定义 HAP/VAP 和明确致病原 低于阈值浓度的细菌生长被看作定植或污染 细菌学诊断被用来决定是否开始抗生素治疗, 哪种病原是致病菌, 应该用何种抗生素治疗和是否继续治疗 细菌学诊断可区别细菌定植或感染, 比较应用临床诊断方法而言, 这种方法的抗生素使用减少, 抗菌谱也缩窄 定量培养显示了良好的诊断特异性, 特别对于临床低度怀疑感染的患者 细菌学诊断的主要问题是假阴性培养结果会导致漏治患者, 而且结果不总一致 造成假阴性结果的主要原因是之前 小时之内开始或更改抗生素治疗 因此, 理想上, 定量培养结果应在任何开始或更改抗生素治疗之前 当不得以在任何开始或更改抗生素治疗之后进行定量培养时, 变更诊断阈值可能有所帮助 对于 BAL 标本, 检验前应用过抗生素的患者应采用较通常阈值低 10 倍的阈值作为标准 然而, 一部分感染早期患者, 即便无近期抗生素治疗的改变, 也可能有低于诊断阈值的培养结果 关于不同诊断方法可能影响观察结果的问题曾 10

11 被人以 meta 分析的方式进行分析 包括不同于常规临床肺炎诊断标准的评价 ; 诊断实验和获取组织病理学证据的时间间隔 ; 是否包括在诊断实验前接受抗生素治疗的患者 ; 是否包括无足够 BAL 量的患者 所有关于 HAP 的研究共同的问题是缺乏诊断的金标准 甚至目前最好的标准 ---- 死后立即肺组织病原学检查, 也可能不正确 在 Gibot 等人进行的一个研究中, 他们发现检测 BAL 中表达于髓细胞的可溶性触发受体水平 (strem-1) 是肺炎的独立预测因素 结合经典的临床标准和微生物标准, 可提高诊断灵敏度和特异度 之前抗生素治疗可能影响肺组织的细菌检出, 经长期抗生素治疗的死亡者可能检出耐药菌, 之前 小时接受过充分抗生素治疗的患者可能有阴性检出结果 VAP 组织学上可累及两侧肺, 病变可能是多焦点的, 因此 BAL 和经气管内吸引可能比 PSB 的标本更具代表性, 因后者仅取得来自单一部位的肺标本 细菌学诊断的另一问题是不能马上获取细菌学结果 辅助性检查如革兰氏染色可能提高病原学培养的阳性率, 在培养结果获得之前指导抗生素治疗 并非所有研究者都肯定最初经验性治疗后根据细菌培养的结果决定是否撤除抗生素治疗的作法 大多数研究者认为不管最初的病原学检查结果如何, 临床有感染征象的病情不稳定的患者, 均应接受抗生素治疗 区别定植和感染的阈植与检验方法有关 近期接受抗生素治疗的或高度感染危险的患者阈植可能降低 气管吸引物标本采用 10 6 的阈植, 诊断肺炎的敏感度平均 76±9%, 特异度 75±28% BAL 标本采用 10 4 或 10 5 的阈植 含较多鳞状上皮的标本提示可能存在上呼吸道分泌物污染 应用 BAL 标本诊断肺炎的敏感度平均 73±18%, 特异度 82±19% 应用回收细胞的胞内包含病原诊断肺炎的敏感度平均 69±20%, 特异度 75±28% 应用回收细胞的胞内包含病原诊断肺炎可迅速得出肺炎的诊断, 但不能准确得知致病原 PSB 标本 10 3 的阈植 PSB 标本质量很难确定, 重复性差 敏感度和特异度分别为 66±19% 和 90± 15% 对于肺炎的诊断, PSB 标本的特异度较敏感度好 细菌学检查无须特殊的实验室设备和技能 许多临床机构不能立即进行纤支镜检查, 因此盲法, 非纤支镜的取样可作为良好的替代 当通过盲法获得 BAL 标本时, 诊断阈值可能有所变化 盲法取材与经纤支镜取材的敏感度及特异度类似, 应用同样的阈值, 前 者的阳性率更高 副作用不比经纤支镜取材多 推荐的细菌学策略 : 定量培养可采用经气管吸引或 PSB,BAL, 每种取材方法各有其诊断阈值和缺点 方法选择可根据临床经验等具体情况 推荐的诊断策略迄今为止, 一些临床研究评价了不同诊断方法对 VAP 患者抗生素使用和临床预后的影响, 得出了不同结论 三个随机单中心研究, 采用侵入性定量培养和经气管吸引定量或半定量培养方法的患者死亡率无显著差别 然而, 上述研究入选患者较少, 在所有患者甚至病原学阴性者抗生素也继续 因此忽略了细菌学方法的一个潜在益处 事实上, 一些前瞻性研究发现阴性的定量培养结果可作为停止抗生素使用的可靠标志 对死亡率无不良影响 一个大规模前瞻性研究未发现细菌学诊断优于临床诊断 与应用临床方法诊断肺炎相比, 应用细菌学方法的患者在第 14 天的死亡率低, 而在第 28 天时无显著差别 后者在第 3-7 天的败血症相关器官衰竭评分显著低, 在第 28 天, 后者不使用抗生素的时间明显多与前者 另外,2 组最初都接受了充分的抗生素治疗, 尽管应用细菌学方法组患者更多接受抗生素治疗, 但对临床结局无显著影响 另一个定量培养的重要意义在于临床有感染证据而气道定量培养阴性常提示其他部位感染 该指南指定了如图 1 的诊断疗程图 应用该指南推荐的方法, 选择撤除抗生素的时机, 取决于取材方法和是否应用定量培养方法 支持细菌学方法的学者建议 BAL 或 PSB 定量培养结果低于诊断阈值的, 临床稳定的患者可撤除抗生素治疗 临床诊断的支持者提倡基于患者临床情况决定是否撤除抗生素治疗, 可辅助定量或半定量培养的方法 ( 经气管吸引,BAL 或 PSB) 诊断方法的比较要点 : 1. 怀疑 VAP 的患者应进行下呼吸道细菌学培养, 除外肺外感染 2. 若临床高度怀疑肺炎, 不管病原学结果如何, 应立即抗生素治疗 3. 基于半定量培养诊断病原的方法较基于定量培养诊断病原的方法的阳性率高 4. 气管内吸引半定量培养的方法不能作为确诊肺炎和决定抗生素治疗的可靠方法 5. 如果纤支镜检查不能马上进行, 非纤支镜采集下呼吸道分泌物定量培养的方法可用来指 11

12 导抗生素治疗 6. 一项 VAP 肺炎的研究发现, 应用纤支镜的细菌学诊断方法降低 14 天死亡率 7. 延误有效的抗生素治疗导致死亡率增加, 因此临床不稳定患者的病原学检查不应延误抗生素治疗 400 留下空间是为以后排 版用, 尽量和原文版面 一致 医院获得性肺炎 (HAP) 的抗生素治疗一般方法 : 一旦临床上怀疑有 HAP, 决定开始治疗, 整个流程可参考图 2 抗生素的选择应该基于每个患者有无 12

13 401 HAP 的初期经验性治疗 怀疑 HAP VAP HCAP ( 包括不同的疾病严重度 ) 晚发 ( 5 天 ), 或存在 MDR 病原体感染的危险因素 ( 表 2) 否 窄谱抗生素 ( 表 3) 是 针对 MDR 病原体的广谱抗生素 ( 表 4,5) 图 2. HAP VAP HCAP 的经验性抗生素治疗流程图 多药耐药 (MDR) 病原体感染的危险因素 ( 表 2) 对于 HAP VAP HCAP 的初期治疗, 根据感染的发生时间和有无 MDR 病原体感染危险因素 ( 见表 3,4 ), 图 1, 2 提供了初期治疗时如何合理选用抗生素的方法 表 5 则概括总结了针对 MDR 病原体感染经验性治疗选用抗生素的合适剂量 经验性广谱抗生素治疗应该在临床和病原学资料的基础上, 与抗生素降阶梯 (de-escalate) 疗法相结合, 以限制医院内细菌耐药性的发生 委员会对每种抗生素的抗菌谱活性 有效的剂量 药物动力学 副作用以及单药治疗的效果均仔细进行了回顾, 并达成了一致意见 认为应尽可能的选用那些经过良好设计和控制的临床试验所证实的抗生素 但是如果没有这些资料, 则需要考虑到抗菌谱的活性 药物动力学及文献报导的临床经验等因素 抗生素的选用应该根据不同地区病原体的分布以及药敏试验的不同进行适当的调整 另外, 一旦有了呼吸道及血液病原学培养结果, 则应根据药敏结果针对性选择合适的窄谱抗生素 ( 即降阶梯疗法 )( 见图 1) 由于很多 患者存在感染 MDR 病原体的危险因素, 图 2 将会使很多患者初始治疗时即选用广谱抗生素, 因此, 应用一系列临床和微生物学资料对患者进行评估, 从而尽可能的去降阶梯治疗, 就显得尤为重要 初期经验性抗生素治疗初期经验性治疗的关键在于患者是否存在 MDR 病原体感染的危险因素 以往, 经常根据 HAP 的发生时间, 即感染发生在入院头 4 天还是 4 天以后, 将患者分为早发和晚发两种情况 然而, 很多病人在此次住院之前, 很可能有近期住院史或者来自于其他卫生保健相关部门 ( 包括疗养所 透析中心等 ), 因此, 对于这些病人, 不管入院后肺炎的发生时间, 均应该视为具有感染 MDR 病原体的危险因素 卫生保健相关性感染的病原体分布与医院获得性相似 HCAP( 卫生保健相关性肺炎 ) 定义为呼吸道病原体培养阳性, 在住院后 48h 之内获得的肺炎, 具备表 2 所列出的标准 大多数 HCAP 具备 MDR 病原体感染的风险, 但在 HAP 和 VAP 的研究中发现, 住院时间至少在 5 天以上才会增加这些病原体感染的风险 目前抗生素耐药日益增多, 可能与不合理的初期经验性抗感染治疗有关 所谓不合理抗感染治疗指的是对于导致感染的, 已经明确的病原体, 所选用的抗生素对其在体外活性很差, 或者无活性 ( 比如, 经验性用药时选用萘夫西林, 而病原体后来被证实的是 MRSA ) 合理的用药延迟与 HAP 的高死亡率直接相关, 因此, 对于可能存在 VAP 的病人, 及早快速采取经验性治疗, 就显得非常必要 Alvarez-Lerma 研究显示, 在 490 例 CIU 获得性肺炎的患者中, 其中有 214 例 (43.7%) 由于分离出耐药菌株 (62.1%) 或者抗生素治疗无效等原因, 而需要调整和改变初期经验性抗感 表 3 HAP 或 VAP 患者 ( 早发 无感染 MDR 病原体的危险因素, 包括不同的疾病严重度 ) 初期经验性抗生素治疗 可能的病原体推荐的抗生素 ** 肺炎链球菌 * 流感嗜血杆菌甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌抗生素敏感的 G- 肠杆菌大肠埃希菌肺炎克雷白杆菌 头孢曲松或左氧氟沙星, 莫西沙星, 环丙沙星或氨苄西林 / 舒巴坦或 变形菌属 Ertapenem( 伊坦培南 ) 沙雷氏菌属注 : * 正确的初期经验性抗生素治疗剂量见表 5 ** 耐青霉素以及多药耐药的肺炎链球菌日益增多 ; 在喹诺酮类药物中, 推荐使用左氧氟沙星和莫西沙星, 而不是环丙沙星 其它新喹诺酮类, 例如加替沙星的作用还没有经过证实 13

14 402 表 4 HAP VAP HCAP( 晚发 有感染 MDR 病原体的危险因素, 包括不同的疾病严重度 ) 患者的初期经验性治疗可能的病原体联合抗生素治疗 * 表 3 中的病原体以及抗假单孢菌头孢类 MDR 病原体 ( 头孢吡肟 头孢他啶 ) 绿脓杆菌或肺炎克雷白杆菌 (ESBL+)** 抗假单孢菌碳青霉烯类不动杆菌 ( 亚胺培南或美罗培南 ) 或 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂 ( 派拉西林 / 他唑巴坦 ) 联合抗假单孢菌氟喹诺酮类 ( 环丙沙星或左氧氟沙星 ) 或氨基糖甙类 ( 阿米卡星 庆大霉素 妥布霉素 ) 联合 MRSA 利奈唑胺或万古霉素 *** 嗜肺军团菌注 :* 抗生素的最佳剂量参见表 5 初期经验性治疗应该在病原学资料和疗效反应的基础上相应调整用药 ** 如果怀疑 ESBL+ 菌株感染 ( 如肺炎克雷白或不动杆菌 ), 碳青霉烯类抗生素是一个值得信赖的选择 如果怀疑嗜肺军团菌感染, 联合抗感染治疗应该包括大环内酯类抗生素 ( 如阿奇霉素 ) 或氟喹诺酮类 ( 如环丙沙星或左氧氟沙星 ), 不应该选用氨基糖甙类 *** 如果存在 MRSA 感染的危险因素或该地区为 MRSA 高发区 染治疗方案 而在初期经验治疗时即接受合理抗生素的 HAP 患者与后来需要调整治疗方案的患者相比, 其死亡率要显著降低 (16.2% vs 24.7%,P=0.034) Iregui 等对 107 例 VAP 进行了观察, 也证明了初期合理用药延迟所带来的负效应, 并且研究了导致合理用药延迟的原因 结果发现其中 33 例 (30.8%) 接受合理用药的时间延迟了 24h 甚至以上, 主要原因是由于医生没有及早意识到 VAP 的存在, 以及没有及早下医嘱进行抗感染治疗 (n=25;75.8%) 接受合理用药延迟的患者, 发生的院内死亡率明显高于未延迟者 (69.7% vs28.4%;p<0.001) 对于有严重菌血症者, 延迟治疗发生的死亡率更高 对于 VAP 患者, 则同时会导致住院费用增加, 住院时间延长 在这些研究中, 导致合理用药延迟的另一个因素是耐药菌株的存在, 因此再一次强调, 对于有危险因素的患者, 初期治疗用药时一定要覆盖到这些病原体 即使在病原体培养结果出来后及时更改治疗方案, 也不会明显降低由于初期用药不当而导致的高死亡率 因此, 对于住院的患者发生的严重感染, 初期合理用药至关重要 针对与初期不合理经验治疗相关 表 5 HAP VAP HCAP( 晚发 存在 MDR 感染的危险因素 ) 患者初期经验性抗生素静脉用药的成人推荐剂量抗生素剂量 * 抗假单孢菌头孢类 头孢吡肟头孢他啶碳青霉烯类 亚胺培南美罗培南 β- 内酰胺类 /β- 内酰胺酶抑制剂 派拉西林 / 他唑巴坦氨基糖甙类 庆大霉素 妥布霉素 阿米卡星抗假单孢菌氟喹诺酮类 左氧氟沙星 环丙沙星万古霉素利奈唑胺 1~2g/8~12h 2g/8h 0.5g/6~8h 1g/8h 4.5g/6h 7mg/kg.day** 7mg/kg.day** 20mg/kg.day** 750mg/day 400mg/8h 15mg/kg/12h 600mg/12h 注 :* 正常肝肾功能时的用药剂量 ** 庆大霉素和妥布霉素的谷浓度应该小于 1ug/ml, 阿米卡星应小于 4.5ug/ml *** 万古霉素的谷浓度应在 15~20ug/ml 的常见的病原体, 表 5 列出了推荐的抗生素的相应剂量 最常见的病原体包括 : 绿脓杆菌 不动杆菌 肺炎杆菌 肠杆菌科和 MRSA 对于存在这些病原体感染危险因素的患者, 初期经验治疗时, 应该联合使用能覆盖上述细菌的广谱抗生素, 以减少不合理用药的可能性 如果怀疑绿脓杆菌感染, 则应选用 β- 内酰胺类抗生素, 并联合抗绿脓杆菌的喹诺酮类药物或者氨基糖甙类药物 具体抗生素的选择应该根据不同地区的病原体分布 药敏情况以及药物副作用等, 同时还有考虑到患者近期用过什么药 (2 周内 ), 如果可能的话, 避免重复用药 由于初期抗菌治疗时需要考虑到不同地区的病原体分布差异, 因此最好每个医院, 每个 ICU 都应该有自己的抗菌图谱 (antibiogram), 而且尽可能经常更新 有文献报导, 不同医院, 甚至在同一家医院的不同病房, 院内获得性感染的病原体也存在差异 另外, 目前医院内病原体的分布及其药物敏感性也正在逐渐发生变化 掌握好目前的资料并且随时更新, 可以使初始经验性治疗更加合理 患者存在 MDR 病原体感染的危险因素时, 经验性治疗应该选用已知对这些病原体有效的药物 Trouillet 等对 135 例患者进行了观察, 发现有 57% 存在 潜在耐药菌 通过 logistic 回归发现, 有三个变量可以预测 VAP 潜在耐药菌 的出现, 包括机械通 14

15 403 气的时间,7 天或者以上 (OR 值 6.0); 之前使用过抗生素 (OR 值 13.5), 之前使用过广谱抗生素 ( 三代头孢 氟喹诺酮 和 / 或碳青霉烯类 )(OR 值 4.1) 体外试验证明, 针对 ICU 内的细菌, 在 15 中不同的抗生素组合中, 联合应用碳青霉烯类, 阿米卡星和万古霉素的抗菌谱是覆盖面最广的 Irbrahim 等发现, 初期治疗时为了能够覆盖绿脓杆菌 MRSA 这两种 ICU 最常导致 VAP 的细菌, 需要联合应用万古霉素 碳青霉烯类和氟喹诺酮类, 以覆盖 90% 以上能够分离出来的细菌 这些研究表明, 为了与当地病原体的分布和药敏相一致, 每个 ICU 均应该收集相似的资料, 建立自己的 最佳经验性治疗方案 如果患者在治疗另外一个感染期间或者治疗后不久发生了 HAP, 经验治疗则应该包括另外一种不同类型的抗生素 因为近期接受过某一类抗生素有可能预测其在随后会对很多药物发生耐药, 通常是对同类药发生耐药, 但有时对其它类型的抗生素也会发生耐药 初期经验性治疗指南的制定, 不仅仅提高了初期合理用药的可能性, 而且从潜在上也有效避免了毫无必要的抗生素滥用 通过一个计算机系统, 根据当地的病原体分布及一般的药物性质, 来指导抗生素的选择, 这种做法的收益是很明显的 与每个医师根据个人实践经验用药相比, 这一系统可以明显减少抗生素的不合理应用 使用这样的自动化指南, 可以有效减少药物过敏以及副作用分发生, 可以明显减少抗感染药物使用的总剂量 降低医疗费用 由医院质量监控小组制定的非自动化或半自动化指南, 证明也是有效的 Bailey 等在两家教学医院进行研究, 让临床医师和药剂师共同商议并达成一致, 从而决定是否需要药物干预或调整, 结果发现这种商议和干预可以明显减少抗生素使用总剂量, 降低平均抗生素使用医疗费用, 但同时增加了人工成本 同样, Leibovici 等建立开发了一个数据库系统, 结果发现可以显著减少不必要的抗生素使用, 降低抗生素的不合理应用, 尤其是对多药耐药阴性菌株 ( 包括肠球菌和金黄色葡萄球菌 ) 感染的患者, 更是如此 Ibrahim 等对在一段时期没有抗感染治疗指南时 50 例 VAP 患者和有 ICU 特异性指南时的 52 例 VAP 患者的治疗, 进行了对比, 其中这一指南要求初期治疗时静脉联合应用万古霉素 亚胺培南 环丙沙星, 并要求在经验治疗 48h 之后根据病原体培养结果进行相应药物调整 结果发现有 62.5% 的患者实现了抗生素的降阶梯疗法 这一指南的另一个特点是试图让 VAP 患者接受合理抗感染治疗的时间不超过 7 天, 用 药超过 7 天仅推荐于那些持续有明显感染的患者 ( 如发热超过 38.3, 血 WBC>10000/mm 3, 胸片无明显改善, 持续脓性痰 ) 结果抗生素合理用药明显增加, 继发 VAP 细菌耐药明显降低, 总的抗生素治疗时间明显缩短, 从 14.8±8.1 天降至 8.1±5.1 天 (P<0.001) 初期经验性治疗的要点及推荐 1. 按照图 2 的流程, 根据患者有无 MDR 病原体感染的危险因素 ( 表 2~4), 选择初期经验性治疗方案 (III 类证据 ) 这些危险因素包括住院时间在 5 天以上, 住院前来自于卫生保健相关部门, 近期长期使用抗生素 (II 类证据 ) 2. 应该根据不同地区病原体的分布和药敏试验 医疗资源及其医疗费用等因素, 合理选择特异性药物 (II 类证据 ) 3. 对于卫生保健相关性肺炎 (HCAP), 不管住院后肺炎的发生时间, 均应按照存在潜在耐药均去治疗 (II 类证据 ) 4. 不合理抗菌治疗 ( 病原体对抗生素不敏感或无效 ) 是 HAP 患者高死亡率以及住院时间延长的一个主要因素 耐药均株的出现大部分与不合理用药相关 (II 类证据 ) 5. 如果患者在近期用过抗生素, 经验性治疗时应该选择与前类型不同的抗生素, 因为近期抗生素的应用会导致此次不合理用药可能性增加, 诱发对同类抗生素的耐药 (III 类证据 ) 6. 初期抗生素治疗应该及时迅速, 治疗延迟会导致 VAP 患者死亡率增加 (II 类证据 ) 7. 如果按照表 2~4 推荐的方案去选择抗生素, 初期经验性治疗大部分是合理的 但是必须与当地抗生素的耐药情况相一致 每个 ICU 最好收集资料, 并在常规的基础上不断更新 (II 类证据 ) 抗生素的合理选择以及合适剂量对于 HAP 患者, 要想达到最佳治疗效果, 需要初期的合理用药 ( 病原体对选择的药物是敏感的 ) 以及合适的用药方法 为了达到这一目的, 不仅需要选择正确的抗生素, 还需要保证最佳的剂量和正确的方法 ( 口服 静脉 吸入 ), 从而保证抗生素能够渗透到感染部位, 必要时需要联合用药 在 VAP 的治疗中, 很重要的一点就是应用抗生素的剂量必须是临床试验证明有效的 表 5 提供了肾功能正常者常用药物的正确剂量 在选择抗生素合适剂量的同时, 也需要考虑到药 15

16 效学特性 有些药物渗透性好, 肺组织局部浓度高, 而有些药物则不然 例如,β- 内酰胺类抗生素在肺组织内浓度低于血药浓度的 50%, 而氟喹诺酮和利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 在支气管分泌物中的浓度则等于甚至高于其血药浓度 这些发现与治疗结果的相关性还有待于进一步明确 药物的不同作用机制可能会影响用药剂量 药效及毒性 有些抗生素是杀均的, 而有些是抑菌的 甚至在某一杀菌药中, 又同时存在几种不同的杀菌机制 氨基糖甙类 喹诺酮类药物是浓度依赖性杀菌药, 浓度越高, 杀菌效果越强 而其他药物, 万古霉素和 β- 内酰胺类也是杀菌药, 却是时间依赖性的, 其杀菌效能取决于血药浓度高于药物最低抑菌浓度 (MIC) 的时间 另一个不同点是有些药物有抗生素后效应 (PAE), 意味着即使药物浓度低于 MIC, 也能够抑制细菌生长 氨基糖甙类和喹诺酮类药物对于 G - 杆菌, 有较长的 PAE, 而 β- 内酰胺类对 G - 杆菌则没有, 或者很短 然而有一个例外, 就是碳青霉烯类 ( 亚胺培南 美罗培南 ) 对 G - 杆菌 ( 如绿脓杆菌 ) 有 PAE 药物不同的药效学可导致不同的用药方法 β- 内酰胺类, 最小的浓度依赖性杀菌药, 有限的 PAE, 但只要血药浓度高于感染细菌的 MIC, 就有很强的杀菌效能 这就要求多次给药, 甚至持续给药 另一方面, 氨基糖甙类和喹诺酮类药物由于有较长的 PAE, 并且呈浓度依赖性, 因此, 可减少用药次数, 并通过增加初始血药浓度来增加药物效能 可以充分运用该类药物的浓度依赖性和 PAE 的特点, 将一整天的治疗剂量, 通过一次性给药 这种给药方法已经用于氨基糖甙类药物, 用来增加药效, 减少副作用 但临床试验却得到了矛盾的结果, 并没有达到理想的目标 所有的 HAP 和 VAP 患者, 初期治疗时均应采用静脉用药, 但对有些疗效显著的患者, 也可以逐渐过渡至口服 氟喹诺酮和利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) (linezolid) 口服制剂的生物利用度和静脉制剂相似, 因此, 对于临床反应较好, 胃肠道功能正常的患者, 从静脉过渡至口服用药可能会更容易些 喹诺酮类药物的研究显示早期降级至口服治疗, 也是安全而有效的 局部抗生素滴入和吸入法局部抗生素滴入和吸入是为了让药物能够更好的渗透到下呼吸道 对于这种用药方式, 研究比较多的就是氨基糖甙类和多粘菌素 B 目前仅有一项前瞻性随机研究观察了在静脉用药治疗 VAP 的基础上, 辅助性局部滴入妥布霉素的疗效 尽管与安慰剂组相比, 局 部气道内应用妥布霉素并没有明显改善临床结果, 但接受抗生素雾化吸入的患者, 细菌清除显著增加 这项研究样本量少, 在判断其价值之前, 还需要更多来自大样本试验的研究数据 局部吸入抗生素对于治疗那些细菌 MIC 很高, 并且全身用药抵抗的患者可能会有用 有些缺乏对照的研究报导, 对于 MDR 绿脓杆菌感染的 VAP, 在全身用药效果不佳的情况下, 额外吸入氨基糖甙类和多粘菌素 B 后感染会有所改善 也有人担忧, 雾化吸入抗生素在用于预防而不是治疗时, 会导致细菌耐药, 并可能会增加肺炎风险 吸入抗生素治疗的一个副作用就是支气管痉挛, 这可能与抗生素本身以及稀释液有关 因此, 委员会认为, 抗生素的吸入治疗, 还需要进一步研究 联合治疗 vs 单药治疗对于怀疑或证实 G- 菌感染的 HAP, 通常会采用联合治疗 最常被引用的采用联合治疗的依据就是在治疗绿脓杆菌时, 联合治疗可有协同效应 然而, 也仅仅是在体外试验以及那些存在白细胞降低和菌血症的患者, 这种协同效应被证明是有价值的, 而这种情况在 VAP 的患者中是很少见的 关于协同效应的体外研究, 各个结果也不一致, 而且未发现与临床的相关性 当治疗绿脓杆菌时采用单一药物, 治疗肠菌科采用三代头孢时, 很容易出现细菌耐药, 因此, 联合治疗也被推荐作为预防耐药发生的一种方法 单联合治疗是否能预防耐药的发生, 还没有很好的得到证实 有一项 Meta 分析对所有前瞻性随机试验进行了评估, 对有菌血症的患者, 比较 β- 内酰胺类单药治疗和 β- 内酰胺类及氨基糖甙类联合治疗的效果, 在 7586 例患者中, 至少有 1200 例有 HAP 或 VAP, 结果发现临床治疗失败在联合治疗组更多见 在对绿脓杆菌的治疗中, 联合治疗与单药治疗相比较并没有优势, 而且并不能预防耐药菌株的出现, 却导致肾毒性发生率增加 尽管有这些资料, 但采取联合治疗的原因 ( 尤其是对于按照表 4 进行治疗 ) 是为了提供一种广谱抗生素, 从而能够至少包含一种对 MDR 病原体有效的药物 联合治疗应该包括不同类型的抗生素, 以避免药物作用机制的互相干扰和拮抗 对于 G- 杆菌, 通常从 β- 内酰胺类 喹诺酮类 氨基糖甙类三类抗生素中选择两种 尽管喹诺酮类在肺内的渗透性优于氨基糖甙类, 并且潜在的肾毒性要小, 但包含氨基糖甙类的联合治疗有改善生存率的趋势, 而喹诺酮类则没有 有些研究显示, 联合治疗的时间可以短于全部疗程, 16

17 如果患者情况改善,5 天后可以停用氨基糖甙类药物 当然, 如果有可能的话, 还是应该选用单药治疗, 因为联合治疗费用很高, 而且应用不必要的抗生素会增加 MDR 病原体感染的风险和药物副作用 如果不具备耐药菌感染危险因素的医院获得性肺炎, 单药治疗可能会有效 ( 见表 3) 当 HAP 明确为 G+ 菌 ( 包括 MRSA) 感染时, 也应该选择单药治疗 用环丙沙星单药治疗轻度 HAP(CPIS 6) 患者也是成功的, 但对重度 HAP 效果不佳 现已证明, 采用单药治疗 ( 包括环丙沙星 左氧氟沙星 亚胺培南 美罗培南 哌拉西林 + 他唑巴坦 ) 对中 重度 HAP( 不是 MDR 病原体感染 ) 也是有效的 单药治疗时, 这些药物必须达到最佳剂量 为了在重度 HAP 时应用单药治疗, 委员会认为, 初期治疗时应该按照图 4 所示采取联合用药, 但是, 当下呼吸道细菌培养结果显示非耐药菌时, 可以集中到某一单药用药 疗程通过对治疗观察病史的演变, 认为应该尽量缩短 VAP 用药疗程 Dennsen 等研究表明, 当 VAP 为流感嗜血杆菌和肺炎链球菌感染时, 细菌可以很快被清除, 而对于金黄色葡萄球菌和绿脓杆菌, 尽管所用抗生素在体外试验证明是敏感的, 但却很难清除, 会持续存在 一般在抗生素治疗开始 6 天内, 就可以观察到所有临床指标的显著改善 延长治疗至 14 天或者以上, 可导致新的细菌定植, 尤其是对绿脓杆菌和肠杆菌科, 一般在治疗的第二周才能看出效果 Luna 等通过一系列 CIPS 指标发现, 接受合理治疗并最终存活的 VAP 患者, 在治疗的 3~5 天即有临床改善, 用 PaO2/FiO2 来反映尤为明显, 而最终死亡的患者在相同的时间则没有同样的疗效 这些数据支持这样一个预测, 即大多数 VAP 患者, 如果接受合理抗生素治疗, 在前 6 天就会有好的临床反应 延长治疗只会导致耐药菌的定植, 这些细菌可能在此次 VAP 之前就已经存在 缩短 VAP 疗程可导致减少抗生素应用减少等很多好处 Singh 等用一个修改过的 CIPS 系统去进行危险分层, 结果发现, 与传统的 10~21 天的疗程相比, 怀疑 VAP 的低危 (CPIS 6) 患者, 用药 3 天即可得到有效治疗 尽管这些患者中可能有些并不是肺炎, 但与长程治疗相比, 短程疗法可有更好的临床结果, 包括降低细菌耐药继发的二重感染等 一个多中心的随机对照研究显示,VAP 患者接受初期合理用药,8 天和 14 天疗程的临床结果相似 但如果病原体是绿脓杆菌和不动杆菌, 短程疗法的复发率要高 405 最佳抗生素治疗的要点及推荐 1. 对于 HAP 或 VAP 患者, 经验性治疗要求抗生素必须应用最佳剂量, 以保证最大疗效 (I 类证据 ) 所有患者在初期经验治疗时均应采用静脉用药, 临床反应良好以及胃肠道功能正常者, 可选择性过渡至口服用药 喹诺酮类和利奈唑胺, 由于口服制剂的生物利用度高, 从静脉过渡至口服用药可能会更容易 (II 类证据 ) 2. 抗生素吸入疗法在 VAP 中的疗效还没有得到证实 (I 类证据 ) 但是, 对于 MDR 的 G - 杆菌, 如果全身用药效果不佳, 可以作为辅助治疗 (III 类证据 ) 3. 如果患者可能为 MDR 病原体感染, 则应该选用联合治疗 (II 类证据 ) 目前研究表明,, 如果不是为了在初期经验治疗时增加合理用药的可能性, 联合治疗并不优于单药治疗 (I 类证据 ) 4. 如果患联合治疗包含氨基糖甙类, 那么对治疗有反应的患者, 氨基糖甙类药物在 5~7 天后即可停用 (III 类证据 ) 5. 如果未发现耐药菌株, 单药治疗可用于严重的 HAP 和 VAP 患者 (I 类证据 ) 严重的 HAP 和 VAP 患者, 在初期经验用药时应该采用联合治疗, 直到下呼吸道病原体培养结果出来, 未发现耐药菌株, 方可采用单药治疗 (III 类证据 ) 6. 初期经验性治疗, 应尽量缩短疗程 如果致病菌不是绿脓杆菌, 而且患者对治疗反应良好, 可以从传统的 14~21 天缩短至 7 天以内 (I 类证据 ) 针对不同病原体的特异性抗生素治疗虽然初期治疗是经验性用药, 可以按照表 3,4 的推荐进行选择, 可一旦病原学结果出来, 就应该根据当地的病原学资料, 选择针对病原体的特异性抗生素 表 5 中列出了推荐的经验性治疗方案和最佳剂量 特异性抗生素的选择取决于药敏试验 医疗资源 医疗费用和处方限制等因素 四种 MDR 病原体值得特殊讨论 绿脓杆菌绿脓杆菌对所有不同类型的抗生素均有可能发生耐药, 目前接受单药治疗患者中有 30~50% 是耐药的, 但并没有证据表明, 联合用药可以避免这一问题 交叉感染也是一个严重的问题, 临近的其他病人抗生 17

18 素的使用可能会影响耐药菌感染的风险 前已提到, 联合治疗的益处还不清楚 目前仅有一篇报导支持联合用药, 该研究发现绿脓杆菌菌血症患者, 在接受联合治疗后, 死亡率要低一些 而一个前瞻性研究显示, 联合应用氨基糖甙类和碳青霉烯类与单用碳青霉烯类相比, 结果并没有改善, 治疗期间细菌耐药的发生率也没有不同 另外一项前瞻性研究, 对绿脓杆菌 VAP 患者, 联合应用 β- 内酰胺类和氨基糖甙类 ( 一天两次 ), 最终却获得了令人不能接受的 39% 的成功率 一项 Meta 分析显示, 对于绿脓杆菌菌血症患者, 在 β- 内酰胺类单药治疗的基础上加用氨基糖甙类, 并没有好的获益 所有联合治疗的研究中都用了氨基糖甙类和 β- 内酰胺类, 但没有一项研究, 氨基糖甙类是采用一天一次给药的, 而且都没有达到最大有效剂量 喹诺酮类对改善药物呼吸道渗透, 从理论上存在优势, 因此可以作为氨基糖甙类的替代, 但目前尚没有以喹诺酮类为基础的联合治疗和 β- 内酰胺类单药治疗的对比研究 如果打算在针对绿脓杆菌的联合治疗中包含喹诺酮类, 则可以在体外药敏活性的基础上选用环丙沙星和左氧氟沙星, 但也只能是在当地药敏试验证明这两种药物是有活性时方可使用 此外, 由于喹诺酮类在医院内的广泛使用, 导致绿脓杆菌对其敏感性明显下降, 这也是一个问题 在这些报告中, 左氧氟沙星采用的剂量是 500mg/d, 而对耐药菌株采用更高的剂量 (750mg/d), 是否会有所改善, 尚不清楚 另外前已提到, 一些缺乏对照的试验表明, 对于高度耐药的绿脓杆菌性肺炎, 在全身用药的同时, 可辅助应用吸入抗生素治疗 不动杆菌由于对多种抗生素的天然耐药, 因此, 对不动杆菌的抗生素选择受到了很大限制 目前一致认为最有效的抗生素是碳青霉烯类 氨苄西林 / 舒巴坦中的舒巴坦部分以及多粘菌素 尽管缺乏随机试验证实, 但也有报导, 在创伤手术人群中 ( 包括部分患者对亚胺培南耐药 ) 应用氨苄西林 / 舒巴坦, 和亚胺培南比较, 临床治愈率相同 对亚胺培南耐药菌株的出现, 提示在应用亚胺培南时必须使用最佳剂量 多粘菌素明显的肾毒性限制了其广泛的静脉用药, 但也有研究报导了在可以接受的肾毒性范围内的药物疗效, 同时多粘菌素也可以用作雾化吸入作为辅助治疗 不动杆菌对氨基糖甙类的敏感性变异很大, 药物渗透性决定了其在局部组织水平不高, 但这同时也提示对于不动杆菌肺炎, 可以选择性应用氨基糖甙类药物的吸入治疗 有 人报导了粘菌素对亚胺培南不敏感的不动杆菌 VAP 的疗效和安全性 多粘菌素的临床治愈率可达 57%, 该试验中未见神经肌肉阻断延长的药物副作用 产超广谱 β- 内酰胺酶的肠杆菌科产 ESBL 的肠杆菌科的一个特点就是对头孢药物反应不一致, 因此, 当怀疑或分离出此类细菌时, 应该尽量避免单用三代头孢 特别是三代头孢不应该用于肠道细菌 ( 属 ), 因为有文献报导, 此类细菌在接受三代头孢治疗后耐药发生率很高 四代头孢 ( 头孢吡肟 ) 的使用, 目前还存在争议 以前用过三代头孢的患者使用四代头孢的安全性还没有很好的证实 一个可以信赖的选择就是碳青霉烯类, 一般来说对这类细菌是有活性的 由于这类细菌对氨基糖甙类和喹诺酮类药物也可能存在耐药, 因此联合治疗的益处还不肯定 哌拉西林 / 他唑巴坦已经用于 VAP 的治疗, 但其对 ESBL+ 菌的效果还不肯定, 应该谨慎使用, 如果使用, 必须达到足够的剂量 ( 表 5) Fowler 等对 VAP 相关性住院死亡率进行了前瞻性研究, 结果显示, 与其他抗生素相比, 应用抗假单胞菌的青霉素, 外加一种 β- 内酰胺酶抑制剂治疗 VAP, 死亡率明显降低 (P =0.009) MRSA 尽管万古霉素已经成为大家公认的 MRSA 的标准治疗, 但由厂家赞助的临床试验和研究一致显示, 万古霉素标准剂量 (1g/12h) 治疗 MRSA 肺炎的临床失败率仍在 40% 以上 目前有研究 ( 但不是前瞻性研究 ) 观察了万古霉素与其它药物, 如利福平 氨基糖甙类等的联合应用, 并报导了这种联合用药的价值 回顾性药动学模型显示, 万古霉素治疗失败可能与剂量不足有关 因此, 很多医师试图把药物谷浓度达到 15mg/l 以上, 但还没有前瞻性研究证明这一方法的价值 万古霉素持续静脉给药与一天两次给药相比, 没有明显优势 目前用于严重 G+ 感染的两种新药已经用于 MRSA 肺炎的研究 一项前瞻性随机试验研究奎奴普汀 - 达福普汀 ( 主要用于院内 G+ 菌肺炎 ) 对 MRSA-VAP 的治疗进行了观察, 结果发现临床成功率还不如万古霉素 另外, 两个大中心的试验表明, 利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 治疗 HAP, 效果与万古霉素基本相同 如果把两个试验合并, 用多变量技术进行分析, 发现利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 和临床治愈 低死亡率显著相关, 尤其是对于 MRSA-VAP 患者 这一优势可能与利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 比万古霉素渗透性高, 能够进入气道上皮衬液有关 但 18

19 407 这些研究, 可能并没有达到万古霉素的最佳剂量, 因此, 这些结果还需要前瞻性试验的进一步确证 与万古霉素相比, 虽然利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 治疗 MRSA-VAP 的优势还值得进一步证实, 但在几种临床情况下, 推荐应用利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 如果患者存在肾功能不全的风险, 或者已经有肾功能不全, 医生肯定会把万古霉素用药剂量降低 而在肾功能波动的状态下, 想增加万古霉素剂量是很困难的, 需要反复监测肾功能和血药水平 用多变量分析的方法发现, 出现肾功能不全是万古霉素治疗 VAP 失败的一个很明显的预测指标 与之相关的忧虑就是肾毒性风险的增加, 如果再联合应用其他肾毒性药物 ( 如氨基糖甙类 ), 更是如此 抗生素的异质性和抗生素的循环使用目前提倡把抗生素循环使用作为减少耐药菌株出现的一个可能的策略 从理论上讲, 某一类或者一种特异性抗生素在停用一段时间后, 再次应用是为了减少抗生素反复应用导致的细菌耐药 当某种特异性耐药菌株感染出现时, 限制特异性抗生素的应用可以成功的解决这一问题, 一般来说, 对整个耐药发生率没有影响 然而, 如果不合理应用另外一种抗生素, 其结果很可能会影响细菌耐药发生率 Rahal 等研究发现, 在 ESBL+ 肺炎克雷白杆菌出现后, 立即限制三代头孢的使用, 结果发现 ESBL+ 肺炎克雷白杆菌感染和定植发生率下降 44% 然而, 亚胺培南使用增加 140% 又导致整个医疗中心绿脓杆菌耐亚胺培南的发生率增加 69% 对于从一种病原体到另一种病原体耐药的转换, 其临床意义尚不肯定 Gerding 等在明尼阿波利斯退伍军人医疗中心对 10 年内氨基糖甙类 ( 阿米卡星和庆大霉素 ) 的循环使用进行了评估, 结果发现, 以 12~51 个月为循环周期, 当阿米卡星在使用时, 细菌对庆大霉素的耐药明显降低 快速重新使用庆大霉素又会导致细菌对其耐药的回复, 然而如果逐步缓慢重新应用庆大霉素时, 细菌耐药则并没有增加 这一研究结果提示, 在某些情况下, 同类抗生素的循环使用, 也可能是减少细菌耐药发生的一个有效策略 Kollef 等在一个心外科 ICU, 观察了定期改变推荐的初期经验性抗感染治疗方案对院内感染发生率的影响 在 6 个月之前的一段时间, 对于 G- 杆菌感染的经验性治疗使用头孢他啶, 在随后的 6 个月内替换为环丙沙星 意想不到的是, 在后一段时间内,VAP 的整个发生率显著下降, 主要是由于耐药 G- 菌 VAP 的显著下降 同时, 在后一段时间内, 耐药 G - 菌菌血症的发生率以明显下降 在这一结果的提示下, 对于怀疑 G- 菌感染的住院患者, 对抗生素治疗方案均定期发生更改 这一政策的结果是, 随着 MDR 病原体感染率下降, 整个抗生素的合理用药随之改善 Gruson 等进行了一项研究, 在提出一个抗生素计划后 ( 计划中包括监督抗生素的循环使用, 以及限制头孢他啶和环丙沙星的使用 ), 观察 VAP 的发生率 抗生素的选择根据每个月从该 ICU 分离出的细菌和药敏试验而定, 结果发现 VAP 发生率下降, 主要是由于耐药 G- 菌 ( 包括绿脓杆菌 B. cepacia S. maltophilia 以及鲍氏不动杆菌 ) 感染发生率下降 他们初步的研究结果可能会持续一个 5 年 MDR 病原体的治疗要点和推荐 1. 如果绿脓杆菌肺炎明确, 推荐采用联合治疗, 主要是因为单药治疗耐药发生率很高 虽然联合治疗不一定能预防耐药发生, 但联合治疗主要是为了避免不合理以及无效治疗 (II 类证据 ) 2. 如果存在不动杆菌属感染, 最有效的药物是碳青霉烯类 舒巴坦和多粘菌素 目前还没有资料表明联合治疗可以改善临床结果 (II 类证据 ) 3. 如果分离出 ESBL+ 肠杆菌科, 则应该避免单一使用三代头孢, 最有效的药物是碳青霉烯类 (II 类证据 ) 4. 对于 MDR G- 菌肺炎, 可以考虑吸入氨基糖甙类或多粘菌素, 尤其是对全身用药无改善者 (II 类证据 ) 有关这种治疗还需要更多的研究 5. 根据两项前瞻性研究的分析和推荐, 利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ) 可以作为治疗 MRSA VAP 时万古霉素的替代药物 (II 类证据 ) 如果患者合并肾功能不全或者合并使用其它肾毒性药物, 也可推荐使用利奈唑胺 ( 唑烷酮类抗菌药 ), 但还需要更多的资料证实 (II 类证据 ) 6. 限制抗生素的使用可以减少特异性耐药菌感染的发生 抗生素的异质性, 包括抗生素的循环使用, 能够从整体上减少耐药的发生率 然而, 关于这种方法的远期影响还不清楚 (II 类证据 ) 疗效判定经验性抗生素治疗方案的调整在血液或者呼吸道分泌物培养结果出来后, 有可能需要对经验性抗生素方案进行调整 ( 图 1) 如果经验治疗无效, 培养结果是耐药菌或者是预先未估计到的病原体, 则必须要调整抗生素 如果预期的病原体 19

20 ( 如绿脓杆菌或不动杆菌属 ) 没有再恢复, 或者分离的病原体对某种抗生素是敏感的 ( 这种抗生素比经验治疗时所用的药物抗菌谱要窄 ), 此时可以选择降阶梯疗法或者选用窄谱抗生素, 两种方法均可 在常规应用任何一种被推荐的抗生素时, 关键要会判断一个患者对治疗是否有反应以及有反应的具体时间 很遗憾, 我们无法观察 HAP 好转的自然病史 另外, 由于对感染的诊断就存在不可靠性,HAP 患者的自然病史也会有所差异, 这取决于不同患者实际存在的疾病过程 临床反应也与患者的自身因素 ( 如年龄 合并症 ), 细菌因素 ( 如耐药性 化脓性 ), 以及 HAP 过程中可能发生的其它情况相关 患者中, 头一周内, 这些临床指标即可发生进行性改善,7 天后这些指标很少再进一步改善 与之相似, Luna 等用 CPIS 作为临床好转或者恶化的指标, 对 VAP 患者进行判定 结果发现,CPIS 在经验性治疗的前 3 天即有改善, 并且 CPIS 的改善与住院生存率相关, 而 CPIS 没有改善可用来预测死亡的发生 CPIS 没有改善也与不合理的抗生素治疗相关 病情恶化以及治疗失败的原因病情迅速恶化或治疗失败可能有几个原因, 首先肺炎的诊断是否正确, 同时还有考虑到宿主 细菌 治疗三方面因素 ( 图 3) 病情缓解的定义 HAP 的缓解可以从临床和病原学两个方面来定义 临床终点包括改善 缓解 延迟缓解 复发 失败和死亡 用这种方法, 通常在治疗的 48~72 小时, 往往就有明显的临床改善 因此, 这一段时间不应该调整抗生素方案, 除非病情进行性恶化或者病原学结果所要求 合适的呼吸道分泌物培养可以用来定义病原学缓解 病原学培养结果包括细菌清除 二重感染 ( 出现新的病原体感染 ) 复发( 原来的病原体被清除后再次出现 ) 病原体持续存在 治疗 72h 后重复收集保护性毛刷 (PSB) 标本可观察病原体对治疗的反应 病原学评估需要和临床结果相比较, 对 PSB 标本进行随访观察, 发现如果未见细菌生长或者细菌定量 <10 3 cfu/ml,, 只有 7% 发生临床治疗失败 而如果细菌定量 >10 3 cfu/ml( 细菌清除失败 ), 临床治疗失败可达 55.8% 目前, 为了及时调整抗生素方案, 如何在早期从病原学上判断对治疗有无反应, 尚缺乏前瞻性研究 对于严重的肺炎, 用胸部 X 线来判断临床有无改善的价值也是很有限的 最初的胸片改变一般都比较严重, 尤其是菌血症的患者或者是毒性很强的病原体感染的患者 另外, 胸片的改变往往落后于临床指标的改善, 尤其是对那些老年人以及合并其它疾病 ( 如 COPD) 的患者, 更是如此 但是, 如果胸片进展迅速, 显示病变累及多个肺叶,48h 之内肺部浸润增加 50% 以上, 出现肺部空洞, 或者明显的胸腔积液, 则应该引起关注 在很多研究中, 判断 HAP 临床缓解常常会用到一些指标, 包括血 WBC 计数 血氧饱和度 体温等 Dennesen 等研究发现, 在初期接受合理抗生素治疗的 治疗失败的评估 错误的病原体耐药病原体 ( 细菌 支原体 病毒 真菌 ) 并发症肺气肿或肺脓肿难辨梭状芽孢杆菌肠炎隐性感染药物热 错误的诊断肺不张肺栓塞 ARDS 肺出血潜在的疾病肿瘤 图 3: 初期抗生素治疗无效可能的原因包括 : 错误的病原体 错误的诊断及其并发症的出现 很多非感染性疾病, 包括肺不张, 充血性心力衰竭, 肺栓赛, 肺挫伤 ( 外伤病人 ), 吸入性化学性肺炎等, 可能会被误诊为 HAP ARDS 患者可能有纤维增生性弥漫性肺泡损伤, 机械通气的患者可能会出现肺出血 有项研究显示, 在 69 例机械通气的患者中, 有 26 例肺部出现新的浸润, 最终尸解证明是肺出血 有时候, 肺出血可能与肺炎相关 与经验性治疗失败相关的宿主因素包括任何已知可以增加死亡率情况的出现 这些情况包括, 机械通气时间延长, 呼吸衰竭, 潜在的致命的疾病, 年龄 >60 岁, 胸片示双侧肺浸润, 预先使用过抗生素, 在此之前就有肺炎 ( 表明目前的情况可能是二重感染 ), 和 / 或慢性肺疾病等 细菌变异也可能与初期经验性治疗的负效应相关 感染的病原体可能在治疗开始即对选择的抗生素耐药, 或者在治疗期间产生耐药, 尤其是用单药治疗绿脓杆菌时, 更是如此 有些病原体很顽固, 虽然及时选用有效的抗生素治疗, 也很难清除 有项对 ICU 绿脓杆菌的调查研究显示,34 例患者中有 20 例存活, 20

21 在存活者中, 按照临床 影像学 病原学标准, 其中有 50% 出现复发 感染的病原体类型直接与预后差相关, 尤其是那些 G- 杆菌 多重感染菌丛 获得性耐药的细菌 在机械通气的患者中, 出现绿脓杆菌和不动杆菌二重感染者, 死亡率很高, 甚至可达 90% 最后, 肺炎也可能是由于其它病原体感染 ( 如结核分支杆菌 真菌 呼吸道病毒等 ), 或者是其它罕见的细菌所引起, 这些病原体在初期经验性治疗时没有被覆盖到 另外, 有些患者可能有以前不知道的免疫抑制因素 ( 如 AIDS) 卡氏肺囊虫肺炎也可能是对治疗没有反应的一个原因 在治疗期间出现的并发症也可能导致明显的治疗失败 有些 HAP 患者可能有其它引起发热的病灶, 特别是鼻窦炎 动静脉置管相关性感染 伪膜性肠炎 尿路感染等 原肺炎继发的并发症, 包括肺脓肿或肺气肿, 也可导致治疗失败 导致持续发热或肺部浸润的其它情况还包括药物热 菌血症引起的多系统器官功能衰竭 肺栓塞等 对治疗无效患者的评估 对初期治疗无效或者病情迅速恶化的患者 ( 图 1, 3), 有必要在等待病原体培养结果和其它化验检查的同时, 及时调整抗生素用药, 进一步扩大抗菌谱覆盖面 这类患者, 需行进一步的评估, 首先要进行仔细的鉴别诊断, 同时复查下呼吸道分泌物培养及药敏试验 如果是气管插管的病人, 可对气管内吸出物 或者通过支气管镜, 进行细菌定量培养 ( 气管插管和未气管插管者均可采用 ) 即使患者目前正在接受抗生素治疗, 如果通过有创的方法获得的细菌定量培养结果仍在较高浓度, 则提示存在耐药菌感染 如果培养结果显示为耐药菌株或者预先未估计到的病原体, 则应该适当调整治疗方案 如果培养结果没有发现耐药菌株或者预先未估计到的病原体, 则要考虑到存在其它非感染性疾病或者前面提到的并发症问题 专门的影像学检查可能有助于从解剖上明确治疗失败的原因 侧卧位胸部 X 线 超声 或者 CT 扫描可以显示胸腔积液 另外,CT 可以鉴别胸腔积液和肺实质疾病, 鉴别肺实质脓肿, 淋巴结肿大, 和肺部团块等 胸外 CT 扫描有助于发现其它部位的感染灶, ARDS 患者一定要注意有无腹部疾病 经鼻气管插管和胃管患者, 一个常见的感染部位就是鼻窦 CT 扫描可以识别鼻窦内阴影和气液平的存在 如果有这些 病变, 有必要进行鼻窦穿刺以及穿刺物培养, 以证明有无感染的存在,HAP 患者可以经常合并鼻窦炎 对部分患者需要进行肺栓塞的检查, 因为肺梗塞和肺炎很容易混淆 如果病原学和影像学检查均未发现异常, 则需要决定, 是通过调整经验性抗生素治疗方案继续观察, 还是通过开胸肺活检明确是否存在罕见的病原体, 或者存在与肺炎相似的非感染性疾病 对于怀疑 HAP VAP HCAP 的无免疫抑制的患者, 开胸肺活检的价值还有争论 目前可获得的资料并没有提示其明确的获益, 因此, 这个决定必须个体化 如果培养没有发现罕见或耐药菌, 而病情却进行性恶化, 同时又没有发现肺外感染灶, 此时, 在开胸肺活检之前应先行支气管镜检查 即使支气管镜取材培养结果和其它化验检查也没能有所帮助, 也应该根据患者的临床状态决定是否需要行开胸肺活检 如果患者没有显著性改善, 而是改善缓慢, 此时, 最合适的方法可能就是密切观察病情变化了 如果患者血流动力学稳定, 但临床改善不明显, 支气管镜以及影像学检查未发现明确异常, 在开胸肺活检之前可先适当调整抗生素和抗炎药物 ( 糖皮质激素 ) 如果患者在早期( 开始治疗 48~72h 内 ) 即迅速恶化, 或者在初期有改善后, 然后又出现急剧恶化, 在进一步进行影像学和病原学评估的同时, 需要加强针对耐药菌株和罕见病原体的治疗 疗效评估的要点及推荐 可通过一系列临床指标的评估来判断患者对初期治疗的反应 (II 类证据 ) 应该在这些资料的基础上, 并结合病原学资料, 适当调整经验性治疗方案 (III 类证据 ) 2. 临床改善通常发生在治疗后 48~72h, 因此, 在这段时期, 除非患者病情迅速恶化, 否则不应该治疗方案 (III 类证据 ) 用临床指标来评估患者对治疗没有反应通常在 3 天后才逐渐明显 (II 类证据 ) 3. 对治疗反应良好的患者, 应该采用抗生素的降阶梯疗法, 或者根据培养结果针对性选择窄谱抗生素 4. 对治疗没有反应的患者, 应该考虑到其它与肺炎相似的非感染性疾病 预先未估计到的病原体或耐药菌株 肺外感染灶 肺炎及其治疗导致的并发症等 并根据上述可能的原因进行相应的检查评估 21

22 SUGGESTED PERFORMANCE INDICATORS 1. CirculateHAP guidelines to appropriate medical staff (administrators for quality and safety, physicians, and nurses) for review. 2. Provide epidemiologic data on the prevalence and types of MDR pathogens in intensive care unit patients and current antibiograms, to select appropriate initial antibiotic therapy. 3. Select specific parts of the guideline for implementation by the medical and surgical services, including the intensive care units, and monitor compliance with the guidelines in relation to patient outcomes from HAP. 4. Identify modifiable risk factors for HAP, and develop programs to reduce the risk of pneumonia through changing these risk factors. Co-Chairs: MICHAEL S. NIEDERMAN, M.D.* and DONALD E. CRAVEN, M.D.*# Committee Members MARC J. BONTEN, M.D.*# JEAN CHASTRE, M.D.*# WILLIAM A. CRAIG, M.D.# JEAN-YVES FAGON, M.D.*# JESSE HALL, M.D.* GEORGE A. JACOBY, M.D.# MARIN H. KOLLEF, M.D.* CARLOS M. LUNA, M.D.* LIONEL A. MANDELL, M.D.# ANTONIO TORRES, M.D.* # RICHARD G. WUNDERINK, M.D.* *ATS member #ISDA member 利益冲突声明 : M.J.B. received $5,000 for consultancy from Introbiotics Pharmaceuticals, Inc. in , and his department received an unrestricted research grant of $30,000 from this company in 2003; J.C. received $14,000 in for serving on an Advisory Board for Intrabiotics and has participated as a speaker in scientific meetings or courses organized and financed by various pharmaceutical companies (Pfizer, Wyeth, Brahms); W.A.C. received in advisory committees/consultation fees of $5,500 from Bristol-Myers Squibb, $4,500 from Cubist Pharmaceuticals, $3,500 from GlaxoSmithKline, $3,000 from Bayer, $2,500 from Wyeth, and $2,000 from Pfizer/Pharmacia, and received research grants of $137,200 fromglaxosmithkline, $108,000 from Sanofi-Aventis, $39,000 from Wyeth and $35,000 from Bayer; D.E.C. has received less than $3,000 per year for participating in the speaker s bureaus for Cubist, Merck, Elan, and Pfizer; J.-Y.F. has participated as a speaker in scientific meetings organized and financed by Pfizer and served on Advisory Boards for Intrabiotics and Wyeth; J.H. has served on Advisory Boards for Bayer, Lilly, Elan, and Pharmacia and has received less than $10,000 in speaker fees over the last three years for activities supported by Bayer, Pharmacia, and Ortho-Biotech; G.A.J. has received consultation or lecture fees frombayer and Ortho-McNeil and grant support from Merck; M.H.K. has received honoraria for lectures from Pfizer, Elan, Bayer, Pharmacia, and Merck and has received an industry-sponsored research grant from Elan and has also served on the Advisory Boards of Pfizer, Elan, and Bayer; C.M.L. has received unrestricted and restricted research support and has participated as a speaker in scientific meetings or courses organized and/or financed by various pharmaceutical companies (Merck, Bayer, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Astra Zeneca, Aventis) and received $10,000 in 2003 and 2004 from AstraZeneca for participating in a multicenter clinical trial; L.A.M. received less than $10,000 over the last three years from Bayer, Pfizer, Oscient, Wyeth for advisory boards and speaker s bureaus and over $10,000 from Pfizer for speaker s bureau over the last three years and over $10,000 for research from Bayer, Pfizer, Ortho-McNeil, Aventis over the last three years; M.S.N. has served as a consultant or advisor over the past three years to Merck, Elan, Chiron, Pfizer, Bayer, AstraZeneca, and Wyeth-Ayerst and has also served as a lecturer over the past three years for Merck, Elan, Chiron, Pfizer, Bayer, AstraZeneca, Ortho-McNeil, and Wyeth-Ayerst and has also received research funding from Aerogen Pharmaceuticals and Bard Medical and has been a consultant for Aerogen in 2003 and 2004; A.T. received C_900 for a conference given in a mini-symposium sponsored by GlaxoSmithKline, and in addition has participated on international Advisory Boards of Abbott (C_2500), Aventis (C_2000) and Bayer (C_900) in the years 2003 and 2004; R.G.W. has received an Investigator-initiated research grant from Eli Lilly and Co. for $90,000 in 2003 and is a paid consultant to Pfizer Inc. (previously Pharmacia) and is on their speaker s bureau and has received approximately $6,000/ year for the last three years and is a consultant to Mpex Pharmaceuticals, Peninsula Pharmaceuticals, Bayer, and Chiron Inc. and has spoken at scientific meetings and courses organized by Ortho-McNeil, WyethAyerst, and AstraZeneca. 参考文献 1. Niederman MS.Guidelines for the management of respiratory infection: why do we need them, how should they be developed, and can they be useful? Curr Opin Pulm Med 1996;2: Craven DE, Kunches LM, Kilinsky V, Lichtenberg DA, Make BJ, McCabe WR. Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation.amrev Respir Dis 1986; 133: Tablan OC, Anderson LJ, Besser R, Bridges C, Hajjeh R, Healthcare Infection Control Practices Advisory Committee, Centers for Disease Control and Prevention. 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