新闻时讯 基于 2013 年 3 月由国际绝经协会 (IMS) 联合其他 6 大国际绝经或内分泌学术组织共同发布的绝经激素治疗的全球共识声明,2013 年 6 月,IMS 更新了对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议,2013 版的 IMS 建议在结构和指导原则上与 2011 版相似, 只

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1 一 新闻时讯 二 最新指南解读 IMS 对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的 2013 版最新建议 西班牙绝经协会对于乳腺癌患者绝经症状管理的推荐 EMAS 临床指南 : 围绝经期和绝经后女性子宫内膜的评估 三 文献速递 连续联合口服雌二醇 / 屈螺酮改善绝经早期症状且不影响认知能力 停用激素治疗后影响患者生活质量及增加高血压风险 WHI 研究结果公布 10 年后, 我们现在何处? 雌激素不足对心脏缺血再灌注损伤的影响 中国绝经后女性血清骨钙素水平与亚临床动脉硬化负相关 糖皮质激素的使用已经成为意大利绝经后人群骨质疏松和骨折的一个重大危险因素 潜力治疗窗 启动激素治疗可能降低阿尔茨海默氏病或痴呆的风险 乳腺密度可能成为未来乳腺癌流行病学研究中的中间体生物标志物 四 会议报道... 12

2 新闻时讯 基于 2013 年 3 月由国际绝经协会 (IMS) 联合其他 6 大国际绝经或内分泌学术组织共同发布的绝经激素治疗的全球共识声明,2013 年 6 月,IMS 更新了对绝经后激素治疗和中年女性健康预防策略的最新建议,2013 版的 IMS 建议在结构和指导原则上与 2011 版相似, 只是另外增加了必要的临床数据 在该建议中, 使用 MHT( 绝经激素治疗 ) 这个术语代替了既往的 HRT, 但含义不变, 也同样涵盖雌激素 孕激素及联合治疗法 2013 版的 IMS 建议发表在 6 月份的 Climacteric 杂志上, 详细内容参照内文 近日, 英国绝经学会联合妇女卫生组织也发布了针对 HRT 的推荐, 该推荐基于大量的临床证据, 目的是为了让所有妇女都能与处方者充分讨论 HRT 和补充疗法的优劣, 以获得帮助其更完美度过绝经过渡期及绝经后期的建议 该推荐于 5 月 23 日发表在绝经国际网站上, content/early/2013/05/23/ 西班牙绝经学会发布了对于乳腺癌病人绝经症状管理的意见, 并基于临床证据对乳腺癌妇女的血管舒缩症状和性生殖健康给出推荐建议, 并发表在 Maturitas 杂志上 详细内容参照内文 2013 年 5 月, 欧洲女性与男性更年期协会 (EMAS) 发布了围绝经期和绝经后女性子宫内膜评估临床指南, 对未经激素治疗的围绝经期和绝经后阴道出血给出了推荐检查流程, 全文发表于 Maturitas 杂志上 详细内容参照内文 2013 年 6 月 1 日,Depomed Inc 宣布, 美国食品与药物管理局 (FDA) 拒绝了其旗下的新药 Sefelsa( 一种每日两次口服的加巴喷丁 ) 用于治疗绝经相关的血管舒缩症状的申请 Medscape 网站随后发表题为 FDA 向非荷尔蒙药物用于治疗绝经期潮热说不 的新闻 荷兰一项研究表明, 妊娠期间伴高血压病的女性更有可能在绝经期间出现热潮红和盗汗 与无妊高症病史者相比, 妊高症病史的女性绝经期潮热盗汗的发病率显著升高, 并且症状更为严重, 持续时间较长 文章于 5 月 20 日在线发表于 Menopause 杂志 旧金山 德克萨斯大学西南医学中心的 Monika Sanghavi 医生在美国心脏病学会 (ACC)2013 年会上报告的达拉斯心脏研究结果显示, 绝经后状态与肝脏脂肪变性风险增加 1 倍独立相关 结果显示, 绝经后妇女的肝脏脂肪变性患病率为 34%, 而绝经前妇女仅为 24%, 二者具有统计学差异 2013 年 4 月 24 日, 来自澳大利亚的一项针对 6,000 多名妇女 历时 9 年多的研究显示 : 有地中海饮食习惯, 如食用大量草莓属 菠萝 甜瓜以及某些蔬菜和红酒的妇女绝经期间潮热和盗汗会减少 20% 而高糖 高脂饮食的绝经期妇女潮热盗汗可能增加 23% 但是这项研究尚未能证实某种饮食能预防或者引起潮热 2013 年 6 月中旬, 由拜耳赞助的国际绝经协会中国城市巡讲活动在上海 成都以及北京分别举行, IMS 现任主席 Tobie de Villiers 教授,IMS 秘书长暨 Climacteric 编委 David Sturdee 教授, 以及北美绝经协会成员和妇女心理健康研究理事 Pauline Maki 教授分别就绝经以及激素补充治疗进行了精彩演讲, 不仅传递了国际绝经管理领域中最新的学术理念和研究进展, 也分享了他们在绝经 HRT 临床实践中的宝贵经验, 全国各地 200 余名妇科医生参加了此次巡讲, 对绝经以及 HRT 有了更充分的认识, 增加了在临床使用 HRT 的信心,HRT 将为中国绝经妇女和家庭带来更多的获益, 改善其生活质量, 并减轻家庭及社会负担 1

3 指南解读 IMS 对绝经激素治疗及中年女性健康预防策略的 2013 版最新建议 题目 :Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health 作者 :T. J. de Villiers, A. Pines, N. Panay, M. Gambacciani, D. F. Archer, R. J. Baber, S. R. Davis, A. A. Gompel, V. W. Henderson, R. Langer, R. A. Lobo, G. Plu-Bureau, D. W. Sturdee 出处 :Climacteric Jun 2013, Vol. 16, No. 3: 前言 在女性健康倡议 (WHI) 第一次试验的结果公布 10 年后, 绝经激素治疗 (MHT) 的证据越来越多, 人们对 MHT 也变得更为理性 2013 年 3 月, 由国际绝经协会 (IMS), 在美国生殖医学会 (ASRM) 北美绝经学会 (NAMS) 欧洲女性与男性更年期协会 (EMAS) 亚太绝经联盟 内分泌学会 国际骨质疏松基金会及其它相关医学学会达成 MHT 的全球共识 之后 IMS 基于该共识更新了 MHT 建议,2013 版更新的 IMS 建议在结构和指导原则上与 2011 版相似, 只是另外增加了必要的临床数据 在该建议中, 使用了 MHT 代替了既往的 HRT, 但是含义未变, 也同样涵盖雌激素 孕激素及联合治疗法 指导原则 2013 版与 2011 版相似, 主要涉及以下几点 : HRT 是维持围绝经期和绝经后妇女健康的全部 策略 ( 包括关于饮食 运动 吸烟和饮酒等生活方式建议 ) 的一部分 绝经过渡期女性与老年女性使用 MHT 的风险和获益有所不同 MHT 包含广泛的激素产品和不同的给药途径, 潜在风险和获益各异 因此, 使用 品类效应 这个术语来表达显得含混不清也是不恰当的 在 45 岁之前, 尤其是在 40 岁之前绝经的妇女发生心血管疾病和骨质疏松症的风险会更高, 情感性精神障碍和老年痴呆症的风险也增加 建议卵巢早衰的女性使用系统的 MHT, 直至平均自然绝经年龄 (GC) MHT 的选择是根据个人生活质量 健康优先顺序以及个人风险因素 ( 例如年龄 绝经时间及静脉血栓栓塞 卒中 缺血性心脏疾病和乳腺癌等风险 ) 等情况共同决定 (GC) 没有理由武断地限制 MHT 的持续使用时间 总的来说 :MHT 的剂量和疗程应该与治疗目标 ( 如症状缓解 ) 一致, 并应个体化 (GC) 对于子宫切除的女性, 可单纯给予雌激素进行治疗, 否则需要加入微粒化孕酮 / 孕激素以保护子宫内膜 (GC) 某些孕激素除了在子宫内膜上预期的作用外, 还有其他的优点, 比如, 被广泛报道的屈螺酮的降血压作用 用于缓解泌尿生殖道萎缩的低剂量阴道雌激素治疗时, 无需同时给予孕激素 雄激素补充治疗在有临床症状和体征的雄激素缺乏的女性中应予以保留 在 2013 版建议中对绝经后的雄激素治疗进一步阐述, 指出连续给予睾酮有利于改善绝经女性的性欲望 性兴奋 性快感和性高潮 性生活满意度 虽然雄激素的副作用呈剂量相关性, 选择适当的剂型和剂量就可避免这些副作用 MHT 的获益 2013 版与 2011 版相似, 但是在心血管获益方面增加了一些临床证据, 以进一步强调时间窗内启动 MHT 的心血管获益大于风险 MHT 是中度至重度绝经症状最有效的治疗方法, 也是 60 岁前或绝经后 10 年内的最佳治疗方法 (GC) MHT 能有效预防绝经引起的骨转移加速和骨质流失 对于具有骨折风险的绝经后女性及年龄小于 60 岁或绝经 10 年内的女性,MHT 可以考虑作为预防和治疗骨质疏松的一线方法 心血管疾病是绝经后女性发病率和致死的主要原因 有证据表明, 如果在绝经前后开展雌激素治疗, 会对心脏有保护作用 ( 通常被称为 时间窗 概念 ) 2013 版建议中列举了更多的临床证据包括 WHI 研究,DOPS 以及其他随机对照研究的结果, 以证实在年龄小于 60 岁或绝经 10 年内启动单纯的雌激素治疗似乎可以降低冠状动脉心脏疾病 (CAD) 的发病率和各种原因的死亡率 (GC) 在这一人群中雌激素 - 孕激素治疗结果显示了相似的趋势, 但精确度稍低 并且 MHT 不会增加 60 岁以下或绝经 10 年内的健康女性的冠心病事件 但是, 对于 60 岁以后以一级预防 CAD 为唯一目的女性, 不推荐启动 MHT 对于具有阴道干涩或性交不适症状的女性, 局部低剂量雌激素治疗是首选 (GC) 另外还有研究表明 :MHT 对结缔组织 皮肤 关节和椎间盘也有益处, 可能降低结肠癌风险, 降低新发 2 型糖尿病的风险相 ; 一些观察性临床证据表明, 在时间窗内启动 MHT 与阿尔茨海默氏症的风险降低相关 MHT 的潜在风险 对于 MHT 潜在风险, 主要集中在乳腺癌和子宫内膜癌 静脉栓塞事件 ( 肺栓塞或深静脉栓塞 ) 卒中和冠脉事件 2013 版建议中进一步引用临床证据, 尤其是针对乳腺癌和静脉栓塞等风险进行了解释 乳腺癌 2013 版的建议中对 MHT 与乳腺癌的风险分析了很多临床证据, 包括 WHI 和 MWS( 百万妇女研究 ), 指出初次使用 MHT 不会增加乳腺癌风险, 切除子宫的女性使用单纯雌激素治疗乳腺癌发病和死亡率降低 认为 50 岁以上女性乳腺癌风险与 MHT 相关性较复杂 (GC) 乳腺癌风险增加主要与雌激素治疗中加入孕激素及持续使用时间相关 (GC) MHT 诱导乳腺癌的风险较小, 停止治疗后风险进一步降低 (GC) 乳腺癌幸存者使用 MHT 治疗的安全性数据缺乏 ( 雌激素疗法或雌激素 - 孕激素联合疗法 ) (GC) 子宫内膜癌 2013 版建议仍然是要求在保有子宫的女性应该补充服用孕激素 并指出 : 连续的雌孕激素联合应用与正常人群相比其子宫内膜增生和癌变的发病率较低, 直接宫内给药系统或含有低剂量 / 极低剂量雌孕激素的药物发生内膜癌的风险更低 (GC) 而长人工周期方案以及长时间每月连续的方案, 并不提供最佳的子宫内膜保护 2013 版建议中对选择性雌激素受体调节剂也进行了解释, 认为除了他莫昔芬外, 其它 SERMs 不会刺激子宫内膜 血栓栓塞和脑血管事件 与 2011 版相似, 在 2013 版建议中也指出随着口服 MHT 的使用, 静脉血栓栓塞事件和缺血性卒中风险增加, 但对于 60 岁以下的女性, 绝对风险较罕见 (GC) 并给出了一些相应的临床证据 2013 版建议还指出不同的孕激素类型和持续使用时间也可能影响血栓栓塞事件风险, 如 MPA 非 - 孕甾烷衍生物和连续联合疗法, 对口服 MHT 患者的 VTE 风险较大 低剂量经皮雌激素 ( 低于 50ug) 不会增加与中风相关的风险 在该 2013 版建议中还引用了亚太绝经联 2 3

4 盟的数据 : 指出 MHT 相关的静脉血栓栓塞在亚洲女性中发病率较低 (APMFC) 其他治疗方法 包括选择性 5- 羟色胺再吸收抑制剂 (SSRI), 选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂 (SNRI) 和加巴喷丁, 其在短期研究中显示可以有效减轻血管舒缩症状 一种口服选择性雌激素受体修饰剂 (ospemifene) 近日批用于治疗中度至重度的性交疼痛 我们应该如何将全球共识声明和 2013 更新版建议的影响最大化? 见以下 5 条行动要点建议 : 卫生部门和监管部门 : 鉴于 MHT 的研究数据对年轻女性更有利, 应立即对这个问题进行讨论, 以鼓励 MHT 政策向较为宽松的立场上改变 例如删除对 < 60 岁女性的 黑框 警告 处方者 : 扩大对绝经期的临床教育和培训, 特别是在初级保健方面, 以增强对绝经期的管理, 促进绝经期女性对健康的信心, Maria Dolores Juliá,Plácido Llaneza, Maria Concepción Navarro, Francisco Quereda 出处 :Maturitas 乳腺癌是西班牙最常见的女性恶性肿瘤, 患病率和存活率都比较高, 除了避孕和生殖问题, 很多乳腺癌存活者还要经历绝经症状, 无论是自然绝经还是因为医源性因素绝经 因此西班牙绝经协会发起了专家讨论并基于已有证据对如何缓解血管舒缩症状和性生殖健康问题给出了推荐 : 阴道局部使用雄激素制剂仍处于临床研究阶段 c. 避孕 因为化疗和抗雌激素治疗都具有致畸性, 绝经前女性在治疗期间应该使用安全的避孕方法 不推荐乳腺癌患者使用激素复合制剂类的避孕药 ( 证据级别 2B) 乳腺癌患者可以选择屏障避孕方法或者铜环 如果获益大于复发风险, 则仅含有孕激素的避孕方法也可以考虑用于乳腺癌病史的女性 ( 证据级别 2B) 2013 版建议仍然不推荐使用自定义的生物同质性激素进行治疗 解释为这类产品的标签和广告上所宣传的 比现行已注册的 MHT 更好 的观点并没有科学依据 产品成分中可能混入未经检测的生物等效性成分, 如孕激素, 雄酮, 脱氢表雄酮, 甲状腺素, 生长激素和褪黑素 也欠缺长期安全性和有效性的高质量临床数据 媒体 : 通过媒体的积极参与提高人们对绝经期问题的认识, 并突出有关 MHT 的新数据 医药行业 : 与制药行业进行有效沟通, 以扭转企业对 MHT 产品的负面商业决策, 并鼓励企业研究和开发新的治疗方案 a. 血管舒缩症状 激素治疗虽然是缓解血管舒缩症状的最有效方法, 但是可能增加乳腺癌复发的风险, 所以不推荐用于乳腺癌患者 ( 证据级别 2B) 同样也不推荐替勃龙用于乳腺癌患者 ( 证据级别 2B) EMAS 临床指南 : 围绝经期和绝经后女性子宫内膜的评估 结论 MHT 的安全性很大程度上取决于年龄 年龄在 60 岁以下的健康女性不必过度担心 MHT 在治疗适应症情况下的安全性问题 新的数据和对以往研究结果根据妇女年龄重新分析表明, 对于绝大多数女性来说, 如果适应症明确, 在绝经的前几年便开始 MHT, 则潜在益处比潜在风险要多 新的激素治疗选择 2013 版建议中还介绍了一些新的激素治疗方法, 如低剂量和超低剂量口服 透皮制剂, 阴道片剂用于缓解绝经症状, 新型 SERMs, 新型单克隆抗体注射剂对骨质疏松的预防作用 以及目前正处于临床研究阶段的后续产品, 如阴道 DHEA 治疗萎缩和性欲低下,SSRI 和 SNRIs 用于治疗血管舒缩症状, SERM/ 雌激素 (CEE/ 巴多昔芬 ) 联合制剂治疗绝经症状和骨质疏松症, 适当剂量的雄激素制剂用于女性性欲 / 性兴奋 / 性高潮障碍 行动要点 绝经期女性 : 提高女性获知绝经期 绝经期症状治疗 健康促进和疾病预防等方面的信息, 从而赋予女性优化生活质量 提高未来健康的权力 西班牙绝经协会对于乳腺癌患者绝经症状管理的推荐 题目 :Position of the Spanish Menopause Society regarding the management ofmenopausal symptoms in breast cancer patients 作者 :Rafael Sánchez- Borrego,*,Nicolás Mendoza, Estanislao Beltrán, Rafael Comino, Josep Allué,Camil Castelo-Branco, Maria Jesús Cornellana, Magda Duran, Javier Haya 其他可选的治疗方法包括加巴喷丁 选择性 5 羟色胺抑制剂以及可乐定已被证实用于潮热的治疗是有效的 ( 证据级别 2B) 因为潮热通常会在绝经后逐渐消失, 所以任何药物在连续使用 1 至 2 年后均应该逐渐减量 在接受他莫昔芬治疗的乳腺癌患者中应该谨慎使用选择性 5- 羟色胺抑制剂, 因为该药可能有潜在的 CYP2D6 抑制作用 饮食和锻炼可以提高健康状态 改善生存, 因此建议所有乳腺癌妇女保持健康的生活方式, 如均衡饮食 积极锻炼 少摄入酒精以及戒烟 ( 证据级别 1B) b. 阴道萎缩 乳腺癌女性阴道萎缩症状的一线治疗包括一些非激素的治疗选择, 推荐定期使用阴道湿润剂, 性交时使用润滑剂 ( 证据级别 2B) 单纯因为阴道萎缩或者当非激素治疗无效时推荐使用低剂量的阴道雌激素治疗 ( 证据级别 1B) 不推荐阴道雌激素治疗用于正在接受自身免疫治疗的乳腺癌患者 ( 证据级别 2C) 题目 :EMAS clinical guide: Assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women 作者 :Eva Dreislera, Lars Grønlund Poulsena, Sofie Leisby Antonsena, Iuliana Ceausub,c, Herman Depypered, C. Tamer Erele, Irene Lambrinoudakif, Faustino R. Pérez-Lópezg, Tommaso Simoncinih, 出处 :Florence Tremollieresi, Margaret Reesj, Lian G. Ulricha, Maturitas 75 (2013) 为了对围绝经期和绝经后女性子宫内膜评估提 供一些基于证据的建议, 欧洲女性与男性更年期协会 (EMAS) 基于文献回顾和专家共识, 发布围绝经期 和绝经后女性子宫内膜评估的临床指南 该指南指 出, 目前在子宫内膜评估方面有一些侵入性以及非侵 入性的方法可供选择, 经阴道超声作为非侵入性检查 手段应该是首选的方法, 不仅可以测量子宫内膜厚 度, 还可以观察盆腔内其他病变如子宫肌瘤或卵巢肿 瘤等, 但是其精确度有赖于检查者经验 设备及成像 质量 ; 仅当需要取得子宫内膜组织行病理检查以排除 子宫内膜癌或癌前病变时才推荐侵入性的检查手段, 4 5

5 包括宫腔镜和盲式活检, 但是宫腔镜检查亦有赖于检 查者水平, 且纤维瘤可能阻碍视野 ; 盲式子宫内膜活 检易遗漏病灶 因此, 当患者症状持续存在且无明确 解释时, 应进行重复检查 该指南还对未经激素治疗女性在围绝经期或绝经后出现阴道出血时推荐了检查流程, 见下图 未使用激素治疗的绝经后子宫出血患者评估 ( 排除宫颈 阴道 膀胱和胃肠道的相关出血 ) ET 4mm, 边界清晰 ET 4mm, 边界不清 子宫内膜组织学检查 活检 期待疗法组织量足够组织量不够 无病灶 ET> 4mm 或不可测 子宫内膜组织学检查 + 生理盐水对比超声检查或诊断性宫腔镜检查 有病灶 文献速递 连续联合口服雌二醇 / 屈螺酮改善绝经早期症状且不影响认知能力 : 一项随机安慰剂对照试验 题目 :Continuous-combined oral estradiol/ drospirenone has no detrimental effect on cognitive performance and improves estrogen deficiency symptoms in early postmenopausal women: a randomized placebo-controlled trial 作者 :Sonia L. Davison, MBBS, FRACP, PhD,1 Robin J. Bell, MBBS, PhD, MPH, FAFPHM,1 出处 :Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 20, No E2D 基线 E2D 治疗 26 周后 安慰剂基线 安慰剂 26 周后 结论 :E2D 对绝经后妇女早期的认知能力无不利影响 E2D 可显著改善绝经期症状 性功能 收缩压和体重 再出血时考虑宫腔镜检查 宫腔镜切除和 ( 或 ) 活检 诊断 良性诊断 : 子宫肌瘤, 息肉 诊断 : 增生 诊断 : 癌变 进行相应处理 无明显异型性增生 不典型增生 局限性癌 非局限性癌 6~12 个月复查一次, 至病变逆转考虑 手术 正电子发射计算机 放置释放孕激素的宫内节育器持续增 断层显像 /CT/ 磁共 生时考虑行子宫切除术 振成像检查 图未经治疗女性绝经后阴道出血推荐检查流程图 (ET 子宫内膜厚度 ) 图未经治疗女性绝经后阴道出血推荐检查流程图 (ET 子宫内膜厚度 ) 目的 : 本研究旨在探讨连续联合雌二醇 1mg/ 屈螺酮 2mg(E2D) 的复方制剂对绝经早期健康女性认知能力的影响 方法 : 在一所大学的研究中心进行了一项为期 6 个月的随机 双盲 安慰剂对照实验 受试者为 23 名 49 至 55 岁的健康绝经后妇女 通过计算机化的认知电池对所有受试者 0 12 和 26 周的认知能力进行评估 运用言语流畅性和心理旋转任务, 对 13 名受试者实施治疗前后功能磁共振成像 结果 :E2D 与认知能力的整体影响无关 功能磁共振成像结果显示在基线期言语流畅性或心理旋转任务无差异 安慰剂组心理旋转任务与 26 周后两个枕叶和左上顶叶血液氧水平依赖性的信号增加有关 (P < 0.05), 而治疗组随着时间的推移未发生任何变化 与安慰剂组相比, 随机分配到 E2D 组的受试者经过治疗总体绝经期症状和性功能域分数 (P < 0.05) 有所改善 同样, 在 26 周后, 随机分配到 E2D 组受试者的收缩压 体重 身体质量指数均明显偏低 (P < 0.05) E2D 基线 E2D 治疗 26 周后 安慰剂基线 安慰剂 26 周后 停用激素治疗后影响患者生活质量及增加高血压风险 题目 :Quality of life and hypertension after hormone therapy withdrawal in New York City 作者 :Michelle P. Warren, Olivia Richardson, Sonal Chaudhry 出处 :Menopause: The Journal of The North American Menopause Society, Vol. 20, No. 12, 摘要 目的 :2002 年, 女性健康倡议的研究结果公布后, 许多女性停止激素治疗 (HT) 或雌激素治疗 (ET) 本研究评估了使用 HT/ET 至少 5 年随后停止的女性与持续使用 HT/ET 的女性在高血压 体重增加 血脂异常发生率 ; 易患慢性疾病的条件 ; 药物使用和生活质量方面的差异性 方法 : 回顾性研究 在医生的办公室, 对所有符合条件并同意入选的女性 (56-73 岁 ) 进行了面谈, 测量了她们的体重 身高 腰臀比和身体脂肪 完成了标准化的生活质量的 绝经期和医疗情况问卷 6 7

6 入选的女性被分为 3 组 第 1 组, 仍然在使用 HT/ ET 的女性 ; 第 2 组, 停止 HT/ ET 使用至少 6 个月后恢复使用的女性 ; 第 3 组, 停止 HT/ ET 使用并没有恢复使用的女性 比较了这 3 组的情况 结论 : 停止 HT/ET 的使用可能会置某些女性于高血压的风险之中, 也可能影响她们的生活质量 symptoms,coronary artery calcification, and carotid intima-media thickness in recently menopausal women screened for the Kronos early estrogen prevention study (KEEPS) 雌激素不足对心脏缺血再灌注损伤的影响 媒体负面报道医生的推荐癌症其他血栓栓塞心脏病中心心肌梗死 结果 : 第一组纳入了 159 名女性, 第 2 组纳入了 43 名女性, 第 3 组纳入了 108 名女性 除了第 3 组年龄比第 1 组和第 2 组大 1.5(0.5) 岁和 HT/ ET 使用时间比前两组少 4.4(0.7) 年外,3 组女性的其它特征均相似 第 3 组的 Utian 生活质量评分明显低于 (83.4[12.5]) 第 1 组和第 2 组 (87.6[13.3], P < 0.02), 特别是在工作满意度量表方面 第 3 组有 27.4% 的女性在接受降压药物治疗 (P < 0.04), 相比之下, 第 1 组和第 2 组分别约有 16.6% 和 16.3% 的女性在接受降压药物治疗 Percent within group 30.0% 25.0% 20.0% 15.0% 10.0% 5.0% 停止激素治疗的原因 n=200* 16.5% n=105* 27.4% <0.01 < % On HT/ET DiscontinuedHT/ET WHI 研究结果公布 10 年后, 我们现在何处? 题目 :Where Are We 10 Years After the Women s Health Initiative? 作者 :Roger A. Lobo 出处 :J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5): 这是临床内分泌杂志刊登的 Roger A. Lobo 教授的特别评论, 他指出, 自 2002 年 WHI 初步结果公开后, 引起了媒体的关注和人们对激素治疗 (HT) 的恐慌 从而导致 HT 处方量在美国和世界各地急剧减少 但 WHI 随后的研究以及其它一些研究结果均明确表明, 对于较年轻女性和即将绝经的女性 HT 的获益风险比趋向于正向 在较年轻女性中,HT 对冠心病有保护作用, 并且可以降低死亡率, 并且静脉血栓形成和缺血性中风的风险较低, 属于 罕见 (rare) 事件 乳腺癌发病的发病风险也较低, 并且单独使用雌激素时乳腺癌发病率更低 在 WHI 首次接受雌激素和孕激素的女性, 乳腺癌发病率在 7 年中无显著增加 在 WHI 结果公布以来的 10 年中, 许多女性, 也包括症状较严重者, 拒绝使用 HT 作者认为 WHI 明显置一代女性于不利的处境中 一些报告也指出, 自从 WHI 后骨质疏松性骨折的发生率有所增加 为克洛诺斯早期雌激素预防研究 (KEEPS) 筛选的绝经女性自我报告的绝经期症状 冠状动脉钙化和颈动脉内膜中层厚度 作者 :Erin Foran Wolff, M.D.,a Yunxiao He, Ph.D.,b Dennis M. Black, Ph.D., 出处 :GYNECOLOGY AND MENOPAUSE 目的 : 确定近期绝经的女性自我报告的绝经期症状是否与亚临床动脉粥样硬化的指标相关 设计 : 横截面分析 设置 : 多中心 随机对照试验 患者 : 为 Kronos 早期雌激素预防研究 (KEEPs) 筛选的近期绝经女性 (n = 868) 介入治疗 : 无 主要观察指标 : 评估绝经期基本症状 ( 潮热 性交疼痛 阴道干涩 盗汗 心悸 情绪波动 抑郁 失眠 烦躁不安 ) 血清 E2 水平和动脉粥样硬化测定结果 采用冠状动脉钙化 (CAC) 盖斯顿分数 (n=771) 和颈动脉内膜中层厚度 (CIMT) 对动脉粥样硬化进行定量 通过绝经期症状和 E2 的 Logistic 回归模型来预测 CAC 通过绝经期症状和 E2 线性回归模型来预测 CIMT 评价绝经期的持续时间与绝经期症状 E2 CAC 和 CIMT 之间的相关性 结果 : 为 KEEPs 筛选的较早绝经女性,E2 和绝经期症状都无法预测亚临床动脉粥样硬化的程度 心悸和抑郁作为 CAC 的预测因子具有显著性 失眠 烦躁 性交困难 潮热 情绪不稳 盗汗 阴道干涩等其它症状与 CAC 无关 排除 CAC 评分显著较高的女性参加进一步的 KEEPS 实验研究 ; 对于符合入选标准的女性, 无论是绝经期基本症状还是 E2 都无法预测 CIMT 自从绝经期开始的年份数与 CIMT 性交疼痛 阴道干涩和 E2 有关 结论 : 即将进入绝经期的女性自报的症状对亚临床动脉粥样硬化的预测能力不强 我们将继续对这部分人口进行随访, 以确定过早绝经者基本症状或持续症状是否与心血管疾病的发展相关 题目 :Age-related differences in cardiac ischemia reperfusion injury: effects of estrogen deficiency 作者 :Donna H. Korzick & Timothy S. Lancaster 出处 :J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5): 尽管激素替代疗法的疗效在绝经后女性心肌保护方面的证据存在矛盾, 但大量研究表明, 成年男性和女性 生殖腺健全和去势动物在长期或紧急情况下服用外源性雌激素 (E2) 后, 缺血 / 再灌注 (I/R) 损伤降低 E2 可以调节若干具有心脏保护作用基因的转录 急性 非基因组 E2 信号也可以激活浸润在心肌保护同一信号通路中的多个通路 因此, 在老年化和 E2 不足的情况下, 很可能出现具有心脏保护作用的基因表达的改变或心脏保护作用信号转导的改变, 随着年龄增长和 E2 不足, 对线粒体蛋白质组进行量化也可能成为揭开对心脏通路 ( 对年龄相关的缺血耐受降低有影响 ) 有干扰的蛋白质的一个关键实验方法 这些改变对于了解绝经后女性缺血性心血管疾病所导致的发病率和死亡率增加有重要的影响 线粒体呼吸功能和 Ca2+ 敏感性随着 E2 不足 ( 年龄增长所导致 ) 所造成的功能性扰动, 也可能成为识别降低 I/R 损伤和治疗绝经后女性首要死亡疾病的另一个治疗靶点 中国绝经后女性血清骨钙素水平与亚临床动脉硬化负相关 题目 :Relationship between serum osteocalcin levels and carotid intima-media thickness in Chinese postmenopausal women 作者 :Rong Yang, MD,1 Xiaojing Ma, MD,1 Jianxin Dou, MD 题 目 :Self-reported menopausal 出处 :J Clin Endocrinol Metab, May 2013, 98(5):

7 目的 : 先前研究结果已表明血清骨钙素与代谢危险因素之间密切相关 因此, 本研究旨在评估中国绝经后女性的血清骨钙素水平和亚临床动脉粥样硬化之间的关联 方法 : 本研究纳入了 1,319 名无心血管或颈动脉斑块病史的绝经后女性 ( 年龄范围 岁 ), 并对这些女性进行了分析 采用电化学发光免疫分析法测定总血清骨钙素水平 采用 B 超测定颈动脉内膜中层厚度 (C-IMT) 来评价亚临床动脉粥样硬化 在本研究中, 我们将 C-IMT 结果 ( 0.65mm) 处于四分位上线的受试者规定为 C-IMT 增加 通过 Spearman 相关分析法评估 C-IMT 与代谢参数的相关性 调整潜在的混杂因素后, 通过多元逐步回归评价 C-IMT 与血清骨钙素的关系 结果 : 骨钙素的整体中位数 ( 四分位数 ) 水平为 20.51( )ng/mL, 而 C-IMT 的则为 0.60( )mm 416 名受试者 (31.5%) 的 C-IMT 有所增加 C-IMT 增加的受试者比 C-IMT 低于 0.65mm 的受试者血清骨钙素水平显著降低 (19.77[ ]vs20.84[ ]ng/ ml,p=0.01) 血清骨钙素水平与 C-IMT 呈显著负相关 (r= ,p < 0.01),C-IMT 被定为独立因子, 它对 C-IMT 有显著影响 ( 标准化 β= ,P < 0.01) 结论 : 中国绝经后女性血清骨钙素水平与亚临床动脉粥样硬化呈负相关 分析糖皮质激素治疗的潜在作用及提早确定绝经以后骨质疏松和脆性骨折风险较高的患者 方法 : 采用标准调查问卷, 对总共纳入的 382 名绝经后患者 ( 其中 177 人使用糖皮质激素进行治疗,205 人未使用糖皮质激素进行治疗 ) 进行研究 我们评估了流行病学及临床数据 ( 其中包含最新的骨密度仪测试结果 ) 结果 : 绝经后接受糖皮质激素治疗的患者通常会发生骨质疏松症和骨折 与非糖皮质激素使用者相比, 糖皮质激素使用者发生脆性骨折的频率更高 ( 所有骨折类型中, 椎体骨折占 45%) 值得一提的是, 岁糖皮质激素使用者, 骨折的发生比例最高 ; 患者子集中的骨质疏松症的患者与超过 65 岁的未接受糖皮质激素治疗的绝经期受试者患病率相似 在绝经后患者中, 使用糖皮质激素治疗会使脆性骨折的风险增加五倍, 骨质疏松症的风险增加一倍 结论 : 使用糖皮质激素治疗会使绝经后患者罹患脆性骨折的风险升高, 即使在绝经后早期使用也会增加风险 对于正在使用或准备使用糖皮质激素治疗的患者, 必须考虑采取早期干预的管理策略以便预防骨折的发生 潜力治疗窗 启动激素治疗可能降低阿尔茨海默氏病或痴呆的风险 导致过早绝经的女性 MCI 和 AD 的风险增加 目前大量的证据已经显示, 在年龄小于 60 岁或绝经早期启动激素治疗的风险非常小, 所以如果在这一时间段使用激素进行治疗, 可能降低阿尔茨海默氏病或痴呆的风险 提供一个降低 MCI 和 AD 的风险的 治疗机会窗 乳腺密度可能成为未来乳腺癌流行病学研究中的中间体生物标志物 题目 :Does mammographic density refl ect theexpression of breast cancer markers? 作者 :M. Hanna and C. Diorio 出处 :Climacteric 根据乳房 X 线检查图, 乳腺密度 (MD) 可以反映乳腺组织成分的变化 MD 的变化与一些众所周知的乳腺癌 (BC) 危险因素相关,MD 本身被认为是引起 BC 的最危险因素之一 如果乳房组织内的某些蛋白质和基因以影响 BC 风险同样的方式影响 MD, 那么 MD 可能会在未来 BC 流行病学研究中充当中间体生物标志物的角色 它可以快速预测乳腺癌微环境变化对 BC 风险的影响, 而无须等待最终的 BC 发展结果 control study from Finland 作者 :Virpi Koskela-Niska1, Eero Pukkala2, Heli Lyytinen 出处 :International Journal of Cancer 众所周知, 绝经后激素治疗 (HT) 与卵巢癌风险增加相关, 但其对肿瘤组织学的影响并非人所共知 芬兰的研究者从芬兰癌症登记处挑选出所有被诊断患有卵巢癌的妇女 (n=3,958), 同时还要求这些妇女在 年间年龄在 50 岁以上 通过条件 Logistic 回归分析对不同 HTs 的比值比 (OR) 进行评价, 根据受试者的产次 年龄和子宫切除术进行校正 使用单纯雌二醇治疗方法 5 年或以上者与浆液亚型风险增加 (OR1.45,95% 可信区间为 ) 相关, 但与粘液亚型的风险降低 (0.35, ) 相关 序贯的雌二醇 - 孕激素治疗 (EPT) 使用 5 年或以上者与整体卵巢癌风险增加相关 (1.35; ), 尤其与子宫内膜亚型雌激素增加相关 (1.88, ) 连续的 EPT 雌二醇 + 左炔诺孕酮宫内缓释系统或替勃龙对整体卵巢癌风险无影响 总之, 只有序贯 EPT 使用 5 年或以上者才与整体卵巢癌的风险增加相关 糖皮质激素的使用已经成为意大利绝经后人群骨质疏松和骨折的一个重大危险因素 题目 :Glucocorticoid therapy as a significant risk factor for osteoporosis and fractures in an Italian postmenopausal population 作者 :Paola Villa1, Maria C. Moruzzi1, Anna P. Lassandro1 出处 :Gynecol Endocrinol, 摘要 目的 : 在没有骨质疏松症预防策略的情况下, 题目 :Alzheimer s disease, dementia, mild cognitive impairment and the menopause: a window of opportunity? 作者 : Dennis A Davey* 出处 :Women's Health (2013) 9(3), 阿尔茨海默病 (AD) 并非衰老的必然结果, 可以通过不利因素和保护因素对其进行改善 AD 的病理变化发生在中年, 潜伏期较长, 可以通过脑脊液和脑 MRI 内的生物标志物进行诊断 目前已经有 AD 型老年痴呆症和 AD 型轻度认知障碍 (MCI) 新的临床诊断标准 MCI 和痴呆症通常是 AD 和脑血管病联合作用的结果 对于 85 岁以上的老年人, 女性发生 MCI 和老年痴呆症者多于男性 因为医源性因素 本综述的结果显示乳房组织的某些蛋白质和基因的表达 ( 生长因子 酶 蛋白多糖和促炎标记物 ) 与 MD 相关 疑这些蛋白质和基因在乳腺癌产生过程中可能发挥一定的作用 但是仍然有必要对更多有关绝经前和绝经后妇女乳腺上皮细胞和基因表达的差异性以及它们与 MD 之间的关系进行评价研究 绝经后各种形式的激素治疗对卵巢癌风险的影响 一项基于芬兰人群的病例对照研究 题目 :Effect of various forms of postmenopausal hormone therapy on the risk of ovarian cancer A population-based case 10 11

8 围绝经期和绝经后的抑郁 焦虑以及 认知改变 会议报道 绝经后各种形式的激素治疗对卵巢癌 风险的影响 一项基于芬兰人群的 病例对照研究 STRAW+10 分期介绍 - 更适当的反 映女性生殖衰老的不同阶段 绝经相关的精神神经症状是常见的更年期症状 影响绝经妇女的生活质量 家庭幸福以及工作和事业 发展 但是因此就诊的比率较低 Maki et al. Menopause. 2008;15(5): 植物类药物并不能有效缓解血管舒缩症状 其 安慰剂效应仅能减少一些主观的潮热 但是不能减 少仪器监测到的客观潮热次数 2013 年 6 月中旬 由拜耳赞助的国际绝经协 会中国城市巡讲活动在上海 成都以及北京分别举 行 IMS 现 任 主 席 Tobie de Villiers 教 授 IMS 秘 书长暨 Climacteric 编委 David Sturdee 教授 以及北美绝经协会成员和妇女心理健康研究理事 Pauline Maki 教授分别就新的女性生殖衰老分期系 统 -STRAW 分期 绝经相关的血管舒缩症状 精神 神经以及认知 骨质疏松 心血管改变 绝经激素治 疗的最新全球共识声明 绝经及 HRT 期间的阴道出 血问题及管理 和全新的孕激素成分 - 屈螺酮为安今 益应用者带来的额外获益以及欧洲范围内对含屈螺酮 成分的连续联合 HRT 安全性的评估 EURAS-HRT 等九个讲题 不仅传递了国际绝经管理领域中最新的 学术理念和研究进展 也分享了他们在绝经 HRT 临 床实践中的宝贵经验 全国各地 200 余名妇科医生 参加了此次巡讲 对绝经以及 HRT 有了更充分的认 识 增加了在临床使用 HRT 的信心 HRT 将为中国 绝经妇女和家庭带来更多的获益 改善其生活质量 并减轻家庭及社会负担 Haines CJ, et al. Maturitas Nov-Dec;52(3-4): 围绝经期 绝经后期和有血管舒缩症状的女性 出现抑郁 焦虑的可能性增加 * 月经周期第 2-5 天抽血 = 升高 ** 根据国际垂体激素测定标准测定的大约预期水平 Harlow et al. STRAW+10 Staging Reproductive Aging Climacteric, Fertil Steril, JCEM, Menopause 2012 绝经相关的血管舒缩症状 - 亚裔女性 潮热的报告率低于客观发生率 Newton et al. Annals of Internal Medicine; 2006; 145; *95% 可信区间不包括 1 Bromberger et al Arch Gen Psychiatry June ; 67(6): n = 12,425 SWAN = 全美女性健康研究 Gold EB, et al. Am J Epidemiol. 2000;152: 注意 从基线到 12 个月 对于主观潮热 所有分组都表现出 了显着下降 客观潮热 与安慰剂比较 只有 CEE/ MPA 减少潮热 Maki P, Drogos LL, Rubin LH et al. Menopause 2008; 15: *95% 可信区间不包括 1 Bromberger et al. Menopause Vol. 20, No. 5, pp. 488-

9 在关键窗口期启动激素治疗可以降低阿尔茨海 默氏病的风险 随着雌激素的缺乏 绝经后女性的血压升高 冠心病的发病率和死亡率升高 有研究显示 收缩 压下降 10-12mmHg 或舒张压下降 5-6mmHg 能减少 38% 的卒中发病率和 19% 的冠心病事件 不 考虑初始血压 Shao et al., Neurology 2012, 79:1846; Whitmer et al., Ann. Neurol. 2011;69:163; Henderson et al., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005;76:103. Staessen JA, et al. J Hum Hypertens. 1998;12: 围绝经期 绝经后以及 HRT 中的阴 道出血问题 尽管亚洲国家的髋部骨折发生率比西方国家低 但是将近 4 分之 3 的世界人口居住在亚洲 预计到 2050 年 大于 50% 的世界髋部骨折将会发生在亚 洲国家 这将带来巨大的社会负担和经济负担 尽管亚洲国家的髋部骨折发生率比西方国家低 但是将近 4 分之 3 的世界人口居住在亚洲 预计到 2050 年 大于 50% 的世界髋部骨折将会发生在亚 洲国家 这将带来巨大的社会负担和经济负担 David Sturdee 教授全面介绍了女性围绝经期 以及绝经后阴道出血的诊断以及处理 尤其是针对 HRT 中的非预期阴道出血及管理做了详细解释 包 括序贯 HRT 和连续 HRT 中的非预期阴道出血 首先 应该放心的是 目前 HRT 制剂中的孕激素成分都能 提供可靠的子宫内膜保护 尤其是连续联合的 E+P 治疗不仅不会增加子宫内膜癌风险 还可能会降低 内膜癌的风险 Tobie de Villiers 教 授 还 介 绍 了 国 际 常 用 的 FRAX 骨折风险评估电子计算器 该电子计算器已经 根据中国人特征调整 可以用来预测骨折的概率 结 合骨密度 T 评分数据确定是否给予药物治疗 连续联合激素补充治疗期间的阴道出血是比较 常见的 尤其是在初始治疗的几个月内 可能的机 制是存在持续的卵巢活动 雌孕激素的剂量 孕激 素引起的血管密度增加 内膜浅表血管脆性增加 血管内皮生长因子表达升高或者其他的新生血管形 成相关因子的调节 也有可能和绝经后子宫内膜细 胞凋亡的变化有关 应该鼓励患者坚持治疗 如果 6 个月后仍有出血 可以进行进一步检查如内膜活检 超声或宫腔镜检查 根据检查结果继续治疗或者改 变治疗方案 绝经相关的心血管改变 女性通常认为癌症是威胁其自身健康和生命的 最重要因素 但实际上 心血管疾病才是女性死亡的 最主要原因 因此提高初级护理医师和妇科医生对女性心血 管疾病风险的认知 早期发现有风险因素的女性 激素补充治疗对提前绝经和绝经后早期女性的潜在 获益 需要缩小激素补充治疗的临床证据和卫生专 业人士及非专业公众对其认知之间的差距 大量的临床证据显示 激素治疗可以有效预防 绝经后女性的骨质疏松 降低骨折风险 Mosca L, et al. Arch Fam Med. 2000;9: 骨质疏松 Beral V 等. 柳叶刀..2005; 365: ; Anderson G 等. 美国医学会杂志.2003; 290: ; Weiderpass E. 国立癌症研究所杂志. 1999; 91: 绝经后 由于卵巢产生的雌激素的减少 妇女 会经历一个骨量加速丢失的时期 在绝经最初 10 年 骨量丢失最明显 骨量丢失达 20-30% 这之后是 绝经晚期 男女这个时期的年龄相关骨量丢失减慢 如果骨量丢失超过骨折阈值 骨折则可能会发生 Anderson RN. Natl Vital Stat Rep. 2001;49:

10 含屈螺酮的连续联合激素补充治疗药物 安今益 屈螺酮是一种药理学最接近于天然孕酮 具有抗醛固酮活性的独特孕激素, 可以改善水钠潴留, 降低高血压女性的血压 校正年龄, 研究入选时相对危险度和地域 Dinger et al submitted 与其他的连续联合 HRT 相比, 安今益组不增加各种癌症的风险 Archer D et al. Menopause 2005;12: 而在大型的欧洲对含屈螺酮成分的连续联合 HRT 制剂的主动监测研究 (EURAS-HRT) 中, 在监测 101,715 妇女年 (50% 以上的女性年龄为 50 岁 -59 岁 ) 的数据分析结果显示, 与其他的连续联合 HRT 或口服 HRT 相比, 安今益组的心血管严重不良事件显著降低, 启动抗高血压治疗的比例也显著降低 * 年龄校正 ** 校正年龄, 体重指数, 家族史, 教育, 地域, 患者状态, 奇偶校验位, 口服避孕药的使用 ( 生产第 1 个孩子年龄, 绝经年龄, 子宫切除 ) * 校正年龄 体重指数 动静脉血栓家族史 地域 患者状态 糖尿病 吸烟 高血压 尊敬的老师 : 非常感谢您阅读本期 绝经激素治疗学术资讯, 如您需要该资讯中引用的文献全文, 请您与拜耳医学事务部联系! 邮箱 : medicalinformation@bayer.com 拜耳医学事务部将定期为您提供最新的学术资讯, 期待您的继续关注和宝贵建议! 拜耳医学事务部 2013 年 6 月 16