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图宛席
7 years ago
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1 心血管标记物检测的急诊临床策略首都医科大学宣武医院急诊科

2 POCT Point of fc Care Testing 目前尚无规范的中文对应词, 一般翻译为床旁检测国外曾有不少与 POCT 相关的名词, 如 : bedside testing( 床边检测 ) near-patient testing( 病人身边检测 ) physicians`office testing( 医师诊所检验 ) home use testing( 家用检验 ) extra-laboratory testing( 检验科外的检验 ) decentralized testing( 分散检验 ) 随着这一领域的不断发展, 这些名词都已不能概括 POCT 的含义 * 转引自 : 百度百科

3 什么是 POCT? POCT 名词的组成包括 point( 地点时间 ) care( 医疗 ) 和 testing( 检验 ). 国外对 POCT 的定义有就在病人医疗现场对任何医疗措施所需进行的检验不在中央检验室而在病人身边进行的检验, 其结果可改进病人的医疗措施 ; 由临床实验室制订的, 但不在检验科设施中对病人进行的测定, 不需要固定专用的场所 ; 将试剂盒和设备一起手携或运送到病人身边就地进行即刻检验 * 转引自 : 百度百科 baidu htm

4 美国急诊室中 AMI 诊断的概况 AMI 诊断的挑战 : 1/3 的 AMI 病人症状不典型 ECG 的诊断敏感度仅有 50%, 每年约有 5% 病人被漏诊对非 ST 段抬高的 AMI 诊断, 生化标志物检测显得尤为重要

5 AMI 及时诊治的重要性 AMI 后 <1h 内得到治疗死亡率约为 1% AMI 后 6h 得到治疗死亡率约为 10~12% 假定呈线形关系每 30min 死亡率约增加 1% 心脏标志物的床旁检测为 AMI 的及时诊断提供了可行性 2007 年 : ESC/ACCF/AHA/WHF 心肌梗死的通用定义 : 检出心血管标志物检测 ( 最好是肌钙蛋白 ) 升高和 / 或降低, 至少 1 次测定值超过第 99 百分位的数值, 伴有下列至少一项 : 缺血症状 ECG 改变影像学证据

6 AMI 发生时心脏标志物动态图 B A = myoglobin B = cardiac troponin C = CKMB D = cardiac troponin after unstable angina A C D

7 心脏标志物检测的历史 AST, angiotensin sensitivity test; CK, creatine kinase; INH, immunoassay; LD, lactate dehydrogenase

8 2007 年心肌梗死全球统一定义心肌梗死全球统一定义由全球特别研究组和美国国家临床生化研究院共同推荐 : 欧洲心脏学会 (ESC) 美国心脏协会 (AHA) 美国心脏病学会基金会 (ACCF) 世界心脏病联合会 (WHF) 定义 : 临床上有持续心肌缺血症状, 并存在心肌坏死才使用心肌梗死 (MI) 这一术语心梗诊断标准 : 有缺血症状的患者, 在症状首次出现的 24 小时内, 至少有一次出现 ctn 浓度高于正常参考人群的 99% 分位值, 才能诊断心肌梗死 (MI) 分析注意事项 : 检测方法在 99% 分位值的不精密度要满足 ( 变异系数 ) CV<10% J am Coll Cardiol 2007;50:

9 优先选择肌钙蛋白 (I 或 T) 升高和 ( 或 ) 降低, 其中至少一次测量值超过参考数值上限的 99 百分位值当不具备肌钙蛋白测定时, 检测 CK-MB 的升高和 / 或降低, 其中至少一次测量值超过参考数值上限的 99 百分位值对这些生物标志物的测定必须强调适当的质量控制在参考数值上限的 99 百分位值的精确度 ( 变异系数 ) 每次测定应 10% 不推荐应用未经独立确定标准精度的检测方法

10 理想心脏标志物高度的心肌特异性, 不存在于其他组织心肌损伤后快速释放适当的窗口期检测方便目前无标志物满足所有的条件对策 : 多标志物联合检测

11 从 ROC 曲线获取的临界值到正常人群 99% 分位值

12 几个心脏标志物对 AMI 诊断的 ROC 曲线多中心研究 : 1818 个到急诊的胸痛病人 ROC 曲线的意义 ROC 曲线是反映敏感性和特异性的综合指标通过连续变量设定出多个不同的临界值, 从而计算出一系列敏感性和特异性, 再以敏感性为纵坐标 (1- 特异性 ) 为横坐标绘制成曲线曲线下面积越大, 诊断准确性越高 Keller T et al. N Eng J Med 2009; 361: 目的是得出在胸痛病人中诊断心梗的最佳临界值

13 什么是 99 分位值? 这是一种统计学中的计算方法, 是临床检验设定正常参考值的一种常用方法例子 : 超敏 ctni 的正常参考人群 99% 分位值的设定要求 :100 例没有心脏疾病的健康者 ( 按要求不应 <120 例, 这里只为方便解释 ) 方法 : 对这 100 例健康者进行测量, 列出所有的结果, 删除最高值, 如下所列值患者例数删除分位

15 PATHFAST ctni 在正常参考人群的分布

17 目的 : 评价心肌梗死全球统一定义心肌梗死全球统一定义 : 以 ctn 正常参考上限 99% 分位值为诊断临界值, 结合在 24 小时内 2 次 ctn 检测结果变化 20%, 在临床实际应用的效应. 方法 : 284 例因胸痛怀疑 ACS 到急诊室就诊的, 首次检测 ctni 0.10ng/ml 的病例 ( 原 WHO 临界值 ). 随后的 24 小时内追踪复查 ctni. 结果 : 在这 284 病例中, 首次检测时 ctni 0.04ng/ml (99% 分位值, ADVIA, Siements) 的有 109 例 (38.4%), 但第二检测 ctni 结果变化 20% 则只有 66 名 (23.2%). 在这 66 名患者中, 最终诊断为 AMI 的有 37 例, 而剩下 29 例在跟踪的 6 个月中, 其发生 ACS 的风险明现升高. Am J Clin pathol 2008; 130,

18 PATHFAST What you can expect of Troponin I testing 普通 ctni 检测与超敏 ctni 检测的直接比较 103 例有心肌损伤的患者到急诊室的首次检测中,60% 患者的超敏 ctni 检测结果呈阳性, 而同时进行的普通 ctni 检测结果都为阴性 18

19 医院执行新 ESC/ACC 指南比例越高, 其院内病人死亡率越低

20 超敏肌钙蛋白检测的临床意义提高对 ACS 的及时诊断提高对 ACS 病人的风险分层同时也提高对非 ACS 病人的风险分层

21 如何定义超敏肌钙蛋白检测? 必须能满足 ESC/ACC 新的指导原则 : 在正常参照人群的 99% 分位值水平时, 检测方法的总变异系数 CV 10% 当前状况 : 市场上大部分 Tn 检测产品, 在 99% 分位值水平时并不能达到 CV 10%

22 肌钙蛋白检测计分卡单位 / 平台 / 检验 99% 分位值 ( ug/l) 99% 分位值的 CV% 接受导则 Abbott AxSYM ADV ( 雅培 ) 临床可用 Abbott Architect ( 雅培 ) 临床可用 Abbott i-stat ( 雅培 ) 临床可用 Beckman Access Accu ( 贝克曼 ) 临床可用 biomerieux i Vidas ( 梅里埃 ) 不可接受 Inverness Biosite Triage ( 博适 ) 0.05 未知未知 Inverness Biosite Triage (r) ( 博适 ) 临床可用 Mitsubishi PATHFAST ( 三菱化学 ) 指导原则可接受 Ortho Vitros ECi ES (2 nd )( 强生 ) 指导原则可接受 Radiometer AQT90 ( 雷度 ) 临床可用 Response Biomedical RAMP( 鋭普 ) 临床可用 Roche Elecsys2010 ( 罗氏 ) 临床可用 Siemens Centaur Ultra ( 西门子 ) 指导原则可接受 Siemens Dimension RxL ( 西门子 ) 临床可用 Siemens Immulite ( 西门子 ) 0.2 未知不可接受 Siemens Stratus CS ( 西门子 ) 指导原则可接受 Tosoh AIAII ( 东曹 ) < 指导原则可接受摘自 :Apple Clin Chem 2009

23 POCT 心脏标志物检测的发展免疫金标记技术的定性检测 (80 年代 ) 免疫荧光技术的定量检测 (90 年代 ) 化学发光酶免疫技术的超敏定量检测 (21 世纪 ) NACB/IFCC 委员会强调 POCT 检测结果应该与中心实验室检测结果具有可比性

24 目前常见的心肌标志物检测 POCT 产品设备 Triage 诊断仪 cobas h 232 分析仪 RAMP( 锐普 ) 心梗 / 心衰诊断仪检验方法 : 荧光免疫胶体金免疫荧光免疫检测项目 :ctni Myo CK-MB ctnt Myo CK-MB BNP D-Dimer Dimer NT-proBNP D-Dimer Dimer 特点 : 全血做样本操作简单单通道, 结果受操作者加样的影响. ctni Myo CK- MB NT-proBNP D-DimerDimer

25 PATHFAST 的特点化学发光酶联免疫技术 ctni 的 99% 分位值 0.02ng/ml, CV%<10% 同步 6 个通道, 样本和项目均可任意组合精确全定量 :ctni ctni,myo Myo,CK CK-MB MB,NTproBNP hs-crp 17 分钟完成 6 个测试全血, 血浆样本操作简便与 LIS 系统双向联网 NTproBNP,D-Dimer Dimer, 制造商 : 三菱化学美迪恩斯株式会社

26 PATHFAST

27 PATHFAST ctni 定量分析的精密度评估 CV% = 10% 时, 最低检测水平 : 0.014ng/ml 99% 分位值 0.02ng/ml, 总 CV% <10%

28 PATHFAST PathFast ctni 检测血浆与全血样本的结果一致 calculated with individual hematocrit value y = 1.01x r = n=91 blood (ng/m ml) Whole Plasma (ng/ml)

29 PATHFAST 2009 年在美国的临床研究数据注册患者 : 急诊室胸疼发生 6 小时内的 194 个患者 AMI 诊断 : 初期 ER 评估中使用 ESC/ACC 导则 ( 依据出院时的最终诊断 ) 临界值 (99 分位值 ):: 三菱 PATHFAST: 0.02ng/mL, 西门子 Stratus CS: 0.07 ng/ml 1 AUC 95% CI True po ositive rate (Se ensitivity) No discrimination PATHFAST PATHFAST Stratus CS 临床灵敏度 (95% CI) 临床特异性 (95% CI) 0 Stratus CS False positive rate (1 - Specificity) PATHFAST 100% 91.8% (86.8% - 100%) (86.6% %)

30 PATHFAST 2010 年在德国的临床研究数据入选患者 : 连续的 193 例收入到重症监护室的疑似心梗患者, 在 6 小时内进行检测 AMI 诊断标准 : 依据欧洲心脏学会和美国心脏学会的指南进行初诊和最终的诊断报告临界值 : PATHFAST: 0.02 ng/ml hstnt: ng/ml(99 th 分位值 ) PATHFAST 超敏 ctn I, 罗氏超敏 ctn T 检测的敏感性和特异性比较 30

31 总结 : ctn 检测在 ACS 诊断的意义 ctn 检测是目前公认的金指标任何 ctn >99% 分位值, 即表示有心肌损伤对 ctn 升高但无心肌缺血症状的病人应进一步分析引起心肌损伤的原因对 ctn 轻微升高的 ACS 病人, 及时的诊治能带来明显的效果如病人就诊时其胸痛发作已 >9~12 小时, 则只需做 ctn 检测对有明确 AMI 症状的病人, 应即时给予干预治疗而不应等待 ctn 检测结果

32 NTproBNP: 心功能的生化标志物 Clinical judgement vs clinical + NT-proBNP DAPIC Study. Eur J Heart Fail 2004 Clinical, w/o NT-proBNP % Sensitivity Clinical plus NT-proBNP 16 % 27 % 76 % 83 % Specificity HF 99 no HF Masked HF

33 不同情况下 NT-proBNP 的诊断准确性参数 NT-proBNP 浓度敏感性特异性阴性预测值 <50 岁 450pg/ml 93% 95% 50 岁 900pg/ml 91% 80% <300pg/ml 99% 心衰治疗后 <200pg/ml 预后良好 GFR<60ml/min 1200pg/ml 85% 88% 2007 慢性心力衰竭诊断治疗指南

34 NT-proBNP 和 NYHA 分级的关系 ng/l (Roche Elecsys 研究资料 ) NT-proBNP nonchf I II III IV NYHA 分级

35 Prognostic value of NT-proBNP in acute coronary syndrome Kaplan Meier curves for the cumulative probability of death during 1 year for patients stratification based on quartiles for NT probnp James et al. Dialogues in Cardiovasc Med 2005

36 不稳定心绞痛后 NT-proBNP 的预示作用 James, et al. NT-proBNP and Prediction of Mortality and MI in Unstable CAD. Circulation 2003;108:

37 hs-crp 的临床应用根据欧美的许多研究, 个体的 CRP 基础水平和未来心血管病的关系密切 CRP 水平与用于心血管疾病危险性评估的一些传统指标 ( 如年龄吸烟吸烟血胆固醇水平血压血压糖尿病等 ) 没有直接关系

38 hs-crp 水平和 CHD 相对危险性相对危险性低中度高其它感染 hs-crp 水平 <1mg/L 1 1~3 mg/l >3 3 mg/l >10 mg/l 引自 :Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. AHA and CDC Scientific Statement. Circulation. 2003; 107:

39 D 二聚体检测检测主要用于 DVT/PE 的辅助诊断 DVT/PE 都会引起血液中 D 二聚体水平的升高. 在 DVT/PE 的辅助诊断上, D 二聚体检测检测敏感性好, 阴性预测值高 (97%~100%) 100%), 而且方法简易, 便宜. 但必须注意 : 其它一些疾病也会引起血液中 D 二聚体水平的升高 : 引起血液中 D 二聚体升高的其它原因包括动脉粥脉粥样硬化弥散性血管内凝血炎症创伤感染老年肝病怀孕肿瘤 DVT: 深静脉血栓 PE: 肺栓塞 39

40 PATHFAST 免疫分析快速, 全定量床边 D- 二聚体检测 Thrombosis Research (2007) 120,

41 PATHFAST 免疫分析快速, 全定量床边 D- 二聚体检测 PATHFAST D- 二聚体检测在临床排除深静脉栓塞的准确性临界值 (ug/ml, FEU) 敏感性 (95%CI) 特异性 (95%CI) 阴性预测值阳性预测值准确性 PATHFAST D- 二聚体检测的临床敏感性高达 100%! 41

42 研究目的 : 探讨联合使用 D 二聚体检测和 NTproBNP 检测在肺栓塞诊断上的作用. 结合 NTproBNP 检测对诊断肺栓塞的特异性的影响因特异性的提高可减少不必要其它进一步确认检测, 或可避免的影像检测. 研究设计 : 19 例肺栓塞患者个没有肺栓塞的参与者作为参照组肺栓塞最终诊断由 CT 血管造影 (CTA) 确立. D-Dimer/NT-proBNP 同时进行检测 ( 结果见下页 ). 42

43 Conclusion: Measurement of D-Dimer and NT-proBNP improves specificity of diagnosis for acute pulmonary embolism without sacrificing negative predictive values ROC* - curve analysis: Result of the study: 58 % The prediction of acute PE can be improved: 72% specificity only D-Dimer * ROC = Receiver Operating Characteristic 85% specificity D-Dimer and NT-proBNP

44 心脏标志物联合应用 - 反映疾病不同的病理生理变化 - 互相补充 - 提高诊断的准确性 - 提高对事件的预测诊断

45 Troponin I (TnI), C-Reactive Protein(CRP), and B-type Natriuretic Peptide (BNP) as Determinants of 30-Day Mortality Risks in Acute CoronaryIschemia: A Multimarker Approach 30-Day Mortality Re elative Risk OPUS-TIMI 16 6 TACTICS-TIMI 18 P= P< No. of Elevated Biomarkers No. of Elevated Biomarkers Sabatine M, et al. Circulation. 2002;105: (with permission)

46 传统的联合检测策略心梗三项 ctn 高灵敏高特异晚出现高特异 CK-MB 中灵敏中特异晚出现 Mb 高灵敏低特异早出现三者均为心肌损伤标记物, 前 2 者同时检测几乎没有必要, 后者用于早期诊断, 但特异性差是临床应用的障碍

47 理想的联合检测策略心脏五项 ctn 心肌损伤标记物 Mb or h-fabp 心肌损伤早期标记物 NT-proBNP 心衰标记物 D-Dimer Dimer 血栓标记物 hs-crp 炎症标记物

48 灵活的联合策略起病 4-6 小时以上, 判断心肌损伤 --- ctn 起病 2-4 小时内, 判断心肌损伤 Mb or h-fabp 判断有无心衰 / 鉴别呼吸困难 NT-proBNP 判断体内血栓形成 D-DimerDimer 判断局部 / 全身炎症反应 hs hs-crp ctn h-fabp NT-proBNP 均有很高的心肌特异性, 联合检测可明显提高心脏病判断的准确性 ; 不能除外肺栓塞及其它血栓性疾病时应检测 D-Dimer; hs-crp 明显升高提示可能已出现全身炎症反应, 是病情危重的信号 ;

49 有希望升级的项目心肌型脂肪酸结合蛋白 ---h-fabp

50 来吧, 哥们儿, 真好玩儿! 真刺激! 谢谢

3. / ST 150mg/dL 80mg/dL 110mg/Dl Level B Class I 1. / ST Level C 2. / ST Level C Class IIa 1. / ST Level C 2. / ST, Level C Class I 1. / ST Level A 2

3. / ST 150mg/dL 80mg/dL 110mg/Dl Level B Class I 1. / ST Level C 2. / ST Level C Class IIa 1. / ST Level C 2. / ST, Level C Class I 1. / ST Level A 2 2007 ACC/AHA: / ST Part VI-IV 6. Class I 1. / ST Level B 2. / ST Level B 3. Level B 4. Level B Class I 1. / ST Level A 2. / ST 110mg/dL 180mg/dL HbA1c 7% Level B 3. / ST GP IIb/IIIa I.C.3.A IV.B Level