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巍也尹
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1 疾病名癫痫发作与癫痫综合征英文名 seizure and epileptic syndromes 别名癫痫发作与癫痫综合症 ICD 号 G40.3 病因和发病机制研究的进展 1. 病因研究进展癫痫发病率达 119/10 万, 其中成人癫痫发病率占 20%~ 25% 影像学检查对成人癫痫的病因诊断起重要作用, 徐敏等 ( 苏州大学附属第一医院 ) 报道一组影像学检查异常率为 60.08%(140/233), 其中脑血管病占 21.47%( 其中脑梗死占 12.9%, 脑出血占 6.0%, 脑动脉瘤或脑动静脉畸形占 2.6%) 脑梗死中, 心源性脑栓塞占 70%(21/30), 脑出血中脑叶出血占 50%(7/14) 卒中后癫痫发生机制较为复杂, 主要病理基础包括 3 个方面 :1 病灶中心区脑组织坏死软化胶质细胞增生和囊腔形成 ;2 邻近脑组织受压移位细胞凋亡 ;3 脑组织缺血缺氧代谢障碍和脑水肿卒中 2 周内癫痫发作是由于急性脑血液循环障碍, 缺血缺氧引起脑水肿或因颅内病变直接刺激神经元而引起痫性放电 ; 脱水电解质紊乱或合并感染使神经元的兴奋阈值降低卒中 2 周后癫痫发作主要是因为卒中囊的机械刺激, 逐步发生的神经细胞变性, 病灶周围胶质细胞增生, 胶质瘢痕形成癫痫灶所致其他病因中脑肿瘤占 15.0%, 还有中枢神经系统感染脑囊虫病结节性硬化皮质异位症肝豆状核变性等与癫痫有关的常见病因见表 1 不同的病因而致的癫痫表现有一定的特异性与其造成的病理改变有关有的单纯表现为癫痫, 或以癫痫为主 ; 而在某些情况下癫痫仅是伴随症

2 2. 发病机制研究进展传统上认为癫痫发病是因为中枢神经系统兴奋性与抑制性不平衡所致, 这种不平衡可以发生在神经系统的不同水平上, 如神经元的内在兴奋性突触传递神经纤维联系网络等神经元内在兴奋性的决定因素是编码离子通道离子泵和其它膜成分的基因目前认为很多人类特发性癫痫是离子通道病, 即有缺陷的基因编码离子通道蛋白而发病, 如良性家族性新生儿惊厥 (BFNC) 是钾通道基因突变所致, 家族性热性惊厥 (FC) 及人类癫痫病灶中有钠通道的改变数种癫痫动物模型也有钾或钙离子通道的变化突触传递 : 包括囊泡蛋白质第二信使 ( 包括激酶和磷酸化酶 ) 以及突触受体惊厥性转基因动物受体异常的有 GluR B 受体亚单位等, 常染色体显性夜间额叶癫痫与 N 型 AChR 亚单位缺陷有关神经纤维联系异常 : 神经纤维联系网是兴奋性与抑制性平衡的最终环节, 生后神经生长相关蛋白 GAP-43 过度表达, 导致出生 4 周后苔鲜状纤维轴突终端芽生, 继而出现自发性惊厥发作胶质突变种动物也会导致髓鞘发育不良和少突胶质细胞死亡

3 其它 : 与兴奋性和 ( 或 ) 抑制性平衡无直接关系的机制也已发现, 如 Cystatin B(Unverrich-Lundborg 病 ) 和 Cathepsin B(Northern 癫痫综合征 ) 蛋白溶解系统缺陷, 与兴奋性和 ( 或 ) 抑制性平衡无直接关系这类机制与传统认识不同, 可能导致新的抗癫痫措施的问世原发性癫痫的发生与钾钠钙氯离子的传导有关, 兴奋性神经递质 ( 谷氨酸天门冬氨酸 ) 和抑制性神经递质 (γ- 氨基丁酸 ) 也起着重要的作用神经元爆发性放电是癫痫发作在细胞水平上的病理基础促发爆发性放电的内向电流是由钙离子所传递的, 而钙离子是通过钙离子通道内流促发爆发性放电原发性癫痫是一个离子通道病, 主要是由于遗传因素导致的编码离子通道缺陷所致诊断研究进展 1. 辅助诊断检查进展 (1) 实验室检查进展 : (2) 特殊检查进展 : 影像学检查对成人癫痫的病因诊断起重要作用, 有作者报道, 神经系统有阳性体征患者的影像学检查异常率明显高于神经系统检查正常者 ; 单纯部分性发作者的影像学检查异常率最高 ; 全身性发作和不能分类的发作影像学检查异常率较低脑电图上局灶性异常者的影像学检查异常率高于脑电图弥慢性异常者故对于新诊断癫痫的成人, 特别是发作形式表现为部分性发作神经系统检查有阳性体征和脑电图上局灶改变的患者,CT 应作为一种常规检查, 如 CT 扫描阴性者, 有必要进一步作 MRI 或 DSA 检查, 以明确病因, 及早对因治疗神经影像学检查对难治性癫痫的诊断具有非常重要的意义, 尤其是高分辨率 MRI 是癫痫的首选影像学检查方法, 可以显示癫痫发作的病因, 对区分症状性隐源性及先天性癫痫有重要价值 MRI 新技术在癫痫的临床应用中的进展如下 1 磁共振波谱 : 磁共振波谱 (MRS) 是一种可以反映活体脑组织生化代谢的无创性检查方法, 通过外加磁场激发活体组织内部的原子核, 产生磁共振信号, 再转换成波谱有多种原子核可以用于 MRS 检查, 但是以质子 MRS( H-MRS) 最为常用癫痫患者的主要病理学改变为神经元细胞数减少伴功能紊乱和神经胶质细胞的增生, H-MRS 表现与病理学改变相关, 典型病例的 MRS 表现为 N- 乙酰天

4 门冬氨酸 (NAA) 减少, 胆碱 (Cho) 肌酸(Cr) 和肌醇 (myo-inositol,mi) 增加, NAA/(Cr+Cho) 比值降低, 后者被认为是定量诊断癫痫的最敏感指标之一 Willmann 等对 1992~2003 年利用 H-MRS 在癫痫术前定位的 22 组研究结果进行汇总, 利用 meta 分析方法评价难治性颞叶癫痫患者术前 H-MRS 在识别致痫灶方面的价值结果显示身体同侧的波谱异常与预后良好相关, 全部患者的 64% 及预后良好患者的 72%, H-MRS 都发现致痫灶的同侧有异常改变, 判断这些患者预后良好的阳性预测值达到 82% Riederer 等对 12 例颞叶内侧癫痫 (mtle) 9 例隐源性颞叶癫痫 (ctle) 患者及 22 例对照者进行了 3T H-MRS 检查, 将体素块置于两侧内颞叶结果 mtle 患者的平均 NAA 显著降低 (P<0.001), 而 ctle 患者的降低不明显 (P=0.053);Glx(Glu+Gln) 谷氨酸(Glu) 和谷氨酰胺 (Gln) 的组间差异不显著评估 Glu 结果显示, 不同代谢类型 mtle 患者癫痫灶同侧内颞叶侧面体素块的 Glu 高于中间体素块 (P=0.019) ctle 患者的 MI 峰值明显降低 (P< 0.001), 虽然 mtle 亦有降低 (P=0.005), 但是 MI/Cr 明显降低仅见于 ctle 患者 (P=0.004) MI 和 mi/cr 被认为是 ctle 致痫灶的潜在代谢因素由于癫痫活动导致无氧糖酵解, 癫痫患者在发作后 6 小时 H-MRS 即可见乳酸峰升高 P-MRS 能测量磷脂代谢和高能磷酸盐的代谢改变, 研究发现癫痫病变区磷酸肌酸 / 无机磷的比值异常, 但是 P-MRS 的定位诊断敏感性不如 H- MRS 应用 MRS 还能进行神经递质研究 γ- 氨基丁酸 (GABA) 是人类大脑皮层主要的抑制性神经递质,GABA 水平及其分解物对调节皮层兴奋性和致痫都有重要作用, 癫痫患者海马和大脑皮层的谷氨酸盐增高, 高谷氨酸盐含量通过增加细胞的兴奋性产生癫痫发作 Petroff 等指出难治性部分癫痫患者枕叶皮层细胞内的谷氨酸盐增加, 约 2/3 的患者经抗癫痫药物治疗后, 其枕叶 GABA 水平降低 MRS 检测 GABA 和谷氨酸盐有助于了解癫痫患者神经递质 / 代谢物的情况, 从而选择抗癫痫药物和制定个性化治疗 2 扩散加权成像和扩散张量成像 : 扩散加权成像 (DWI) 和扩散张量成像 (DTI) 利用水分子扩散运动存在各向异性的原理, 反映活体组织的细微结构和功能改变, 能够从分子水平进一步理解海马硬化的病理改变致痫灶及其发作时脑内的异常神经元放电, 可导致脑组织的代谢和生理变化, 引起水分子扩散改变

5 脑白质在癫痫致病性和惊厥演变中的角色日益受到重视,DTI 能无创性检测出脑白质轴索损伤的变化, 从而获得白质改变的相关信息, 分析癫痫患者发育和其他潜在病变引起的白质改变 DWI 的采集时间短, 应用表观扩散系数 (ADC) 部分各向异性(FA) 和平均扩散率 (MD) 等参数能准确显示癫痫发作后继发的脑白质改变但是应该注意颞叶癫痫 (TLE)ADC 测量值受邻近区域脑脊液部分容积效应病灶大小癫痫发作与检查时的间隔时间癫痫发作持续时间和发作类型等影响 Diehl 等研究 9 例难治癫痫 ( 其中包括 7 例海马硬化,1 例内侧颞叶肿瘤和 1 例不明原因的患者 ), 经 EEG 证实癫痫发作的 45~150min 进行检查, 发现 ADC 值显著降低, 并认为只有病灶足够大时,DWI 才能发现 ADC 值的异常改变 Yoo 等对 19 例健康志愿者和 18 例 MRI 提示单侧海马硬化的难治颞叶癫痫患者进行 DWI 检查, 结果显示虽然 DWI 不能定位癫痫病灶, 但是患侧海马的平均 ADC 值明显高于对侧和健康志愿者, 根据 ADC 值异常做出定侧诊断的准确率达到 100%, 其对侧海马的 ADC 值也高于健康志愿者 Salmenpera 等使用 ZOOM-EPI 的 DTI 扫描研究 7 例单侧 TLE 患者 (6 例海马硬化,1 例 MRI 正常 ) 和 13 例对照者, 测量海马的 FA 和 MD 值结果发现, 测量病变侧海马的平均 MD 显著高于对侧 (P<0.05) 和对照组 (P<0.001), 而 FA 值显著低于对照组 (P<0.05) Flugel 等比较 18 例颞叶癫痫合并发作期精神症状和 20 例年龄相关的颞叶癫痫但无精神症状患者的 DTI 数据结果常规 MRI 没有发现局部脑损害, 也没有海马硬化的征象但是两侧前额叶和颞叶的 FA 值显著降低, 两侧额叶的 MD 值显著增高, 神经心理学测验结果与 FA 降低呈明显相关, 表明精神性发作患者额颞叶白质有常规 MRI 无法显示的细微变化 Diehl 等评价 18 例难治性局灶癫痫患者发作期与发作后脑组织的扩散特性, 并与 27 例正常人进行对照, 结果 13 例患者 (72%) 发作期的 MD 值显著增高, 未发现 MD 值降低的患者, 认为癫痫发作后扩散率降低可能与惊厥发作区的细胞肿胀有关 3 脑功能磁共振成像 : 脑功能磁共振成像 (fmri) 对血红蛋白的氧合状态和血流变化很敏感当大脑受到刺激时, 相应区域的皮层血流量流速及脱氧程度就会发生变化, 从而导致该区域的磁化率发生改变 fmri 利用快速扫描技术, 可以显示血液含氧量的变化, 检测大脑激活区血流和代谢的改变 fmri 可能在癫痫外科手术前绘制出高精度的脑功能区图, 勾画出语言运动和视觉等

6 中枢, 有助于避免在切除术中损伤脑功能区 fmri 还可以发现癫痫患者的皮层认知功能区重组, 并用于记忆研究 Adcock 等应用 3T 设备进行 fmri 检查, 研究 12 例健康人和 19 例右利手 TLE 术前患者 (12 病灶位于左侧 7 个位于右侧 ), 并对每个患者进行 Wada 实验结果发现 Wada 实验和 fmri 结果一致, 但后者对非右侧优势半球更为敏感, 对左侧 TLE 患者 fmri 评估两侧半球异常改变的重复能力较低 fmri 显示左侧 TLE 病灶的比例更高 (33%), 提示难治性 TLE 有大脑语言中枢的重塑最近的研究表明, 同时进行 fmri 和 EEG 检查可充分利用 EEG 对癫痫诊断的高敏感性高时间分辨力和 fmri 的高空间分辨力, 使癫痫的定位诊断准确度得到提高使用该方法, 在 fmri 检查时能识别致痫灶的放电, 以及随后发生的脑血流动力学改变, 并可绘制出高分辨图像 Yu 等检索 1996~2005 年 Medline 和中国生物学文献上关于 fmri 在癫痫的文献, 结果表明 fmri 通过发现癫痫放电所致脑血流动力学改变可用于致痫灶的定位诊断 EEG 触发的 fmri 检查具有高空间和时间分辨力的优点, 有助于确定致痫病灶的起源和传播的时空模式, 为制订治疗方案服务 fmri 还能评估语言和记忆等认知功能, 尤其适用于难治癫痫的术前评估 fmri 可以辨认不典型分布的认知功能区, 证实病史较长患者因癫痫活动导致的皮层认知功能区的重组一次 MR 检查在显示癫痫病灶的解剖结构改变的基础上, 还能由 MRS 提供病灶的生化代谢改变,DWI 反映病灶所致病理改变 ( 尤其脑白质的病变 ),fmri 显示致痫灶的血流改变等多种诊断信息, 这些技术的联合应用为癫痫的定性定位诊断指导制订治疗方案和评估预后都带来新的突破, 使癫痫的诊治水平得到较大提高今后随 MR 技术进步, 必将在癫痫的诊断和治疗方面发挥更大作用 2. 临床诊断进展对癫痫病人应尽可能作出病因诊断中国神经精神疾病杂志 (2003/04) 报道 : 最近, 国际抗癫痫联盟提出了癫痫诊断的新方案, 这个方案将癫痫的诊断分为 5 步 : 对发作现象进行标准化的术语描述根据发作现象的标准化描述按国际抗癫痫联盟制定的发作类型进行分类根据分类和伴随症状在国际抗癫痫联盟统一制定的癫痫综合征中寻求是否是特殊的癫痫综合征进一步寻找病人可能的病因按世界卫生组织制定的国际损伤失能和残障分类标准评定病人残损程度为配合这种新诊断方案的实施, 国际抗癫痫联盟对癫痫发作类型和癫痫综合征进行了新的分类, 提出了一些新的癫痫综合

7 征婴儿游走性部分性发作非进行性脑病中的肌阵挛状态及惊吓性癫痫综合征就是国际抗癫痫联盟新提出, 并有待进一步完善的癫痫综合征治疗与预防方法研究的进展一项回顾性调查显示, 癫痫患者在使用第 1 种抗癫痫药物 (AED) 单药治疗失败后改用第 2 种单药治疗时,13% 患者的发作可达到完全控制 ; 但在多种单药治疗无效后换用联合治疗时, 仅 3% 患者的发作能达到完全控制对大多数癫痫病例, 首选有效的单药治疗多药治疗的缺点有 : 药效及药动学的相互作用而导致的不良反应增加, 服药麻烦导致的顺应性下降, 致畸风险的增加以及与单药相比的费用增加由于以上因素, 目前普遍认为, 至少在试用 2 种单药治疗无效后, 才考虑转为联合治疗近 20 年来, 一些新型 AED 陆续应用于临床, 尽管并未改变癫痫的治疗原则, 但却使患者与医生有了更多的选择新型 AED 目前更多应用在单药治疗中, 包括新诊断的癫痫患者及以往使用传统 AED 联合治疗仍不能控制发作而转为新药单药治疗者本文对目前临床使用的新药进行简要介绍 1. 新型 AED 在单药治疗中的经验 (1) 加巴喷丁 (gabapentin): 加巴喷丁是 γ- 氨基丁酸 (GABA) 的结构类似物, 可以增加 GABA 的合成和释放, 降低 GABA 的降解虽然加巴喷丁的抗癫痫作用相对较弱, 但治疗局灶性 ( 部分性 ) 发作有效并且耐受性较好对新诊断的癫痫患者, 加巴喷丁与卡马西平拉莫三嗪 (lamotrigine) 的疗效相同加巴喷丁用于添加治疗以及新诊断的局灶性发作患者的单药治疗有效, 但在全面性发作 ( 特别是失神发作 ) 治疗中效果较差加巴喷丁与其他药物无相互作用并且不通过肝脏代谢, 由于这种良好的药动学特性, 其有较好的耐受性并可以快速加量基于以上特性, 肝病患者及同时患有其他疾病需服用多种药物的癫痫患者, 可考虑选用加巴喷丁治疗同样其良好的耐受性在老年癫痫患者的治疗中显得尤为重要, 并且可以通过缓慢加量来进一步提高其耐受性 (2) 拉莫三嗪 : 拉莫三嗪与苯妥英和卡马西平一样, 主要通过阻断兴奋性电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用, 同时也可降低钙内流或通过某些尚未明确的作用机制发挥广谱抗癫痫作用一些随机单药治疗研究显示, 与卡马西平或苯妥英相比, 拉莫三嗪治疗局灶性发作的疗效相似, 而耐受性更好, 依从性更高与丙戊酸相比, 拉莫三嗪的不良反应更小, 尤其是对于女性患者, 其不会

8 引起体重增加, 较少影响性激素及引起认知障碍, 较少出现致畸作用尽管部分临床医生认为, 对于原发性全面性发作患者, 拉莫三嗪的抗癫痫作用比丙戊酸弱, 但是目前尚未见有关两者药效比较的随机研究近 10 年的临床应用证明, 拉莫三嗪除在使用早期有过敏性反应风险外, 作为 AED 其具有较好的疗效和耐受性此外, 拉莫三嗪的优点还包括广谱的抗癫痫机制, 有一定的抗抑郁作用以及较少的不良反应, 尤其适用于女性及老年患者由于其不影响患者的内分泌, 因此在青春期患者中使用拉莫三嗪比丙戊酸更安全在临床使用中, 为降低拉莫三嗪的过敏发生几率, 宜缓慢增加剂量, 所以在加量的最初 2 个月其对癫痫发作的控制可能较差另需注意, 口服避孕药可明显降低拉莫三嗪的血药浓度 (3) 奥卡西平 (oxcarbazepine): 奥卡西平通过阻断电压依赖性钠通道发挥抗癫痫作用, 同时它能减少突触前的谷氨酸释放很多研究证实奥卡西平在儿童和成人局灶性发作的单药治疗中有效奥卡西平作为卡马西平的结构修饰物, 药效与卡马西平相似, 但不良反应较少 ( 除低钠血症外 ) 尽管一些临床医生主张当患者服用 1 种以上 AED, 或者服用卡马西平大于一日 800mg 时, 应逐渐缓慢转用奥卡西平, 但更多临床研究显示, 患者可以从服用卡马西平直接转为服用奥卡西平 ( 转换比率为卡马西平 : 奥卡西平 =1 1.5, 当使用卡马西平大于一日 1500mg 时转换比率为 1 1) 当患者从卡马西平转换为奥卡西平时, 药效及耐受性均有改善与卡马西平相比, 奥卡西平与其他药物的相互作用较少 ; 药物的过敏反应也较少, 两者的交叉过敏几率为 25% 奥卡西平引起低钠血症的比率为 2.7%, 尽管临床发生率较低, 但与其相关的低钠血症性昏迷仍有报道, 低钠血症多发生在老年患者以及心脏病肾脏病患者中, 这类患者应进行常规的血电解质检查针对新诊断癫痫患者的单药治疗研究, 比较了奥卡西平丙戊酸卡马西平和苯妥英的耐受性和疗效结果显示, 奥卡西平的耐受性比卡马西平和苯妥英好, 与丙戊酸相同, 在药效上四者无明显区别由于奥卡西平的酶诱导作用比卡马西平弱, 因此对性激素影响较小男性颞叶癫痫患者, 使用卡马西平可引起睾酮水平降低, 影响生殖能力, 而使用奥卡西平可以避免这种不良反应总之, 奥卡西平是一种耐受性较好能有效治疗局灶性发作的药物在单药治疗时可以相对较快地提高药物剂量, 但老年和伴发其他疾病的患者, 剂量增加谨慎奥卡西平不仅不适用于原发性全面性发作患者, 还

9 可能使之恶化一般而言, 与卡马西平相比, 奥卡西平的耐受性更好, 药物之间的相互作用更少, 但对老年患者伴发多种疾病者有低血钠病史者服用其他影响血钠水平的药物以及存在可疑低钠血症者均应监测血钠浓度 (4) 托砒酯 topiramate): 托砒酯的抗癫痫作用包括 : 影响部分电压依赖性钠和钙通道 ; 影响 GABA 受体和某些谷氨酸受体 ; 抑制某些碳酸酐酶的同工酶托砒酯在英国及其他一些国家已获准用于成人局灶性发作的单药治疗托砒酯单药治疗的耐受性较联合用药好, 但也见因认知功能受影响而不能耐受者作为单药治疗, 对于儿童及成年患者, 无论癫痫的类型, 当托砒酯的剂量达到一日 100~200mg 时, 其有效性与卡马西平一日 600mg 和丙戊酸一日 1250mg 相同到目前为止, 尚无研究显示托砒酯单药治疗比传统抗癫痫药更有效在单药治疗时, 托砒酯剂量应至少增加至一日 100mg, 其耐受性优于卡马西平和丙戊酸但高剂量的托砒酯在联合用药时对认知功能有影响, 因此需进一步研究其高剂量单药治疗的耐受性感觉异常和体重减轻是托砒酯比较特别的不良反应, 前者在单药治疗中相对多见此外, 托砒酯可能增加患者罹患肾结石的危险托砒酯剂量低于一日 200mg 不会影响口服避孕药的作用, 但如使用高剂量进行抗癫痫的单药治疗时, 用于避孕的口服雌激素剂量应在 50μg 以上, 并应告戒患者注意突破性出血. 即可能出现的避孕药失效危险 (5) 左乙拉西坦 (levetiracetam): 左乙拉西坦的作用机制尚未完全阐明, 也缺乏作为单药治疗的临床疗效评价研究但是临床经验治疗表明, 左乙拉西坦对局灶性发作是一个有效的耐受性良好的治疗药物, 并且可能对全面性发作也有效迄今为止, 尚无关于左乙拉西坦和传统 AED 或新型 AED 单药治疗的对照研究但是, 鉴于左乙拉西坦理想的药理特性 ( 无药物间相互作用, 不通过肝脏代谢 ) 良好的耐受性和广谱作用机制, 其有可能成为多种癫痫发作以及癫痫综合征的有效单药治疗药物 (6) 氨己烯酸 (vigabatrin): 氨己烯酸通过与 GABA 转氨酶结合, 提高 GABA 的水平, 从而发挥抗癫痫作用在各种新型 AED 中, 氨己烯酸是唯一可能比传统 AED 更有效的药物, 但仅局限于对 West 综合征的治疗目前氨己烯酸是 West 综合征单药治疗的首选药物此外, 对于难治性局灶性发作患者, 在单药治疗和联合治疗均失败时, 可试用氨己烯酸之所以作为最后选择, 是因为氨

10 己烯酸可能引起 GABA 介导的视网膜无轴突细胞毒性作用,30%~60% 的患者可因此出现不可逆视野缺损 (7) 噻加宾 (tiagabine): 噻加宾是 GABA 再摄取抑制剂, 其通过阻断 GABA 再摄取而增加突触及全脑的 GABA 目前噻加宾应用于局灶性发作的添加治疗, 其单药治疗的有效性研究仍在进行中一些研究比较了噻加宾与安慰剂和丙戊酸的疗效, 结果显示, 在成人局灶性发作和儿童 Lennox-Gastaut 综合征治疗中, 噻加宾无论是作为添加治疗抑或是单药治疗均有效但是由于噻加宾的骨髓和肝脏毒性作用, 其应用受到限制 (8) 非尔氨酯 (felbamate): 非尔氨酯是一种较新的广谱 AED, 尽管由于其血液学和肝脏毒性作用在很多国家未获得批准, 但 2 项针对难治性局灶性发作患者由多药转为单药治疗的研究证实非尔氨酯有效 (9) 唑尼沙胺 (zonisamide): 唑尼沙胺主要通过阻断电压依赖性钠和钙通道发挥抗癫痫作用, 目前用于控制局灶性发作唑尼沙胺作为单药治疗, 尽管在标签开放性研究特别是儿童癫痫患者中的应用已有报道, 但尚未见有关疗效评价的随机对照研究报道 (10) 普加巴林 (pregabalin): 普加巴林是一种新型 AED, 其可能通过降低细胞内谷氨酸水平发挥抗癫痫作用普加巴林已于 2004 年 9 月和 10 月分别在英国和德国上市, 但主要用于局灶性发作的辅助治疗其作为单药治疗, 尚需经过一段时间的临床观察虽然新型 AED 比传统 AED 耐受性好, 但大多数新药仍可伴发某些特殊的不良反应 ( 表 2)

11 癫痫治疗的最终目的是达到长期完全控制发作, 以期提高患者生活质量然而达到这一目标并不容易, 患者的生活质量往往受到癫痫发作或是药物治疗的影响, 如认知功能减退内分泌紊乱和情绪改变 AED 治疗的目标是发作完全控制同时没有认知功能情感躯体等方面的药物不良反应新型 AED 在保持原药物治疗基本原则 ( 表 3) 的同时, 大大增加了药物的可选择性尽管目前数据表明, 新型 AED 的抗癫痫作用并未比传统 AED 强, 然而新药的不良反应较少因此在治疗癫痫这一慢性疾病时仍具有显著的优势此外, 大多数新药比传统药物具有更好的药动学特点, 特别是药物间的相互作用较少, 因此当需要 2 种或更多药物联用时, 新药联合治疗的限制相对较少拉莫三嗪托砒酯左乙拉西坦的广谱作用机制使它们在局灶性和全面性发作中均能发挥很好的抗癫痫作用相对于传统药物, 某些新药对认知的影响较小, 特别是拉莫三嗪和加巴喷丁一些新药如加巴喷丁和奥卡西平剂量可迅速增加至有效剂量, 故在单药治疗中, 能较快地发挥抗癫痫作用拉莫三嗪加巴喷丁和左乙拉西坦对口服避孕药无影响 ; 托砒酯奥卡西平对口服避孕药的影响较卡马西平苯妥英小

12 2. 手术治疗癫痫的手术治疗已有近 100 年的历史, 近 50 年的临床经验证明, 手术治疗是安全有效的术后并发症少, 死亡率低而疗效 ( 发作减少和发作消失 ) 可达 60~80% 手术的目的是切除致痫灶或阻断癫痫放电的传播径路以及切除有病变的组织传统的手术方法包括颞叶切除术半球切除术和胼胝体切开术近年开展的有癫痫刀和脑多软膜下横纤维切断术 (1) 癫痫刀技术 : 又称 128 导联癫痫刀, 通过 128 导脑电图准确定位后再进行手术治疗能准确地找到癫痫灶并将其一举摘除是由计算机工作站脑电三维精确制导癫痫定位系统波动分析系统 128 导联数字化视频脑电同步远程监测系统微创激光手术系统等一系列高精密设备组成治疗时, 首先经过系列检查, 查出引起癫痫发作的致痫灶, 并将其定位 ( 诊断达到 mm 级水平 ) 再根据该系统查出的癫痫灶在脑内的位置形态和大小, 只需做一个小手术, 用微创激光手术系统就可将癫痫灶一次性切除, 再复查无放电后, 表明癫痫病因已被切除, 整个手术过程大约需要 4~5 小时术后一周便可痊愈, 不会影响脑功能 (2) 脑多软膜下横纤维切断术 : 由 Morrell 等报道的一种新方法是目前治疗位于大脑主要功能区的癫痫灶, 而又不至于伤及功能区神经细胞的较好的手术方法理论根据是癫痫放电要有大量的并排的皮质神经原的水平联系 ; 脑皮质主要功能特性依赖于垂直纤维的连接因此将癫痫灶处的皮质切成多个垂直薄片, 使正切皮质内纤维 (tangential intracortical fibers) 失去联系, 而控制癫痫发作, 且不造成重要功能区的神经功能障碍手术用一种特殊的手术刀, 此刀由三部分组成 : 手柄体部刀片体部为粗钢丝, 刀片长 4mm, 与钢丝成直角, 刀片和手柄间可灵活调整为各个角度以利切割术前先行

13 EcoG( 皮层电图 ) 检查, 肯定致痫灶的部位, 于该部位脑沟深部无血管的软脑膜上, 戳一小孔, 沿孔将特制刀弓状伸入脑回, 尖端伸入脑回对侧, 刀尖在软膜下可见, 但又不穿通软脑膜, 接着向回轻拉切割皮质神经原的水平联系, 将病灶皮层部分切成垂直薄片, 薄片厚度 5mm, 直至病灶都横切为止使位于大脑皮层软膜下的痫性放电所依赖的横纤维被切断, 阻断神经细胞异常放电的扩散, 但又不影响运动皮层和 Broca 区域传出纤维的神经功能这是目前较为流行的手术方法, 对患者的损伤小目前存在问题和研究热点 1. 重视对癫痫发作与癫痫综合征的防治的研究由于癫痫发作与癫痫综合征是一种慢性疾病, 长期反复发作不仅使患者躯体遭受痛苦, 而且在一定程度上导致精神及社会心理障碍, 在智能及人格方面均受到损害因此, 应重视对癫痫发作与癫痫综合征的防治的研究 2. 加强对癫痫发作与癫痫综合征的基础研究癫痫病人病因和发病机制十分复杂, 很多机制尚待研究之中, 对癫痫病人应尽可能作出病因诊断, 关系到预后和治疗方案的选择癫痫发作的机制非常复杂, 迄今为止人们还没能清楚地认识到癫痫发作的规律到目前为止, 对几种新的癫痫综合征还没有找到能解释这种疾病的病因, 也没有家族史或近亲病例报道, 无神经生物学特征的线索, 预后极差, 多数病例从未得到控制, 没有特效疗法应加强对癫痫发作与癫痫综合征的基础研究, 进一步提高对癫痫发作与癫痫综合征的认识, 为临床寻找新的高效治疗方案和新的药物提供科学依据和新思路 3. 加强对癫痫发作与癫痫综合征的临床诊治的研究目前对癫痫病的治疗手段主要是药物治疗和手术切除病灶虽然这两种方法都可以比较有效地减少癫痫发作的次数甚至完全抑制癫痫发作, 从而提高癫痫病人的生活质量但是也存在一些问题, 如 : 癫痫病灶切除手术的适用对象有限, 对病人的伤害大, 还有可能带来偏瘫失语等严重后果 ; 抗癫痫药则通常需要长期服用, 且存在一些副作用据估计在癫痫患者中约有 10%~50% 属于顽固性癫痫, 对这部分患者来说药物治疗无效或不适于进行手术因此, 如何有效地对癫痫进行治疗或控制其发作仍然是值得探索的课题病前就有脑损伤的病人, 发作是难治性的, 仅能部分控制, 常有神经系统发育异常, 其死亡率比正常人群高, 长期控制癫痫发作是困难的

14 关于新型 AED 的孕期安全性资料仍匮乏, 尚不能为患者提供大多数新药的致畸率另一方面, 新药治疗的疗效 - 费用比及其长期的不良反应尚需进一步观察和评估目前亟需进行前瞻性研究以指导新型 AED 的临床应用, 为医生选用传统或新型 AED 提供参考 4. 癫痫发作的预测研究癫痫发作的预测对癫痫治疗起着重要的作用, 因而成为当前癫痫病学研究中的一个热点由于多数癫痫患者在发作时会突然昏倒, 全身痉挛, 意识丧失同时由于癫痫发作的猝发性, 如果此时病人正从事某种危险操作 ( 如驾驶汽车 ), 则很容易受到意外伤害这是造成癫痫患者残疾甚至死亡的一个主要原因若能在癫痫发作前预测到癫痫即将发作, 即使是较短的时间, 也可使患者或医生能够及时采取必要的预防保护措施, 这对病人是十分有利的除此以外, 对癫痫预测的研究也将有助于人们更清楚地认识癫痫发作的病理生理药理基础, 从而为研制新的治疗方法提供依据癫痫预测研究也还刚刚开始, 不可避免地会存在很多问题, 如 : (1) 癫痫发作的类型有很多种, 是否所有类型的发作都可以预测? 目前报道的预测算法主要是针对颞叶癫痫患者, 对其他类型的癫痫患者则较少涉及 (2) 同一病人, 预测是否具有一致性?Michel Le VanQuyen 的研究表明对同一病人的不同发作可以预测的时间不相同, 说明发作过程是一个非常复杂的过程但 Litt 等认为对于每一患者癫痫发作的过程是一成不变的如果这一点能够被证实, 则可以为癫痫发作的个体化预测提供基础 (3) 头皮脑电和颅内或皮层脑电在癫痫预测方面是否具有一致性? 皮层脑电信号的特异性强信噪比高, 通过分析皮层脑电得到的结果, 利用头皮脑电分析不一定就能得到而且在长期脑电图记录中, 头皮脑电信号不可避免地会受到很多干扰 ( 如眼动肌电 ), 如何去除这些干扰的影响也是一个问题 (4) 算法的有效性如何验证? 算法的有效性需要有对照实验及验证实验来说明, 但目前多数文献报道的结果都缺乏有效的验证除了上述这些问题外, 还有一个很重要的问题就是现有的癫痫预测研究都还停留在回顾性研究的阶段, 即已知癫痫发作后, 再反过来寻找信号特征变化显著的时刻作为可预测的时刻这离临床上实现真正的自动预测还有相当的距离所以癫痫预测的研究被认为是目前癫痫病学中最具有挑战性的研究方向

15 近期期刊发表的部分论文两种新的家族性癫痫综合征托吡酯单药和添加治疗癫痫发作的疗效观察抗癫痫药可以导致癫痫发作频率增加癫痫发作的神经电生理特征癫痫发作预测研究的新进展荧光屏诱发癫痫发作四例报告

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PowerPoint Presentation NICE-CG137( CG137( 癫痫.2012 版 ) 主要更新内容介绍温州医学院附属第一医院神经一科郑荣远温州 2012-7-7 The epilepsies: the diagnosis and management of the epilepsies in adults and children in primary and secondary care NICE clinical