年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No.8 to appear LM. Lacking of typical symptoms, NSCLC-LM was easily to be misse

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韬及家
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1 533 中国肺癌杂志年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No.8 肺癌脑转移专题 DOI: /j.issn 非小细胞肺癌脑膜转移的临床病理特征及预后分析朱敏任雁宏刘艳班承钧顾华王征张予辉摘要背景与目的脑膜转移 leptomeningeal metastasis, LM 是晚期非小细胞肺癌 non-small cell lung cancer, NSCLC 严重并发症之一生活质量降低预后差本研究旨在探讨NSCLC-LM患者的临床病理特征及预后方法回顾性分析2015年1月-2016年6月首都医科大学附属北京朝阳医院收治的3例NSCLC-LM患者的临床资料并结合文献进行分析结果 3例患者均为肺腺癌且表皮生长因子受体 epidermal growth factor receptor, EGFR 21外显子L858R突变 mutations m 其中男性1例女性2例年龄59岁-64岁平均年龄61.3 岁主要临床表现及查体头痛 3/3 头晕 3/3 恶心呕吐 3/3 癫痫 2/3 复视 1/3 听力下降 1/3 脑膜刺激征 3/3 出现症状到LM确诊时间为1个月-4个月平均2.3个月除了1例肺癌和LM同时诊断 2例分别在EGFR酪氨酸激酶抑制剂 tyrosine kinase inhibitors, TKIs 和化疗进展后出现LM 肺癌到LM平均确诊时间为8.5个月 3例患者脑增强磁共振成像 magnetic resonance imaging, MRI 均显示软脑膜线性强化 3例脑脊液中找到癌细胞其中2例行EGFR检测均为EGFR 21外显子L858R突变 2例患者接受 TKIs治疗症状好转其中1例联合替莫唑胺无进展生存期 progression-free survival, PFS 达4.9个月总生存时间 overall survival, OS 为13.9个月结论 EGFRm肺腺癌可能易出现LM NSCLC-LM症状不典型易漏诊误诊 TKIs联合替莫唑胺可能是EGFRm-NSCLC-LM的治疗选择关键词肺肿瘤 EGFR基因突变脑膜转移 Analysis of Clinicopathological Feature and Prognosis for Leptomeningeal Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer Min ZHU1, Yanhong REN2, Yan LIU1, Chengjun BAN1, Hua GU1, Zheng WANG3, Yuhui ZHANG1 1 Beijing Institute of Respiratory Medicine, Department of Respiratory and Critical Care Medicine, Beijing Chao-Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing , China; 2Department of Pulmonary and Critical Care Medicine, China-Japan Friendship Hospital, Beijing , China; 3Department of Pathology, Beijing Hospital, Beijing , China Corresponding author: Yuhui ZHANG, zhangyhcy@163.com Abstract Background and objective Leptomeningeal metastases (LM) is one of the most serious complications of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) due to the lower quality of life and poor prognosis. The aim of this study is to analyze the clinicopathological features and prognosis of patients with LM from NSCLC (NSCLC-LM). Methods Clinical data of 3 patients with NSCLC-LM collected from January 2015 to June 2016 were analyzed with a brief review. Results All 3 patients had adenocarcinoma histology harboring epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 21 point mutations (m). Of the 3 cases, 1 was male, 2 were female. The mean age was 61.3 years (range, years). The main clinical manifestations and positive physical examination included headache (3/3), dizziness (3/3), nausea (3/3) and vomiting (3/3), epilepsy (2/3), diplopia (1/3), hearing loss (1/3) and meningeal stimulation sign (3/3). The median time from symptom to diagnosis of LM was 2.3 months (range, 1 to 4 months). Except 1 patient with lung cancer and LM diagnosised at the same time, the other 2 cases received the diagnosis of LM after tyrosine kinase inhibitors (TKIs) therapy or chemotherapy respectively, the median time from diagnosis of NSCLC to LC was 8.5 months. The brain enhanced magnetic resonance imaging (MRI) manifestations of all 3 cases revealed linear meningeal enhancement. Cerebrospinal fluid in 3 cases were positive cytology in whom two cases had EGFR exon 21 L858R mutations, consistenting with the lung tissue. The symptom of the 2 cases improved after TKIs therapy, and temozolomide was used as supplement of 1 case of which the progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) was 4.9 months and 13.9 months respectively. Conclusion Lung adenocarcinoma with sensitive EGFR mutations are likely 作者单位北京首都医科大学附属北京朝阳医院呼吸与危重症医学科朱敏刘艳班承钧顾华张予辉北京中日友好医院呼吸与危重症医学科任雁宏北京北京医院病理科王征通讯作者: 张予辉 zhangyhcy@163.com

2 年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No.8 to appear LM. Lacking of typical symptoms, NSCLC-LM was easily to be missed and misdiagnosed. TKIs therapy combined with temozolomide may be effective therapies for EGFRm-NSCLC-LM patients. Key words Lung neoplasms; EGFR mutation; Leptomeningeal metastasis 脑膜转移 (leptomeningeal metastasis, LM) 是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型, 发病率低, 预后差由于临床表现不典型, 早期诊断困难, 易被漏诊误诊, 严重影响生存期非小细胞肺癌 (non-small cell lung cancer, NSCLC) 患者出现 LM 后平均生存期为 14 周 [1], 因此 NSCLC-LM 日益受到临床医生的关注为了解 NSCLC 出现 LM 的临床病理特征表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 酪氨酸激酶抑制剂 (tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 药物治疗及预后的特点, 本文总结 3 例 NSCLC-LM 病例报告如下 1 资料与方法 1.1 研究对象收集 2015 年 1 月年 6 月首都医科大学附属北京朝阳医院收治的 3 例 NSCLC-LM 患者的临床资料, 男性 1 例, 女性 2 例, 年龄 59 岁 -64 岁, 平均年龄 61.3 岁 3 例脑脊液 (cerebrospinal fluid, CSF) 中找到癌细胞, 并且脑增强磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 表现为 LM 的典型表现, 符合恶性肿瘤 LM 的诊断标准依据 2015 年 NCCN 中枢神经系统肿瘤指南 (NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology TM Central Nervous System Cancer version 1, 2015), 对于 NSCLC 患者, 如有新发提示 LM 的神经系统症状或体征, 发现 CSF 肿瘤细胞阳性或影像学符合 LM 典型表现, 可诊断为 NSCLC-LM [2] 1.2 方法收集 3 例患者的临床资料, 分析其临床表现及体征影像表现实验室检查组织及分子病理及治疗经过, 并对患者进行随访 2 结果 2.1 临床表现及体征 NSCLC-LM 初期症状不典型, 易被漏诊和误诊, 随着疾病进展可表现为颅高压症状本组患者表现为头痛 (3/3) 头晕(3/3) 恶心呕吐 (3/3), 出现癫痫 (2/3) 复视(1/3) 听力下降 (1/3) 体格检查可有脑膜刺激征表现, 本组患者 (3/3) 均有脑膜刺激征阳性表现 ( 颈强直 Kernig 征 Brudzinski 征 ) 3 例患者出现症状到 LM 确诊时间 1 个月 -4 个月 ( 平均 2.3 个月 ) 除了 1 例肺癌和 LM 同时诊断, 另外 2 例分别在 TKIs 治疗和化疗进展后出现 LM, 肺癌到 LM 平均确诊时间为 8.5 个月 ( 表 1) 2.2 影像表现 3 例患者胸部 CT 均显示右肺肿块, 其中 1 例患者同时存在胸膜转移 ( 中量胸腔积液 ),1 例患者存在对侧肺转移 3 例患者均行脑增强 MRI,2 例患者显示双侧顶叶及额叶软脑膜线性增厚, 脑室扩张, 另 1 例患者显示右侧小脑幕及小脑蚓部脑膜强化 ( 表 2, 图 1) 2.3 实验室检查组织及分子病理本组患者与腺癌有关的血清肿瘤标记物癌胚抗原 (carcinoembryonic antigen, CEA) 明显升高 3 例患者肺组织的病理均为肺腺癌,2 例行 EGFR 检测显示 21 外显子 L858R 突变, 另外 1 例由于肺组织少, 未行基因检测, 但发生 LM 后行 CSF 的 EGFR 检测显示 21 外显子 L858R 突变 3 例患者均接受腰椎穿刺, 发现 CSF 压力均明显升高, 平均为 306.7cmH 2 O, 细胞数表 1 3 例 NSCLC-LM 患者的临床表现 Tab 1 The clinical manifestations of three NSCLC-LM patients No. Gender Age Stage Time from Time from Previous Symptoms of Meningeal Epileptic (year) symptoms to diagnosis of lung EGFR-TKI intracranial irritation seizure diagnosis of cancer to LM treatment hypertension sign LM (months) (months) 1 Female 59 ct4n3m1b IV 4 9 Y Y Y Y 2 Male 61 ct2bn2m1a IV 1 8 N Y Y Y 3 Female 64 ct4n3m1b IV 2 At the same time N Y Y N NSCLC: non-small cell lung cancer; LM: leptomeningeal metastases; EGFRm: epidermal growth factor receptor mutations; TKI: tyrosine kinase inhibitors; Y: yes; N: no.

3 年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No 和蛋白略增高 3 例患者 CSF 中均找到癌细胞,2 例利用突变扩增阻滞系统 (amplification refractory mutation system, ARMS) 发现 EGFR 21 外显子 L858R 突变, 与肺组织检测结果一致 ( 表 3, 图 2) 2.4 治疗和转归 3 例患者确诊时, 一般情况差, 均拒绝行鞘内注射化疗及全脑放疗 1 例在服用吉非替尼 9 个月后确诊 LM, 将吉非替尼改为厄洛替尼 150 mg qd, 并联合替莫唑胺 (temozolomide)200 mg qd po d1-d5,28 天为一疗程, 治疗 4 个月后头痛症状较前改善, 复查脑增强 MRI 显示局部脑膜好转, 但终因大量胸腔积液呼吸衰竭死亡, 无进展生存期 (progression-free survival, PFS) 为 4.9 个月, 总生存时间 (overall survival, OS) 达 13.9 个月 1 例患者先后接受紫杉醇脂质体联合顺铂治疗 4 周期多西他赛 120 mg 单药化疗方案 2 周期, 出现颅高压症状,CSF 中 EGFR21 外显子 L858R 突变, 患者拒绝接受 TKIs 药物,1 个月后死亡 1 例患者同时发现肺组织和 CSF 的 EGFR21 外显子 L858R 突变, 给予口服吉非替尼 250 mg qd,1 个月后头痛头晕好转, 目前随访中 ( 表 4) 3 讨论恶性肿瘤 L M 又称为脑膜癌病 ( m e n i n g e a l carcinomatosis, MC), 指全身各部位恶性肿瘤细胞在脑膜上弥漫而广泛的播散及种植, 伴或不伴有脑实质和脊髓的转移性肿瘤, 是恶性肿瘤神经系统转移的一种特殊类型目前认为 NSCLC-LM 的发病率在 10%-26% [3] 表 2 3 例 NSCLC-LM 患者的影像学改变 Tab 2 The imaging changes of three NSCLC-LM patients No. Position Pleural effusion Brain enhanced MRI 1 Right middle and lower lobe Y Linear enhancing meninges 2 Right upper and left lower lobe N Linear enhancing meninges 3 Right upper lobe N The right side of tentorium cerebelli and cerebellar vermis meningeal reinforcement MRI: magnetic resonance imaging. 表 3 3 例 NSCLC-LM 患者的脑脊液和病理学特征 Tab 3 The cerebrospinal fluid and pathological features of three NSCLC-LM patients No. Histology EGFR mutation CEA CSF Cell count Protein of Glucose of Histology EGFR mutation (ng/ml) Pressure of CSF CSF CSF of CSF of CSF (cmh 2 O) (/μl) (mg/dl) (mmol/l) 1 Adenocarcinoma EGFR 21 L858R NA NA NA 2 Adenocarcinoma NA Adenocarcinoma EGFR 21 L858R CSF: cerebrospinal fluid; CEA: carcinoembryonic antigen; NA: not available. Positive cytology Positive cytology Positive cytology NA EGFR 21 L858R EGFR 21 L858R 表 4 3 例 NSCLC-LM 患者的治疗和预后 Tab 4 The treatment and prognosis of three NSCLC-LM patients No. PS EGFR-TKIs treatment for LM PFS (month) OS (month) Prognosis 1 3 Erlotinib+temozolomide Death 2 4 N NA 8 Death 3 4 Gefitinib 1 NA Follow-up PS: performance status; PFS: progression-free survival; OS: overall survival.

4 536 中国肺癌杂志年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No.8 图 2 NSCLC-LM患者的脑脊液液基薄层细胞学制片HE染色可见大量癌细胞 50 右下角为局部放大图 400 Fig 2 Cerebrospinal fluid from NSCLC-LM patient. Almost all of the cells in the thin-preparation cytologic test slide were cancerous cells (the red circles) (HE staining, 50), and magnification of figure was in the bottom right corner(he staining, 400). LM起病隐匿临床表现缺乏特异性最常见的症状是颅高压和脑膜刺激症状如头痛恶心和呕吐其他如 [1] 癫痫发作无力感觉失常复视听力下降等本文中 3例患者的首发症状均为头痛恶心呕吐部分患者出现癫痫发作并表现脑膜刺激征阳性与文献中一致通常确诊NSCLC到LM的中位时间是10.7个月提示 LM往往是肺癌晚期表现并且60.9%的患者之前接受过 TKIs[4] 本文除了1例NSCLC和LM同时诊断另外2例患者肺癌确诊距LM诊断的平均时间为8.5个月并且分别图 1 脑MRI 改变 A T2FLAIR序列未见明确转移灶 B and C 出现在TKIs治疗前后与文献中的相似另外本文中3例治疗前 MRI T2FLAIR相冠状位及T1WI矢状位图像与A图像比患者从出现症状到LM确诊时间平均2.3个月在此期间较双侧顶叶脑沟变窄 D 治疗前 MRI 轴位T1WI增强序列显常常认为头痛等症状为非特异性表现延误诊断示双侧额顶叶沿脑沟分布的线状明显强化影右侧软脑膜增厚并明显强化由于NSCLC-LM患者一般情况差无创的脑增强 E 治疗后 MRI 轴位T1WI增强序列显示双侧额顶叶脑沟内 MRI扫描在LM的诊断中显得更加重要国外研究报道线状强化影有所减少 Fig 1 Patterns of brain MRI. A: No metastases in the T2FLAIR image; 经CSF细胞学病理证实LM 2/3患者的脑增强MRI有阳性 [5] [1] B and C: ; MRI: before treatment: The coronal T2FLAIR and 发现甚至有研究发现94%的脑增强MRI可见相应改 sagittal T1WI image demonstrated shallow sulcus in bilateral parietal 变表现为蛛网膜点线样强化脑沟回内转移结节皮 lobe compared with image A; D: ; MRI: before treatment: 质转移马尾神经种植结节等本文的3例患者脑增强 The axial T1WI enhanced image showed linear enhancing meninges MRI均显示沿脑膜分布的线状强化影符合LM的影像特 along the surface of bilateral frontal and parietal lobe; meninges was thicking and enhancing on the right side; E: MRI after treatment: The axial T1WI enhanced image showed decreased along the surface of bilateral frontal and parietal lobe. 点病理诊断是LM诊断的重要部分确诊的NSCLC-LM [2] 中腺癌是最常见的病理类型大约占84%-97% 并且EGFR [4] 突变率在74.3% 明显高于亚裔人群平均的突变率提示突变人群更可能发生LM 本文中3例患者均为EGFR敏感突变肺腺癌符合文献报道其主要原因是药物难以通过血脑屏障达到有效治疗浓度以吉非替尼为例 CSF

5 年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No 与血浆浓度比为 1.3%±0.7% [6], 意味着很少量的 TKIs 通过 [7,8] 血脑屏障研究发现 EGFRm-NSCLC-LM 患者的 CSF 基因突变与肺组织一致, 并未检测到常见的耐药突变 T790M, 其结果支持血脑屏障是发生 LM 的主要原因仅有少数病例发现 CSF 中 T790M [7,9] 的突变因此实时动态观察 CSF 的基因突变状态才是找到 LM 真正原因的方法 LM 诊断的金标准仍是 CSF 病理学检查利用新技术提高 CSF 的诊断率, 如免疫荧光染色 - 染色体荧光原位杂交 (TM-iFISH) 技术检测 CSF 循环肿瘤细胞 [10], 直接 DNA 测序法和实时 PCR 法检测 EGFR 突变情况 [8] 本文 3 例患者均为首次腰穿发现癌细胞,2 例采用 ARMS 方法对 CSF 进行 EGFR 检测发现 21 外显子 L858R 突变, 从而指导治疗 LM 如不进行治疗, 生存期仅 4 周 -6 周 [11], 接受治疗总的生存期可延长到 3 个月 -6 个月鞘内注射化疗和全脑放疗仍是肺癌 LM 的传统治疗方案, 但疗效欠佳多个病例报道提示 TKIs 药物治疗 EGFRm-NSCLC-LM 有效 [12,13], 中位 OS 可达 19.2 个月 [14] ; 并且无论在诊断 LM 前或诊断后接受 TKIs 治疗的患者较未接受者, 均能延长中位 OS (10.9 个月 vs 2.3 个月,P<0.001) [4] 不同的 TKIs 疗效有差异由于厄洛替尼的血脑屏障通过率高, 在 CSF 中可达到有效抗肿瘤浓度 [15-17], 因此厄洛替尼组 CSF 细胞学转阴率高 (64.3% vs 9.1%, P=0.012), OS 较吉非替尼组延长 (9.5 个月 vs 4.4 个月 ) [18] 另外具有更好的血脑屏障穿透力的奥斯替尼 (NCT ) 和 AZD3759(NCT ), 目前已显示对耐药的 EGFRm-NSCLC-LM 具有抗肿瘤活性效果, 也可作为选择本文的 1 例患者在应用吉非替尼中出现 LM, 考虑到血脑屏障的因素, 更换为厄洛替尼, 并联合替莫唑胺治疗, 因此 OS 明显好于其他患者替莫唑胺常用于治疗脑胶质细胞瘤, 对血脑屏障具有较好的通透性,CSF 中的浓度 - 时间曲线下面积是血浆中的 20% 替莫唑胺治疗 LM 的 II 期非随机多中心前瞻性研究, 其中肺癌占 37%, 中位生存期为 43 天 [19] 从初步的研究结果看, 肺癌 LM 应用替莫唑胺耐受性好, 未影响生活质量替莫唑胺与 TKIs 小分子药物合用治疗 EGFRm-NSCLC-LM 并不多见, 从本文中的数据看, 不排除替莫唑胺与 TKIs 药物协同穿透血脑屏障, 发挥抗肿瘤活性, 但其药理机制及临床疗效需要进一步的探索研究关于 N S C L C - L M 预后, 研究显示体力活动状态 (performance status, PS) 评分差 CSF 中蛋白及白细胞升高是预后差的预测因素, 而鞘内注射化疗 EGRF- TKIs 和全脑放疗是预后良好的预测因素 [1] 对于 EGFRm- NSCLC-LM, 研究显示确诊时 PS 评分在 0-1 分生存期更可能超过 6 个月, 并且较 PS 2 分的患者生存期明显延长 [7] 本文中的 1 例患者 PS 评分优于其他患者, 总生存也好于其他患者, 提示早期诊断, 在 PS 评分良好时接受治疗者预后好本研究的不足之处在于是回顾性研究, 并且病例数少, 因此需要进一步积累样本数, 期待得到更有意义的数据关于替莫唑胺在脑膜转移中的疗效仍需要前瞻性多中心大样本研究证实总之, 肺癌 LM 临床症状不典型, 易漏诊或误诊当 EGFRm-NSCLC 接受 TKIs 治疗前或治疗后出现头痛恶心呕吐等颅高压及脑膜刺激征等表现, 并且脑增强 MRI 未见脑实质转移或仅有微小转移, 这种临床症状和脑部受累不相匹配时, 高度提示 LM 可能, 可以再次复阅影像, 必要时进行 MRI 脑膜强化的影像学检查, 发挥多学科合作, 尽早完善 CSF 病理检查, 利用 TM-iFISH 技术检测循环肿瘤细胞或 ARMS 法检测 EGFR 基因均可提高其诊断率, 并为后续治疗做准备,TKIs 药物联合替莫唑胺可能是 EGFRm-NSCLC-LM 未来治疗的选择参考文献 1 Lee SJ, Lee JI, Nam DH, et al. Leptomeningeal carcinomatosis in nonsmall-cell lung cancer patients: impact on survival and correlated prognostic factors. J Thorac Oncol, 2013, 8(2): Xu Y, Li LY, Wang MZ. Diagnosis and treatment of leptomeningeal metastasis in non-small cell lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2015, 18(10): [ 徐燕, 李龙芸, 王孟昭. 非小细胞肺癌脑膜转移诊疗现状., 2015, 18(10): ] 3 Taillibert S, Laigle-Donadey F, Chodkiewicz C, et al. Leptomeningeal metastases from solid malignancy: a review. J Neurooncol, 2005, 75(1): Liao BC, Lee JH, Lin CC, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for non-small-cell lung cancer patients with leptomeningeal carcinomatosis. J Thorac Oncol, 2015, 10(12): Mateo I, Lorenzo V, Muñoz A, et al. Meningeal carcinomatosis in a dog: magnetic resonance imaging features and pathological correlation. J Small Anim Pract, 2010, 51(1): Zhao J, Chen M, Zhong W, et al. Cerebrospinal fluid concentrations of gefitinib in patients with lung adenocarcinoma. Clin Lung Cancer, 2013, 14(2): Kuiper JL, Hendriks LE, van der Wekken AJ, et al. Treatment and survival of patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer and leptomeningeal metastasis: a retrospective cohort analysis. Lung Cancer, 2015, 89(3):

6 年 8 月第 1 9 卷第 8 期 Chin J Lung Cancer, August 2016, Vol.19, No.8 8 Sasaki S, Yoshioka Y, Ko R, et al. Diagnostic significance of cerebrospinal fluid EGFR mutation analysis for leptomeningeal metastasis in non-smallcell lung cancer patients harboring an active EGFR mutation following gefitinib therapy failure. Respir Investig, 2016, 54(1): Li XY, Yang H, Xu HY, et al. Response of erlotinib in lung adenocarcinoma harboring EGFR sensitive mutation in cerebrospinal fluid: case report. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016, 19(1): [ 李晓燕, 杨辉, 许华艳, 等. 厄洛替尼治疗脑脊液检测 EGFR 敏感突变的肺腺癌一例., 2016, 19(1): ] 10 Ma C, Lv Y, Jiang R, et al. Novel method for the detection and quantification of malignant cells in the CSF of patients with leptomeningeal metastasis of lung cancer. Oncol Lett, 2016, 11(1): Shapiro WR, Johanson CE, Boogerd W. Treatment modalities for leptomeningeal metastases. Semin Oncol, 2009, 36(4 Suppl 2): S46-S Choong NW, Dietrich S, Seiwert TY, et al. Gefitinib response of erlotinibrefractory lung cancer involving meninges-role of EGFR mutation. Nat Clin Pract Oncol, 2006, 3(1): Takenaka T, Yamagata M, Fukuda A, et al. Long-term survival of a patient with carcinomatous meningitis due to non-small cell lung cancer treated with erlotinib following gefitinib. BMJ Case Rep, 2011, 13. doi: / bcr Park JH, Kim YJ, Lee JO, et al. Clinical outcomes of leptomeningeal metastasis in patients with non-small cell lung cancer in the modern chemotherapy era. Lung Cancer, 2012, 76(3): Masuda T, Hattori N, Hamada A, et al. Erlotinib efficacy and cerebrospinal fluid concentration in patients with lung adenocarcinoma developing leptomeningeal metastases during gefitinib therapy. Cancer Chemother Pharmacol, 2011, 67(6): Deng Y, Feng W, Wu J, et al. The concentration of erlotinib in the cerebrospinal fluid of patients with brain metastasis from non-small-cell lung cancer. Mol Clin Oncol, 2014, 2(1): Broniscer A, Panetta JC, O'Shaughnessy M, et al. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of erlotinib and its active metabolite OSI-420. Clin Cancer Res, 2007, 13 (5): Lee E, Keam B, Kim DW, et al. Erlotinib versus gefitinib for control of leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol, 2013, 8(8): Segura PP, Gil M, Balañá C, et al. Phase II trial of temozolomide for leptomeningeal metastases in patients with solid tumors. J Neurooncol, 2012, 109(1): ( 收稿 : 修回 : 接受 : ) ( 本文编辑孙丹 ) Cite this article as: Zhu M, Ren YH, Liu Y, et al. Analysis of Clinicopathological Feature and Prognosis for Leptomeningeal Metastasis in Non-small Cell Lung Cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 2016, 19(8): [ 朱敏, 任雁宏, 刘艳, 等. 非小细胞肺癌脑膜转移的临床病理特征及预后分析., 2016, 19(8): ] doi: /j.issn

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,

分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66