01杨维中

Size: px

Start display at page:

Download "01杨维中"

凶夏
7 years ago
Views:

1 380 中华预防医学杂志 2016 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Prev Med,April 2016, Vol. 50, No. 4 镉致癌机制研究进展肖春莲刘胤涂玮夏玉杰田坤明周雪摘要镉属于非直接遗传毒性致癌物, 表观遗传途径可能是镉致癌的主要机制之一已有研究表明表观遗传机制的改变可能参与镉致癌过程, 包括 DNA 甲基化组蛋白修饰和 mirna 表达谱的改变, 从而引起致癌相关基因表达异常和 / 或通路失衡其他镉致癌机制主要包括干扰基因表达和信号转导抑制 DNA 损伤修复抑制细胞凋亡诱导氧化应激和自噬本文就目前镉致癌的表观遗传及非表观遗传机制的研究进展进行综述关键词镉 ; 癌症 ; 综述基金项目 : 国家自然科学基金 ( ) 综述 Research progress of the mechanisms underlying cadmium induced carcinogenesis Xiao Chunlian, Liu Yin, Tu Wei, Xia Yujie, Tian Kunming, Zhou Xue. Department of Occupational and Environmental Health, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan , China Corresponding author: Zhou Xue, xue.zhou@hust.edu.cn Abstract Since cadmium is an indirect genotoxic carcinogen, epigenetic modifications could be one of the major mechanisms underlying cadmium induced carcinogenesis. It has been proposed that epigenetic alterations might be associated with cadmium induced carcinogenesis, such as disruptions of DNA methylation, histone modifications, and microrna expression profile, which would result in abnormal expression of carcinogenesis related genes and/or imbalance of signal transduction pathways. Other mechanisms of cadmium induced carcinogenesis consist of disruption of gene regulation and signaling pathways, repression of DNA repair, suppression of apoptosis, induction of oxidative stress and autophagy. Here, we reviewed the research of both epigenetic and non epigenetic mechanisms underlying cadmium induced carcinogenesis. Key words Cadmium; Cancer; Review Fund program: National Natural Science Foundation of China ( ) 镉污染主要来源于工业应用, 如冶金电镀采矿颜料和镍镉电池的制造等由于镉类化合物在环境中存在时间较持久毒性和生物蓄积性较强, 镉引起的健康问题一直是重要的公共卫生问题国际癌症研究机构将镉列为确认的人类致癌物 [1], 它可诱导乳腺癌肾癌肝癌肺癌和前列 [2] 腺癌等癌症镉属于非直接遗传毒性癌物, 致突变性较弱, 越来越多研究表明表观遗传学途径可能参与镉致癌过程 [3 4] 一镉致癌的表观遗传调控机制表观遗传学是一门研究在 DNA 序列未发生变化的情况下, 有可遗传的基因表达改变的学科, 包括 DNA 甲基化组蛋白修饰和微小 RNA(microRNA, mirna) 等表观遗传修饰在肿瘤发生发展诊治和预后中具有十分重要的意义 [5] DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 武汉, 华中科技大学同济医学院公共卫生学院劳动卫生与环境卫生学系通信作者 : 周雪, xue.zhou@hust.edu.cn ( 一 ) 镉致 DNA 甲基化改变 DNA 甲基化是指 CpG 二核苷酸中的胞嘧啶在 DNA 甲基转移酶 (DNA methyltransferases, DNMTs) 作用下, 将 S 腺苷甲硫氨酸提供的活化甲基基团共价结合至第 5 位碳原子上, 转化为 5 甲基胞嘧啶体外细胞实验表明, 短期镉暴露可降低基因组 DNA 甲基化 0~2.5 μmol/l 镉染毒大鼠肝细胞 TRL 周时,DNMTs 活性显著降低, 基因组 DNA 甲 [6] 基化略有下降, 而原癌基因的激活可能与之有关 2.0 μmol/l 镉染毒人慢性髓系白血病细胞 K 和 48 h 时引起 DNA 低甲基化, 应用蛋氨酸可阻断镉引起的 DNA 低甲基化和细胞增殖, 表明 DNA 低甲基化在镉诱导细胞增殖中起重要作 [7] 用然而, 长期镉暴露可引起细胞内 DNA 高甲基化镉染毒 TRL1215 细胞 10 周时, 细胞表现出转化迹象, 包括过度增殖侵袭力增强和血清依赖下降, 该细胞中 DNMTs 活 [6] 性和 DNA 甲基化均显著上升 10 μmol/l 镉染毒人前列腺细胞 10 周时诱导细胞恶性转化,DNA 甲基化 DNMTs 活性及 DNMT3b 转录水平均显著上升 ; 肿瘤抑制基因 RASSF1A 和 p16 启动子区发生 DNA 高甲基化导致基因沉默, 这可能在镉致人前列腺癌中起作用, 而应用 DNA 甲基化抑制剂

2 中华预防医学杂志 2016 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Prev Med,April 2016, Vol. 50, No 氮杂 2' 脱氧胞嘧啶核苷后可逆转这两种基因的沉默 [8] 另一研究报道,0~1.5 μmol/l 镉染毒人胚胎肺成纤维细胞 HFL 2 个月时,DNMTs 活性和 DNA 甲基化水平均显著上升, 且高浓度镉暴露显著增加 DNMT1 DNMT3a 和 DNMT3b 的 mrna 水平 [9] 在镉诱导人支气管细胞 16HBE 恶性转化过程中, 基因组 DNA 甲基化和 DNMTs 活性均显著上升, 且 DNMT1 和 DNMT3a 转录水平显著上调 ;DNA 修复基因 hmsh2 ERCC1 XRCC1 和 hogg1 启动子区 DNA 发生高甲基化, 使这些基因 mrna 和蛋白水平均显著下降 [10] Yuan [11] 等研究表明,0~0.1 μmol/l 镉染毒人 B 淋巴母细胞 HMy2. CIR 3 个月时细胞出现显著增殖,DNMT1 和 DNMT3b mrna 水平均显著上升, 且 p16 CpG 岛发生 DNA 高甲基化以及 p16 mrna 水平下降, 用 5 氮杂 2' 脱氧胞嘧啶核苷处理细胞后可使 p16 过表达并降低镉诱导的细胞增殖这些研究表明, 长期镉暴露可通过增加 DNMTs 表达水平和 / 或活性引起 DNA 高甲基化镉暴露不仅在体外细胞实验中引起 DNA 甲基化改变, [12 13] 在体内动物实验中也可引起 DNA 甲基化异常 Wang 等研究表明, 用 20 nmol/kg 镉染毒大鼠或小鼠 4 周后撤除镉, 在 20 和 52 周时大鼠肾脏组织中出现 DNA 低甲基化并伴随细胞增殖,48 周时大鼠肝脏组织中条基因启动子区也出现 DNA 甲基化异常, 而在小鼠肝脏中 caspase 8 基因启动子区出现高甲基化和 caspase 8 蛋白表达降低的现象, 这一改变促进细胞增殖和肿瘤前期病变, 应用 5 氮杂 2' 脱氧胞嘧啶核苷可使之逆转并恢复该基因的功能 [14] 人群流行病学实验研究表明,DNA 甲基化异常与镉暴 [15] 露相关, 但其在镉致癌过程中的作用仍不清楚 Hossain 等研究表明, 阿根廷女性 (n= 202) 外周血中出现的基因组 DNA 低甲基化与低剂量环境镉暴露有关而美国 48 例受试者中尿镉含量与血液中基因组 DNA 甲基化水平呈正相关 [16] 综上所述, 镉所致 DNA 甲基化改变可能在镉致癌过程中发挥作用, 但现有研究尚不能确定 DNA 甲基化异常究竟是镉所致癌症发生的诱因, 还是癌变导致的结果, 或仅是随机的附带突变 ( 二 ) 镉致组蛋白修饰改变组蛋白是真核生物染色体的基本结构蛋白, 组蛋白修饰主要包括组蛋白甲基化乙酰化磷酸化和泛素化等目前关于镉所致表观遗传改变与致癌作用的关系及其分子机制研究主要集中于 DNA 甲基化, 而组蛋白修饰的相关研究较少 0.16 mmol/l 镉染毒小鼠胚胎干细胞 24 h 时,H3K27 [17] 单甲基化显著下降在镉转化的人正常尿道上皮细胞 UROtsa 中,MT 3 启动子区转录激活相关的 H3K4 三甲基化和转录抑制相关的 H3K9 三甲基化和 H3K27 三甲基化均显 [18] 著增加, 使 MT 3 基因处于预备状态, 易于被激活笔者近期研究表明 : 在和 5.0 μmol/l 镉分别染毒人支气管上皮细胞 BEAS 2B 6 24 和 48 h 时 H3K4 三甲基化和 H3K9 二甲基化均显著增加, 且该现象在移除镉并分别继续培养细胞和 96 h 后依然存在 ; 镉可分别通过抑制 H3K4 和 H3K9 去甲基化酶活性增加 H3K4 三甲基化和 H3K9 二甲基化, 且二者的增加仅发生在镉诱导细胞转化早 [19] [12] 期除对组蛋白甲基化的影响外,Wang 等用镉染毒大鼠 4 周后撤除镉, 饲养 48 周时在肝脏组织中发现 γ H2AX 显著升高, 这一现象伴随细胞的增殖这些研究表明镉可引起组蛋白修饰改变, 但组蛋白修饰异常可引起哪些基因表达失调, 以及这一过程在镉致细胞恶性转化和肿瘤中的作用仍需进一步研究 ( 三 ) 镉致 mirna 改变 mirna 是一类内源性的不能翻译为蛋白质的功能性非编码 RNA [20] 尽管近年来关于 mirna 的功能和作用机制的研究日益增多, 目前仅有少数研究报道镉对 mirna 的作用镉染毒人肝癌细胞 HepG2 24 h 可引起 mirna 表达谱的改变, 如使肿瘤抑制因子 let 7 家族的某些 mirna 表达下 [21] 调, 或使与致癌相关的 hsa mir 138 和 hsa mir 372 表达上 [22] [12] 调 Wang 等发现,20 nmol/kg 镉染毒大鼠 4 周后撤除镉, 在饲养 48 周时肝脏组织中 mirna 表达谱发生改变, 如 rno mir 106b rno mir 25 和 rno mir 93 的表达均上调, 这 3 种 mirna 均可调控常在多种肿瘤组织中表达的 Mcm7 基因此外, 一项流行病学研究发现,63 例钢铁工人外周血白细胞中与氧化应激有关的 mir 146a 的表达水平与镉含量呈负相 [23] [24] 关 Hou 等曾提出环境化学物, 包括砷镉和铝等, 可通过增加氧化应激和 / 或激发炎症反应引起 mirna 表达异常上述研究表明镉可引起与肿瘤相关的 mirna 表达谱改变, 但仍需进一步明确 mirna 表达改变与镉致癌的关系及其分子机制二镉致癌非表观遗传途径除表观遗传途径外,Joseph [2] 将镉致癌的机制归纳为 4 类 : 基因表达和信号转导异常 DNA 损伤修复抑制细胞凋亡抑制和氧化应激的诱导此外, 自噬也可能在镉诱导细胞恶性转化过程中起作用 ( 一 ) 镉干扰基因表达和信号转导镉可诱导基因表达异常, 包括原癌基因和肿瘤抑制基 [25] 因等, 这些基因表达异常可能参与镉致癌过程 Joseph 等研究表明, 小鼠胚胎成纤维细胞 BALB/c 3T3 暴露于 6~ 12 μmol/l 镉 72 h 时, 原癌基因 c fos c jun 和 c myc 的表达均显著升高 10 μmol/l 镉染毒 RWPE 1 细胞 2 h 时,c myc c jun 及肿瘤抑制基因 p53 的表达水平均显著升高 ; 继续染 [26] 毒至 6 h 时,c jun 的表达水平仍显著升高, 但 p53 显著下降 10 μmol/l 镉染毒人前列腺上皮细胞 10 周时可引起 [8] RASSF1A 和 p16 的表达水平显著降低此外, 镉可激活多种转录因子, 如金属调节转录因子 1(metal regulatory transcription factor 1, MTF 1) [27] 细胞核因子 κb(nuclear factor κb, NF κb) [28] 和 NF E2 相关因子 (NF E2 related factor [29] 2, Nrf2) 等在镉转化的 BALB/c 3T3 细胞中翻译启动因子 3(translation initiation factor 3, TIF3) [30] 和翻译延长因子 1δ (translation elongation factor 1δ, TEF 1δ) [31] 的表达上调, 表明

3 382 中华预防医学杂志 2016 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Prev Med,April 2016, Vol. 50, No. 4 它们可能参与镉诱导细胞恶性转化乃至致癌过程 ( 二 ) 镉抑制 DNA 损伤修复尽管镉不能直接产生基因毒性, 但可诱导活性氧生成, 引起氧化应激, 造成氧化性 DNA 损伤 [32] 镉可削弱 DNA 损伤修复系统功能, 引起 DNA 损伤累积导致基因突变进而致癌 [10,33] 此外, 某些 DNA 损伤修复酶具有锌指结构, 镉可替代这类酶上的锌抑制酶的活性, 从而抑制 DNA 损伤修复 [34] ( 三 ) 镉抑制细胞凋亡细胞凋亡可调控细胞死亡, 在组织器官发育机体稳态维持及将体内突变或转化细胞清除等方面起重要作用 10 μmol/l 镉染毒 RWPE 1 细胞 48 h 时, 凋亡细胞数增加, 但仍有约 35.0% 细胞存活并表现正常 [27] 镉转化的 RWPE 1 细胞中促凋亡基因 bax 的表达水平显著下降, 而抗凋亡基因 bcl2 表达水平升高, 该细胞表现为抗凋亡能力增强 [35] 因此, 镉不仅可诱导细胞凋亡, 还可促进有凋亡缺陷细胞的存活, 引起基因损伤累积, 最终导致细胞恶性转化 [26] ( 四 ) 镉诱导氧化应激活性氧因能引起基因表达异常抑制 DNA 损伤修复和细胞凋亡而被认为在镉致癌中起主导作用尽管如此, 活性氧在镉致癌中的作用仍不清楚 :6~12 μmol/l 镉染毒 BALB/c 3T3 细胞 72 h 时诱导细胞恶性转化, 转化细胞中过氧化氢和超氧阴离子均增加 [25] ; 然而在 1 μmol/l 镉染毒 28 周后发生恶性转化的 TRL1215 细胞中过氧化氢和超氧阴离 [36] [7] 子水平下降随后 Huang 等报道, 镉可诱导 K562 细胞中 [37] 活性氧增加, 但镉并非通过活性氧诱导细胞增殖 Son 等研究表明, 活性氧参与镉诱导 BEAS 2B 细胞恶性转化过程 ; 然而向小鼠注射过度表达抗氧化酶的细胞后可刺激肿瘤的形成, 其原因尚不清楚随后发现, 在镉转化的 BEAS 2B 细 [29] 胞中活性氧水平非常低尽管普遍认为肿瘤细胞中活性氧水平高于正常细胞, 但也有研究报道肿瘤细胞中活性氧 [38] 水平低于正常细胞综上所述, 活性氧在镉致癌过程中的作用尚无一致结论 ( 五 ) 镉诱导自噬自噬是利用双层膜结构包裹待降解的细胞质蛋白和受损细胞器形成自噬体, 再与溶酶体融合后降解这些底物以支持细胞代谢和某些细胞器更新的过程自噬是细胞重要的自我保护机制, 同时自噬的异常激活可导致自噬性细胞死亡近年来几项研究提示自噬可能参与镉致癌过 [39] 程 Park 等发现 : 在非小细胞肺癌细胞中镉诱导的自噬受 GSK 3α/β 丝氨酸位点的磷酸化和磷酸化后该蛋白从胞核到胞浆的移位调控, 而 GSK 3α/β 酪氨酸位点的磷酸化则抑制自噬 ; 非小细胞肺癌细胞获得镉耐受性则由 GSK 3α/β 丝氨酸磷酸化水平下降引起, 使细胞自噬受到抑制而诱发癌变, 该结果在镉长期染毒小鼠肺组织中进一步得到验证然而, 急性实验研究中镉对自噬的作用并不一致 0~ 20 μmol/l 镉染毒 BEAS 2B 细胞 0~6 h 后 mtor 信号通路被 [40] [29] 激活, 自噬水平下降但 Son 等最新研究发现,0~ 10 μmol/l 镉处理 BEAS 2B 细胞 0~24 h 自噬标志蛋白 LC3 II 显著增加, 并呈时间和剂量依懒性, 且自噬的激活依赖增强自噬流而非通过抑制自噬溶酶体降解此外, 他们发现在镉染毒 BEAS 2B 细胞 1 周至 2 个月期间 LC3 II 蛋白增加并随染毒时间呈上升趋势, 之后出现回落, 但在镉恶性转化的 BEAS 2B 细胞中镉不能诱导自噬, 表明恶性转化的细胞出现自噬缺失, 但其原因仍不清楚自噬缺失导致 p62 和 Nrf2 蛋白持续过表达, 从而上调抗氧化蛋白 (catalase SOD1 和 SOD2) 和抗凋亡蛋白 (Bcl 2 和 Bcl xl), 使活性氧水平下降, 转化细胞获得凋亡抗性, 进而促进转化细胞的增殖存活和癌变总之, 镉在正常细胞中可引起自噬水平的改变, 但在镉耐受细胞或镉恶性转化细胞中出现自噬抑制或缺失现象尽管自噬对细胞的存活是把双刃剑, 上述研究表明镉诱导的自噬介导细胞死亡而非存活, 因此在镉耐受细胞或恶性转化的细胞中自噬抑制或缺失可促使细胞存活和增殖, 从而诱导癌症发生然而, 自噬在镉致癌中的作用及分子机制仍需进一步研究三展望镉是非直接遗传毒性致癌物, 诸多研究表明镉暴露引起的 DNA 甲基化组蛋白修饰和 mirna 的异常可能参与镉致癌过程, 这为全面阐明镉致癌机制提供了新思路目前关于镉的表观遗传研究主要集中于 DNA 甲基化, 然而关于组蛋白修饰和 mirna 在镉致癌过程中的作用研究较少且现有研究未能解释镉所致表观遗传改变在致癌过程中起何种作用, 今后应进一步研究高通量检测技术, 如染色质免疫共沉淀芯片高通量甲基化及 mirna 表达谱芯片技术等, 也为实现这些研究提供了可能性和可行性表观遗传修饰具有遗传改变所不具备的可逆性, 若能通过表观遗传学角度阐明镉致癌机制, 可通过应用表观遗传修饰抑制剂调控镉诱导的表观遗传变异, 使过度表达的癌基因恢复正常, 或使失活的肿瘤抑制基因恢复功能, 从而为镉致癌的防治提供新方法参考文献 [1] Straif K, Benbrahim Tallaa L, Baan R, et al. A review of human carcinogens Part C: metals, arsenic, dusts, and fibres [J]. Lancet Oncol, 2009,10(5): [2] Joseph P. Mechanisms of cadmium carcinogenesis[j]. Toxicol Appl Pharm, 2009, 238(3): DOI: /j. taap [3] 张劲苗, 马璐, 王珊, 等. 蛋白磷酸酶 2A B56 β 全酶调控氯化镉诱导肝细胞毒性的作用研究 [J]. 中华预防医学杂志,2015,49(5): DOI: /cma.j.issn [4] 李金慧, 李文学, 殷花, 等. 镉暴露对人胚肾细胞 TET 酶表达及 DNA 甲基化水平的影响 [J]. 中华预防医学杂志,2015,49 (9): DOI: /cma.j.issn [5] Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics[j]. Nat Rev Cancer, 2004,4(2): DOI: /nrc1279. [6] Takiguchi M, Achanzar WE, Qu W, et al. Effects of cadmium on DNA (Cytosine 5) methyltransferase activity and DNA methylation status during cadmium induced cellular transformation[j]. Exp Cell Res, (2):

4 中华预防医学杂志 2016 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Prev Med,April 2016, Vol. 50, No [7] Huang D, Zhang Y, Qi Y, et al. Global DNA hypomethylation, rather than reactive oxygen species (ROS), a potential facilitator of cadmium stimulated K562 cell proliferation[j]. Toxicol Lett, (1): DOI: /j.toxlet [8] Benbrahim Tallaa L, Waterland RA, Dill AL, et al. Tumor suppressorgeneinactivationduringcadmium inducedmalignant transformation of human prostate cells correlates with overexpression of de novo DNA methyltransferase[j]. Environ Health Perspect, (10): DOI: / ehp [9] Jiang G, Xu L, Song S, et al. Effects of long term low dose cadmium exposure on genomic DNA methylation in human embryo lung fibroblast cells[j]. Toxicology, (1): DOI: /j.tox [10] Zhou ZH, Lei YX, Wang CX. Analysis of aberrant methylation in DNA repair genes during malignant transformation of human bronchial epithelial cells induced by cadmium[j]. Toxicol Sci, (2): DOI: /toxsci/kfr320. [11] Yuan D, Ye S, Pan Y, et al. Long term cadmium exposure leads to the enhancement of lymphocyte proliferation via down regulating p16 by DNA hypermethylation[j]. Mutat Res, (2): DOI: /j.mrgentox [12] Wang B, Li Y, Shao C, et al. Cadmium and its epigenetic effects[j]. Curr Med Chem, 2012,19(16): [13] Wang B, Luo Q, Shao C, et al. The late and persistent pathogenic effects of cadmium at very low levels on the kidney of rats[j]. Dose Response, 2013,11(1): DOI: / dose response Wang. [14] Wang B, Li Y, Tan Y, et al. Low dose Cd induces hepatic gene hypermethylation, along with the persistent reduction of cell death and increase of cell proliferation in rats and mice [J]. PLoS One, 2012,7(3):e DOI: /journal. pone [15] Hossain MB, Vahter M, Concha G, et al. Low level environmental cadmium exposure is associated with DNA hypomethylation in Argentinean women[j]. Environ Health Perspect, (6): DOI: /ehp [16] Tellez Plaza M, Tang WY, Shang Y, et al. Association of global DNA methylation and global DNA hydroxymethylation with metals and other exposures in human blood DNA samples[j]. Environ Health Perspect, 2014,122(9): DOI: / ehp [17] Gadhia SR, Calabro AR, Barile FA. Trace metals alter DNA repair and histone modification pathways concurrently in mouse embryonic stem cells[j]. Toxicol Lett, (2): DOI: /j.toxlet [18] Somji S, Garrett SH, Toni C, et al. Differences in the epigenetic regulation of MT 3 gene expression between parental and Cd+2 or As+3 transformed human urothelial cells[j]. Cancer Cell Int, 2011,11(1):2. DOI: / [19] Xiao C, Liu Y, Xie C, et al. Cadmium induces histone H3 lysine methylation by inhibiting histone demethylase activity[j]. Toxicol Sci, (1): DOI: /toxsci/kfv019. [20] Shenouda SK, Alahari SK. MicroRNA function in cancer: oncogene or a tumor suppressor? [J]. Cancer Metast Rev, 2009, 28(3 4): DOI: /s [21] Fabbri M, Urani C, Sacco MG, et al. Whole genome analysis and micrornas regulation in HepG2 cells exposed to cadmium[j]. ALTEX, 2012,29(2): [22] Urani C, Melchioretto P, Fabbri M, et al. Cadmium Impairs p53 Activity in HepG2 Cells[J]. ISRN Toxicol, 2014,2014: DOI: /2014/ [23] Bollati V, Marinelli B, Apostoli P, et al. Exposure to metal rich particulate matter modifies the expression of candidate micrornas in peripheral blood leukocytes[j]. Environ Health Perspect, 2010,118(6): DOI: /ehp [24] Hou L, Wang D, Baccarelli A. Environmental chemicals and micrornas[j].mutatres, (1 2): DOI: / j.mrfmmm.2011, [25] Joseph P, Muchnok TK, Klishis ML, et al. Cadmium induced cell transformation and tumorigenesis are associated with transcriptional activation of c fos, c jun, and c myc proto oncogenes: role of cellular calcium and reactive oxygen species [J]. Toxicol Sci, 2001,61(2): [26] AchanzarWE, AchanzarKB, LewisJG, etal. Cadmiuminducesc myc,p53,andc junexpressioninnormalhumanprostateepithelial cells as a prelude to apoptosis[j]. Toxicol Appl Pharmacol, 2000,164(3): DOI: /taap [27] Smirnova IV, Bittel DC, Ravindra R, et al. Zinc and cadmium can promote rapid nuclear translocation of metal response element binding transcription factor 1[J]. J Biol Chem, 2000, 275(13): [28] Misra UK, Gawdi G, Akabani G, et al. Cadmium induced DNA synthesis and cell proliferation in macrophages: the role of intracellular calcium and signal transduction mechanisms [J]. Cell Signal, 2002,14(4): [29] Son YO, Pratheeshkumar P, Roy RV, et al. Nrf2/p62 signaling in apoptosis resistance and its role in cadmium induced carcinogenesis[j]. J Biol Chem, 2014,289(41): DOI: /jbc.M [30] Joseph P, Lei YX, Whong WZ, et al. Molecular cloning and functional analysis of a novel cadmium responsive proto oncogene[j]. Cancer Res, 2002,62(3): [31] Joseph P, Lei YX, Whong WZ, et al. Oncogenic potential of mouse translation elongation factor 1 delta, a novel cadmium responsive proto oncogene[j]. J Biol Chem, 2002, 277(8): DOI: /jbc.M [32] Filipic M, Hei TK. Mutagenicity of cadmium in mammalian cells: implication of oxidative DNA damage[j]. Mutat Res, 2004,546(1 2): [33] Giaginis C, Gatzidou E, Theocharis S. DNA repair systems as targets of cadmium toxicity[j]. Toxicol Appl Pharmacol, 2006,213(3): DOI: /j.taap [34] O'Connor TR, Graves RJ, de Murcia G, et al. Fpg protein of Escherichia coli is a zinc finger protein whose cysteine residues have a structural and/or functional role[j]. J Biol Chem, 1993,268(12): [35] Achanzar WE, Webber MM, Waalkes MP. Altered apoptotic gene expression and acquired apoptotic resistance in cadmium transformed human prostate epithelial cells[j]. Prostate, 2002, 52(3): DOI: /pros [36] Qu W, Diwan BA, Reece JM, et al. Cadmium induced malignant transformation in rat liver cells: role of aberrant oncogene expression and minimal role of oxidative stress[j]. Int J Cancer, 2005,114(3): DOI: /ijc [37] Son YO, Wang L, Poyil P, et al. Cadmium induces carcinogenesis in BEAS 2B cells through ROS dependent activation of PI3K/AKT/GSK 3β/β catenin signaling[j]. Toxicol Appl Pharmacol,2012, 264(2): DOI: / j.taap [38] Diehn M, Cho RW, Lobo NA, et al. Association of reactive oxygen species levels and radioresistance in cancer stem cells

5 384 中华预防医学杂志 2016 年 4 月第 50 卷第 4 期 Chin J Prev Med,April 2016, Vol. 50, No. 4 [J]. Nature, 2009,458(7239): DOI: / nature [39] Park CH, Lee BH, Ahn SG, et al. Serine 9 and tyrosine 216 phosphorylation of GSK 3β differentially regulates autophagy in acquired cadmium resistance[j].toxicol Sci,2013,135(2): DOI: /toxsci/kft158. [40] Jing Y, Liu LZ, Jiang Y, et al. Cadmium increases HIF 1 and VEGF expression through ROS, ERK, and AKT signaling pathways and induces malignant transformation of human bronchial epithelial cells[j]. Toxicol Sci, 2012, 125(1): DOI: /toxsci/kfr256. ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 冯磊梁明修吕相征 ) 消息第七届传染病防控基础研究与应用技术论坛通知由中华医学会中华预防医学杂志编委会中国微生物学会分析微生物专业委员会全军医学科学技术委员会微生物学专业委员会联合主办, 宁夏医科大学承办的第七届传染病防控基础研究与应用技术论坛将于 2016 年 6 月日在宁夏银川召开本论坛将延续其学术权威性高会议内容丰富以及参会人员分布广泛等特点届时还将会邀请国内外知名专家学者相聚一堂, 共同交流相互启迪和探讨传染病防控领域近几年所取得的成绩, 共同展望今后的发展前景参会者将获得国家级一类继续教育学分具体事宜安排如下 : 一会议议题及征文 1. 会议议题 :(1) 病毒细菌真菌和寄生虫等病原体的生物学流行病学免疫学形态学遗传学结构生物学研究 ;(2) 传染病诊断预防和治疗技术与产品的研发 ;(3) 新发和重大传染病及不明原因传染病病原的高通量筛查与现场快速定量检测技术 ;(4) 病原微生物的基因组学分子分型与溯源 ;(5) 重要和新发传染病的致病机制 ;(6) 实验室生物安全 ;(7) 传染病的流行病学特征及疫苗接种 2. 大会征文 : 会议向各参会代表征文, 对于符合会议议题的论文均在征文之列, 征文要求为未经公开发表的论文, 全文字数在字以内 ( 含摘要 )征文经大会学术委员会专家评审, 优秀论文 ( 摘要 ) 将以墙报形式张贴, 进行学术交流请于 2016 年 5 月 10 日前发送至冯磊编辑邮箱 (fenglei0130@163.com) 二会议时间及地点 1. 时间 :2016 年 6 月日 2. 酒店 :(1) 立达深航国际酒店 ( 银川清河南街 1471 号, 新汽车站向南 500 米 ):225 元 / 床 / 天 450 元 / 间 / 天 ;(2) 宁夏悦廷酒店 ( 兴庆区清和南街昆仑顺发 13 号 ):130 元 / 床 / 天 260 元 / 间 / 天三注册费 4 月 30 日前 800 元 ;5 月 1 日 6 月 8 日 900 元 ; 现场元学生代表 500 元四报名注册方式关注公众号 (zhyfyx) 及登录大会网站 ( medmeeting.org/), 即可一站式注册五联系人及联系方式朱晖 : , zhuhui@cma.org.cn; 梁明修 : , liangmx5933@sina.com; 冯磊 : fenglei0130@163.com

EV Allander [1] Human BocavirusHBoV 4 HBoV1-4 HBoV1 HBoV2-4 HBoV2 HBoV3 2 4 HBoV HBoV B19 973, : ( EV71 1 RNA mir-296 EV71 microrna mir

EV Allander [1] Human BocavirusHBoV 4 HBoV1-4 HBoV1 HBoV2-4 HBoV2 HBoV3 2 4 HBoV HBoV B19 973, : ( EV71 1 RNA mir-296 EV71 microrna mir 2008 3 EV71 19 16 84.2% EV71 EV71 RNA mir-296 EV71 EV71 HBoV1 NP IFN HBoV1 NS1 NS1-70 NF-κB HBoV1 VP2 RIG-I Journal of Immunology,Journal of Virology, ACS Nano, Biomaterials 30 8 6.83 Nature ACS NanoBiomaterialsJIVJI