外 科 学 总 论

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1 东南大学远程教育 外科学总论 主讲教师 : 陈爱华 第 42 讲 p q p q p q r s 主讲教师 : 汤文浩 2015 年 3 ~ 6 月 tang_wh26@126.com

2 ( 三 ) 肿瘤的化学治疗 适应证 : 药物选择 烷化剂类 :CTX 抗代谢类 :5FU 长春花碱类 :CR 抗生素类 :ADM 抗微管类 : 分子靶向类 细胞周期分类 细胞周期特异性 细胞周期非特异性 细胞周期时相特异性

3 The probability of tumor control and of complications at different radiation doses. A. At lower doses, the probability of complications is low, with a moderate chance of tumor control. B. Increasing the dose may gain a higher chance of tumor control at the price of significantly higher complication risks.

4 癌症化疗要点 化疗药是根据其在生物化学上的作用途径进行分类的 耐药 ( 无论是天然耐药还是获得性耐药 ) 是化疗最大的缺憾 联合化疗是将不同作用机制的药物和不同毒性的药物联合应用, 目标是最大细胞杀伤和最小不良反应

5 化疗药物分类及原理 按作用原理分 细胞毒类 : 其氮芥基团作用于 DNA 和 RNA 酶 蛋白质, 导致细胞死亡 抗代谢类 : 对核酸代谢药与酶结合反应有相互竞争作用, 影响与阻断核酸合成, 如 5- FU,MTX 长春花碱类 : 其作用是干扰纺锤体的形成, 使癌细胞停留在有丝分裂期 抗生素类 : 有抗肿瘤作用, 如放线菌素 D 丝裂霉素

6 化疗药物分类及原理 按作用原理分 抗微管类 : 干扰细胞结构和细胞分裂, 如紫杉醇 泰素蒂和伊沙匹隆 其它 : 如甲基苄肼 顺铂

7 化疗药物分类及原理 按药物对细胞周期的作用分 细胞周期非特异性 : 对增殖或非增殖细胞均有作用, 如氮芥类, 抗生素类 细胞周期特异性 : 对细胞增殖的整个或大部分周期有作用, 如抗代谢类 细胞周期时相特异 : 选择性作用于细胞周期的某一时相, 如阿糖胞苷 羟基脲 S 期, 长春新碱 M 期

8 耐药 天然耐药 获得性耐药 敏感细胞被杀伤后使得耐药细胞得以选择 初始的敏感细胞发生了改变 克服耐药方法 联合化疗 根据药物在肿瘤生长 ( 增殖 ) 动力学中的效用来设定剂量

9 骨髓对药物的毒性效应 重复治疗导致 骨髓中毒效应, 停药后肿瘤生长

10 化疗对正常细胞和恶性肿瘤细胞的不同效应 随着 药物的应用, 骨髓没有受损, 肿瘤缩小了

11 耐药对肿瘤生长的效应 起初药物治疗有效, 之后 出现了耐药, 尽管疗程一次次重复, 肿瘤依旧生长

12 亚临床残留灶生物学行为的变化 术后 24 小时内残留的癌细胞发生动力学改变肿瘤增值加速 ( 生长因子产生增多, 促血管生成 组织细胞生长, 癌细胞大量进入 G0 期 ) 术后 1 周内, 残留癌细胞对化疗最敏感, 是化疗的最理想时段 1 周后化疗的效果就降低 Fisher B, et al. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastasis. Cancer Research 1983, 43:

13 联合化疗的基本原则 联合化疗方案中的每一种药物在单独治疗该肿瘤时都有效 联合应用不同作用机制的药物或不同作用部位的药物 ( 协同 ) 避免相同毒性的药物联合应用 联合用药时, 应该尽可能用至病人在单一用药时能耐受的最大剂量 联合化疗方案的拟定需要依据肿瘤的诊断 肿瘤的部位和肿瘤的组织学, 还要兼顾病人的全身情况

14 The Cancer Industry's Big Lie

15 癌症的化疗药物治疗有反应 部分病人可达到正常寿命的癌症 儿童急性白血病 Ewing 肉瘤 视网膜母细胞瘤 Hodgkin 病 Wilms 瘤 绒毛膜癌 组织细胞性淋巴瘤 Burkitt 淋巴瘤 胚胎性横纹肌肉瘤 皮肤癌 睾丸癌 ( 精原细胞瘤 ) 化疗能延长有反应病人生存时间的癌症 卵巢癌 淋巴细胞性淋巴瘤 恶性胰岛素瘤 乳腺癌 神经母细胞瘤 胃肠道癌症 成人急性白血病 小细胞性肺癌 骨源性肉瘤 多发性骨髓瘤 子宫内膜癌 前列腺癌 药物治疗有反应, 有反应者生存时间能否改善不能肯定的癌症 头颈部癌症 恶性类癌 软组织肉瘤 中枢神经系统癌症 内分泌腺肿瘤 对化疗反应可疑或无反应的癌症 肾癌 胰腺癌 甲状腺癌 膀胱癌 肝细胞癌 恶性黑色素瘤 食管癌 肺鳞状细胞癌

16 5. 给药方式 全身化疗 区域化疗 : 介入 腹腔灌注 导向化疗 : 单克隆抗体 磁场或脂质体将药物带入肿瘤组织 诱导化疗 : 用于可治愈性肿瘤或晚期播散性肿瘤, 此时化疗为首选或惟一选项 辅助化疗 初始化疗 : 新辅助化疗 变不可能切除为可切除

17 静脉给药的剂量与时间 大剂量冲击疗法用药量大, 间隔时间长 (3~ 4 周 1 次 ), 毒性较显著 中剂量用药在临床上常被采用, 每周 1~2 次,4~5 周为一疗程, 毒性相对较轻 小剂量维持每日或隔日 1 次, 毒性相对更小些 联合用药为应用不同作用的类别药物, 以提高效果, 减轻不良反应, 可同时投药或序贯投药

18 6. 化疗的并发症 消化道反应包括恶心 呕吐 腹泻 口腔溃疡等 ; 毛发脱落 造血系统 : 白细胞和血小板减少很常见 免疫功能降低及细菌或真菌感染等 月经停止 不育症 发生第二癌症 心脏毒性 肺毒性 肾毒性 膀胱毒性

19 癌症放射治疗概要 射线与组织的直接作用是分子电离, 间接作用是使水分子成为活性基团 辐射剂量取决于传递的能量 组织的吸收量 分割次数和整个疗程的时间长短 理想放疗所依据的放射生物学主要原理可以概括为 4 R 修复 (repair) 增殖 (repopulotion) 重分布 (redistribution) 和再氧合 (reoxygenation) 放疗的并发症取决于周围正常组织对辐射的敏感性 放疗计划拟定时必须考虑拟治疗的体积 剂量和照射野安排

20 电离辐射的分子效应 电离辐射与组织的直接作用是大分子的初级电离, 间接作用是使水分子分解产生活性基团对大分子造成损害 放射性组织损伤中最重要的过程是水的放射解离

21

22 电离辐射的分子效应 水分子失去一个电子就形成了不稳定的自由基离子 H 2 O + (H 2 O + H + + OH ) 羟基 ( OH) 比较稳定, 但是, 依旧可以对 DNA 等分子造成损害 氧会增加自由基的形成, 具有增强辐射生物效应的作用 氧与自由基 e aq- ( 水合电子 ) 和 H 发生反应, 就产生了相对稳定的 HO 2 和 H 2 O 2, 这两种物质都会导致组织损伤 代表一个未配对电子

23 辐射剂量 放疗中吸收剂量的国际单位 (SI unit) 用格瑞 (Gy) 表示, 是指 1 kg 组织吸收 1 焦耳 (J) 的能量 (1 J kg -1 ) 剂量的描述有两种方法 皮肤表面的吸收剂量, 又称入射平面剂量 给定深度的吸收剂量 : 两个治疗源 中平面剂量 (MPD); 多个治疗源 肿瘤剂量 (TD)

24 放射生物学 修复 : 损害小修复快, 损害大修复慢 分割放疗细胞的存活量增多 要求医生寻找正常细胞与肿瘤细胞修复的差异 增殖 : 放疗杀死肿瘤细胞, 会刺激肿瘤分裂 增殖 缩短整个疗程的时间可以克服这种效应 再分布 :G2 和 M 期细胞比 S 后期的细胞对放疗更敏感 细胞在 G2 和 M 期同步可以增加对放疗的反应性 再氧合 : 肿瘤细胞大多乏氧 耐辐射 ; 正常细胞氧合好 辐射敏感 分割放疗有利于再氧合, 降低乏氧效应

25 影响放射治疗效果的肿瘤因素 原发瘤对辐射的敏感性 : 精原细胞瘤和淋巴瘤对放疗极为敏感 ; 软组织肉瘤和神经胶质瘤对放疗耐受 肿瘤的体积 : 肿瘤体积越大, 乏氧的细胞和 G0 期细胞比例就越高 肿瘤的部位 : 周围正常组织对辐射的敏感性会影响最大可耐受放疗剂量

26 常见肿瘤对放射线的敏感性 ( 按递降 精原细胞瘤 淋巴细胞性淋巴瘤 其他淋巴瘤 白细胞 骨髓瘤 小细胞性肺癌 绒毛膜癌 Ewing 肉瘤 鳞状细胞癌 乳腺癌 次序排列 ) 直肠癌 膀胱癌 肝癌 黑色素瘤 神经胶质瘤 其他肉瘤

27 放射治疗的并发症 放疗并发症源自辐射对肿瘤邻近正常组织的难以避免的损伤 对辐射最敏感的组织 : 骨髓 : 单次全身 4 Gy 的剂量 50% 的病人发生致死性骨髓抑制 骨髓移植 性腺 : 眼 : 晶状体 白内障 消化道 : 胃肠道黏膜对辐射极为敏感 恶心 呕吐 腹泻和黏膜炎 肠管狭窄和肠瘘

28 治疗计划的拟定 大多数肿瘤的境界都不清楚 ( 浸润性生长 不对称 ) 容易发生治疗失败或正常组织辐射过多 肿瘤区体积 (GTV) 实际肿瘤大小 临床靶体积 (CTV) 能够涵盖未探测到的肿瘤细胞 ( 肿瘤浸润缘和区域淋巴结区 ) 计划靶体积 (PTV) 包括 CTV 和肿瘤形状变异以及肿瘤与放疗射线之间的位置关系变异的额外边界 治疗体积 (treated volume) 足以获得肿瘤控制剂量的照射体积 辐射体积 (irradiated volume) 受到照射的体积 ( 包括正常组织获得的照射 )

29 ( 三 ) 肿瘤的放射治疗 放射线和放疗机 电磁辐射 粒子辐射 加速器 60 Co 远距离机 137 Cs 中距离机 X 线治疗机 治疗技术 外照射 组织内照射 立体定向放疗 适形放疗

30 辐射体积 肿瘤体积 不同体积概念 放疗中应该考虑的 治疗体积 计划靶体积 临床靶体积

31 剂量 常规分割 : 每日 1 次, 每周 4~6 日, 持续 3~6 周 ; 有依据表明周末不中断对病情有益 低分割 : 每周少于 4 次 超分割 : 每日 2 次或 2 次以上, 每次剂量减少, 总的时间与常规分割相同 加速超分割 : 每日 2 次或 2 次以上, 每次剂量与常规分割相同, 总的时间缩短 断程放疗 : 把常规分割变成 2 个或 2 个以上的短疗程,2 个短疗程之间休息 1~2 周 英国常用 50 Gy,15 次分割,3 周疗程 美国常用 60 Gy,30 次分割,6 周疗程

32 癌症的其他治疗手段 内分泌治疗 : 乳腺癌 子宫内膜癌和前列腺癌 免疫治疗 非特异性 : 卡介苗 短棒状杆菌 α- 干扰素 特异性 : 肿瘤疫苗 淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK 细胞 ) 用肿瘤抗原或肿瘤细胞在体外致敏自身树突状细胞后回输

33 癌症的其他治疗手段 基因治疗 : 将特定细胞因子的基因导入癌细胞或淋巴细胞 直接方法 : 基因失活 自杀基因转导 基因敲除 反基因技术阻断基因的异常表达 间接方法 : 免疫性基因治疗 化学保护性基因治疗 自杀基因疗法 特异性细胞杀伤 生物调节 ( 分子靶向 ) 药物 以 EGFR 为靶点 : 曲妥珠单抗 西妥昔单抗 Bcr-Abl 酪氨酸激酶抑制剂 : 伊马替尼 以 VEGF 为靶点 : 贝伐单抗 中医中药治疗

34 Hallmarks of cancer and their therapeutic implications. Drugs that interfere with each of the acquired capabilities necessary for tumor growth and progression are in clinical trials and in some cases approved for clinical use in treating forms of human cancer. The drugs listed are illustrative examples.

35 姑息关怀 姑息的含义 : 放任 包庇或掩盖 癌症疼痛治疗 顽固性恶心的治疗 肠梗阻的非手术处理 顽固性咳嗽的处理 淋巴水肿的处理 临终时症状的处理 请勿混淆姑息关怀与姑息手术

36 ( 一 ) 癌症疼痛治疗 中期癌症病人 50% 有疼痛, 晚期癌症病人有疼痛者可高达 70% 以上 癌痛使一些病人会产生绝望和轻生念头, 对病人本人及其家庭 社会都带来了很大的负面影响 开展癌症疼痛治疗, 既有利于抗癌治疗 延长病人寿命, 又可使病人能够在无痛和较舒适的环境下度过生命的最后时光

37 疼痛的测定与评估 视觉模拟评分法 (Visual Analog Scale, VAS): 口述疼痛分级法 (Verbal Rating Scales, VRS): 无痛 (1 分 ), 轻微疼痛 (2 分 ), 中度疼痛 (3 分 ), 剧烈疼痛 (4 分 ), 共分 4 级 此法较为简单, 病人易接受, 但不如 VAS 精确 数字疼痛分级法 (Numeric Rating Scales, NRS)

38 疼痛影响睡眠 无法入睡

39 WHO 三阶梯疗法的原则 按阶梯给药 : 依药效的强弱顺序递增使用 ; 无创性给药 : 可选择口服给药, 直肠 阴道栓剂或透皮贴剂给药等方式 ; 按时给药, 而不是按需给药 ; 剂量个体化 : 按此疗法多数病人能满意止痛

40 三阶梯疗法 第一阶梯 : 轻度癌痛, 用非阿片类镇痛药, 如阿司匹林等 第二阶梯 : 中度癌痛及第一阶梯治疗效果不理想时, 可选用弱阿片类药, 如可待因 第三阶梯 : 重度癌痛及第二阶梯治疗效果不理想者, 选用强阿片类药, 如吗啡 辅助用药 : 提倡联合用药, 以协同主药的疗效, 减少其用量与不良反应, 常用辅助药物有 :1 弱安定药, 如地西泮和艾司唑仑等 ;2 强安定药, 如氯丙嗪和氟哌利多等 ;3 抗忧郁药, 如阿米替林

41 三 癌症疼痛治疗 椎管内注药 :1 硬膜外腔注入吗啡 2 蛛网膜下腔内注入神经破坏性药物, 产生脱髓鞘作用, 可用苯酚, 无水乙醇 放疗 化疗和激素疗法既可治疗肿瘤, 又可用于晚期癌症止痛

42 ( 二 ) 顽固性恶心的治疗 在晚期癌症 有恶心的病人中, 仅 50% 的人能找到恶心的病因 如果口服止吐剂无效, 可以将甲氧氯普胺 40~80 mg 与地塞米松 8~16 mg( 如果需要止痛, 还可以加二醋吗啡 ) 在同一个注射器内混合后皮下缓慢输注, 维持 24 h

43 ( 三 ) 肠梗阻的非手术处理 阿片制剂 解痉剂 ( 东莨菪碱 ) 生长抑素类似物 ( 如 : 八肽 ) 不要 边滴边吸 ( 边输液边胃肠减压 ), 病人可以回家 上述治疗在低位消化道梗阻更有效

44 ( 四 ) 顽固性咳嗽的处理 肺转移灶所致的咳嗽可以用小剂量的可待因或美沙酮口服 上述处理无效者可以用 0.25% 布比卡因 3 ml 喷雾, 最多可以用至每 4 小时 1 次

45 ( 五 ) 淋巴水肿的处理 按摩 绑带术 紧身服

46 ( 六 ) 临终时症状的处理 临终病人维持静脉输液可能反而有害, 因为输液会造成过度水肿 增加呼吸道分泌物和大小便失禁 注意是否有黏膜干燥和口腔卫生 通过皮下输入东莨菪碱 (24 小时可以用至 2.4 mg) 或格隆溴铵来减少分泌

以往癌症治疗方法的分布 诊断时 抗癌治疗 姑息治疗 死亡 今后癌症治疗方法应行分布 抗癌治疗 姑息治疗 诊断时 死亡 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤 释放降低痛阈物质孕郧尧运垣尧缘原匀栽尧缓激肽尧组胺等 痛感受器 皮肤尧内脏尧肌肉尧骨尧关节 粤原啄纤维疼痛 悦纤维 中枢 脊髓 丘脑 大脑 原发的尧尖刺样局限性疼痛 继发的尧烧灼样酸痛 有害刺激 机械损伤温度变化化学因素 局部组织损伤

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