中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 减少 中性粒细胞绝对计数 ANC L 抗感 增生减低 成熟红细胞中央淡染区增大 淋系 单核细胞与 L 月龄时因 支气管肺 染治疗后 ANC 浆细胞比例增高 胸部 CT 两肺炎症伴部分右肺实变 右 炎 鹅口疮 入外院治疗 查 ANC L 其后 下肺脓肿形成 图 纤

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1 172 ChinJEvidBasedPediatr June2014,Vol9,No3 论著 DOI: /j.isn 中性粒细胞弹性蛋白酶基因突变致先天性粒细胞减少症 2 例并文献复习 侯 1 佳 王 1 莹 刘丹如应文静孙金峤惠晓莹王晓川 摘要目的总结 2 例中性粒细胞弹性蛋白酶 (ELANE) 基因突变的先天性粒细胞减少症患儿的临床特征 基因诊断及治疗方法, 提高对该病的认识 方法分析 2 例先天性粒细胞减少症患儿的临床表现, 外周血中性粒细胞绝对计数 (ANC) 变化, 中性粒细胞呼吸爆发功能及其体液 细胞免疫功能, 对 ELANE 基因 5 个外显子及外显子相邻区域进行直接测序, 分析突变位点, 探讨其治疗方法 结果 1 例 1 生后 3 个月反复肺部感染, 例 2 生后 1 个月反复规律性口腔黏膜溃疡 22 例外周血 ANC 持续低于 L -1, 例 1 最低为 L -1, 例 2 最低为 L -1,2 例均排除感染 自身免疫性疾病及血液系统疾病 免疫功能评价 :2 例中性粒细胞呼吸爆发功能均正常,IgG 升高, 细胞免疫功能正常 3 血 ELANE 基因分析发现 : 例 1 存在 c.661g>gt(p.g221gx) 杂合无义突变, 其父母基因检测未发现突变 例 2 存在 c.377c>ct(p.s126sl) 杂合错义突变, 其胞姐和父母基因检测未发现突变 2 个突变位点均为国内首次报道的已知致病突变, 例 1 和 2 确诊年龄分别为 3.25 岁和 13.5 岁 4 治疗 : 例 2 接受同胞造血干细胞移植成功, 术后 ELANE 基因检测未发现突变, 免疫重建成功 ; 例 1 接受粒细胞集落刺激因子治疗 目前 2 例均在随访中 结论 ELANE 基因是先天性粒细胞减少症的重要致病基因, 造血干细胞移植是先天性粒细胞减少症的有效根治手段 关键词 先天性粒细胞减少症 ; 免疫缺陷病 ; 中性粒细胞弹性蛋白酶基因 ; 中性粒细胞绝对计数 TwoChinesecasesofcongenitalneutropeniacausedbyELANEgenemutationsandliterature review HOUJia 1,WANGYing 1,LIUDan ru,yingwen jing,sunjin qiao,huixiao ying,wangxiao chuan(1departmentofclinical Immunology,Children'sHospitalofFudanUniversity,Shanghai201102,China;1Equalcontribution) CorespondingAuthor:WANGXiao chuan,e mail:xchwang@shmu.edu.cn AbstractObjectiveToidentifyELANE genemutationsin2chinesecaseswithcongenitalneutropeniaandtobeter understandtheclinicalcharacters,diagnosisandtreatmentofthisraredisease.methodsclinicaldataofthetwocaseswith congenitalneutropeniawerecolected,includingclinicalmanifestations,trendsoftheabsoluteneutrophilcount(anc),and immunologicalfunction.al5exonsandflankingregionsofelanegeneweresequencedforthetwocasesandtheirfamilies. ResultsTwocaseswerediagnosedasneutropeniaattheageof3monthsand1monthrespectively,characterizedwithrecurent infections,includingrecurentpneumoniainonecaseandoralmucosaulcerintheother.twocasespresentedwithpersistent neutropeniawiththeanclesthan L -1,thelowestANCreached L -1 forcase1and L -1 for case2,respectively.screeningofbloodserum andbonemarow wasperformedtoexcludepathogenicinfection,autoimmune diseaseandhematologicalmalignancies.therespiratoryburstofneutrophilsandcelularimmunefunctionofbothcaseswere normal,exceptfortheelevatedserumigglevel.case1hadc.661g>gt(p.g221gx)heterozygousnonsensemutationinelane gene,case2hadc.377c>ct(p.s126sl)heterozygousmisensemutation.nomutationwasfoundintheirfamilymembers.case 2receivedhematopoieticstemceltransplantation(HSCT)andpresentedwithnormalELANEgeneafterwards,case1wastreated withg CSF,bothwerefolowedup.Conclusion ELANEgeneisthecriticalpathogenicgeneforcongenitalneutropenia.HSCTis theefectiveradicaltreatmentforthisraredisease. Keywords Congenitalneutropenia; Immunodeficiency; ELANEgene; Absoluteneutrophilcount 1 临床资料 例 1 女,3 岁 3 个月 以 反复咳嗽近 3 年 为主诉于 2013 年 10 月 24 日入住复旦大学附属儿科医院 ( 我院 ) 3 月龄时因 支气管肺炎 入住外院, 第 1 次发现中性粒细胞 基金项目国家自然科学基金 : , 作者单位复旦大学附属儿科医院临床免疫科上海,201102;1 共同第一作者通讯作者王晓川,E mail:xchwang@shmu.edu.cn

2 中国循证儿科杂志 年 月第 卷第 期 减少 中性粒细胞绝对计数 ANC L 抗感 增生减低 成熟红细胞中央淡染区增大 淋系 单核细胞与 L 月龄时因 支气管肺 染治疗后 ANC 浆细胞比例增高 胸部 CT 两肺炎症伴部分右肺实变 右 炎 鹅口疮 入外院治疗 查 ANC L 其后 下肺脓肿形成 图 纤维支气管镜 支气管炎性改变 岁多次查 患儿多次因 咳嗽 发热 在当地医院就诊 ANC为 L Hb L 予抗 感染 粒细胞集落刺激因子 G F 治疗 曾口服利血生 个月 入我院前 d患儿因 咳嗽 d伴面色苍黄 入住 当地医院 ANC L 图 予头孢哌 酮 舒巴坦抗感染及 G F治疗无好转 转入我院 病程 中患儿精神可 面色渐苍黄 无口腔溃疡和皮疹 入院查体 发热 体温最高 面色苍黄 扁桃体Ⅱ 肿大 右下肺呼吸音低 未闻及 音 HR m 心音 有力 律齐 未及杂音 腹软 肝脾肋下未扪及肿大 入院 图 例 胸部 CT平扫所见 F TCTf N T CT w dp m p p m d d w p m b 诊断 肺炎 肺脓肿 粒细胞缺乏症 辅助检查 图 显示多次查血常规 ANC 仅 次 ANC 入院后先后予阿奇霉素 头孢哌酮 舒巴坦 美罗培南 为 L 月 日 外周血涂片 中性粒细 F每次 抗感染后体温正常 肺部情况好转 予 G 淋巴细胞 单核细胞 嗜酸细胞 胞 k 皮下注射 次 ANC仍在 L 月 μ ES R mm CRP m L 肝 肾 功 能 正 常 日 排除感染 自身免疫性 血液系统疾病造成的粒细 血 尿 痰及肺泡灌洗液培养均阴性 呼吸道病毒 支原体 胞减少 诊断为先天性中性粒细胞减少症 进一步行中性 衣原体 EBV CMV及单纯疱疹病毒均阴性 血结核抗体和 粒细胞弹性蛋白酶 EL ANE 基因检测 条等位基因第 T S POT试验阴性 真菌葡聚糖 半乳甘露聚糖测定均正常 号外显子 位碱基 G突变为 T G GT 导致所编 自身抗体阴性 免疫功能评估 中性粒细胞呼吸爆发功能 码的 氨 基 酸 在 位 由 甘 氨 酸 突 变 为 终 止 密 码 刺激指数 参考值 免疫球蛋白 岁标准 I G L 参考值 I A L 参考值 I M L 参考值 E KUA L 参 考 值 CH 总 I p G GX 导致蛋白编码提前终止 为已知的致病突变 图 A 患儿父母 EL ANE基因检测未发现突变 图 B C 目前患儿每 周 随 访 血 常 规 ANC L 图 U ml 参考值 C L 参考值 L 参考值 淋巴细胞亚群 C CD 绝对值 μl CD CD 绝 对 值 μl CD CD 绝 对 值 μl CD CD 绝 对 值 绝对值 μl μl CD 图 例 外周血常规 WBC和 ANC动态变化 F T dfp p WBCdANC 图 例 及其父母 ELANE基因检测 F ELANE m d d f m N G GT p G GX m w f d p A Nm w f d f B dm C 例 女 岁 个月 因 反复口腔溃疡 发热 骨髓 细 胞 形 态 学 骨 髓 有 核 细 胞 增 生 活 跃 粒 红 比 年 主诉于 年 月 日入我院 患儿系 GP 足月 粒系增生减低 部分粒细胞可见中毒颗粒 红系 k 无窒息抢救史 生后 月龄因发热 顺产 出生体重

3 C JE dbdpd J V N 查血常规发现中性粒细胞减少 每 d出现 次口腔 知的致病突变 图 A 诊断为先天性中性粒细胞减 少 d后愈合 不伴咳嗽 使用退热 溃疡伴体温 VI G m k 输注 年 月 症 先后给予 剂 I 药和抗生素治疗症状好转 岁时曾患 病毒性脑炎 日出院时 ANC L 图 岁时因左侧颈部化脓性淋巴结炎手术 入我院前 个月 患儿父母 EL ANE基因检测未发现突变 图 B C 患 出现发 热 就 诊 于 当 地 医 院 诊 断 肺 炎 血 常 规 WBC ANE基因检测正常 图 D 且与其 HLA配型高 儿姐姐 EL L ANC L CRP m 分辨 相合 年 月 日外院行同胞全相合造血 L 予哌拉西林 舒巴坦 头孢曲松治疗后体温正常 肺炎 干细胞移植 HS CT 移植后 d血小板植活 d白 好转 多次血常规均显示 WBC和 ANC降低 图 转至我 细胞植活 d骨髓穿刺检查骨髓均为供者来源 移植 院 ANE基因 图 E 未检测到基因突 术 个月检测患儿 EL 患儿父母 姐姐 岁 身体健康 家族中无类似病 变 第 位碱基为正常序列 C 造血干细胞移植后免疫重 建成功 但患儿移植术后发生 CMV感染 脑膜脑炎 目前 史 入院查体 神志清楚 左侧颈部可扪及 m m 仍在随访中 淋巴结 无触痛 无粘连 口腔舌部左侧和咽峡部各见一处 溃疡 心肺查体未见异常 肝脾未扪及肿大 以粒细胞缺 乏症 口腔溃疡收入院 辅助检查 血常规 WBC L ANC L CRP m L ES R mm 肝肾功能 正常 病原学 血培养阴性 EBV CMV阴性 PPD试验阴 性 自身抗体阴性 免疫功能评价 中性粒细胞呼吸爆发 免 疫 球 蛋 白 岁 标 准 I G 功能 刺激 指 数 I A L L 参 考 值 I M L 参考值 总 I E KUA ml 参 考 值 C L C L CH U ml 淋巴细胞亚群 CD 绝 对 值 μl CD CD 绝 对 值 μl CD CD 绝 对 值 CD 绝 对 值 μl μl CD CD 绝对值 μl 骨髓细胞形态学检 查 骨髓增生活跃 粒细胞缺乏 图 例 患儿移植前后及其家庭成员 ELANE基因检测 F ELANEm d f m N C CT p S S L m w f d p A q Nm w f d p m B q f C d D T p p d w m ELANE f m p m p E q 讨论 先天性粒细胞减少症的特征为基因缺陷造成慢性粒细 胞减少 伴有或不 伴 有 免 疫 或 造 血 系 统 外 异 常 外 周 血 ANC随年龄而异 国内外关于粒细胞减少症有明确的定 图 例 外周血常规 WBC和 ANC动态变化 F T dfp p WBCdANC 患儿反复口腔溃疡伴有慢性严重 ANC减少 排除感 ANE基因检测 染 自身免疫性疾病及血液系统疾病 EL 义 新生儿 ANC L 个月婴儿 ANC L 岁 ANC L 中性粒细胞 减少持续超过 个月则为慢性粒细胞减少症 自 世纪 年代早期开始 尤其最近 年 陆续发现先天性粒细胞 条等位 基 因 第 号 外 显 子 位 碱 基 C 突 变 为 T 减少症的数种分子基础和致病基因 从而对该疾病有更深 C CT 导致所编码的氨基酸在 位由丝氨酸突变 入的认识和研究 为亮氨酸 p S S L 编码区域点突变 错义突变 为已 先天性粒细胞减少症罕见 相关流行病学数据十分有

4 中国循证儿科杂志 2014 年 6 月第 9 卷第 3 期 175 限 伊朗报道其患病率为 0.77/100 万 [2], 法国的一项人群研究报道其患病率约 6.2/100 万 [3], 两者差异较大, 且都不包括特发性粒细胞减少者 2003 年一项纳入美国 加拿大 澳大利亚及欧洲 ( 不包括法国 ) 近 7 亿人群的调查发现其患病率为 0.7/100 万, 如包括特发性粒细胞减少者, 则患病率约 1/100 万 [4] 国内至今仅有 1 例 ELANE 基因确诊的先天性粒细胞减少症病例报道 [5], 尚无患病率的数据, 临床上对该病的认识亦十分有限 先天性粒细胞减少症可根据 ANC 水平不同, 分为轻度 (ANC0.5~ L -1 ) 和重度 (ANC < L -1 ) 先天性粒细胞减少症的临床特征为感染 感染的风险与循环中性粒细胞数量成反比, 当 ANC> L -1, 感染风险小 ;ANC< L -1 时, 感染风险极大 [6] 感染的风险亦与粒细胞减少持续时间有关, 持续数周后真菌感染风险增加 感染的部位多变, 以皮肤黏膜 耳 鼻 喉及肺部最为常见 本文报道的 2 例患儿表现典型, 例 1 累及呼吸道, 反复肺部感染, 例 2 为反复口腔黏膜溃疡 口腔疾病几乎见于所有 >2 岁粒细胞减少症患儿, 表现为侵蚀性 出血性和疼痛性牙龈炎, 伴有舌部 颊黏膜溃疡 [7] 有时可出现广泛胃肠道病变, 导致腹痛和腹泻, 影像学类似克罗恩病, 与细菌性肠炎相关 粒细胞减少症患儿感染症状可以不典型, 仅局部炎症, 无脓, 无坏死倾向 ; 重者发生致命性化脓性细菌感染 病原方面, 以细菌感染最常见, 包括 : 金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 链球菌 肠球菌 肺炎球菌, 绿脓假单胞菌等其他革兰阴性杆菌 ; 其次为真菌感染, 主要为念珠菌和曲霉菌 病史回顾和体格检查可以揭示粒细胞减少的病因, 需鉴别病毒感染 恶性血液病 医源性因素, 或自身免疫性疾病 在不紧急情况下, 观察数周以确定粒细胞减少是持续性还是周期性 理想的确诊粒细胞减少症需每周行 3 次血常规检查, 持续 6 周 有必要行骨髓检查除外恶性血液病, 评估骨髓细胞成熟, 检测确切病因 早幼粒细胞阶段粒细胞成熟障碍常常伴有骨髓嗜酸粒细胞增多和单核细胞增多 骨髓形态学上, 不同病因没有独特的表现 本文 2 例患儿均排除上述继发性因素, 需考虑基因缺陷导致的先天性粒细胞减少症 先天性粒细胞减少症包括 2 种亚型, 严重持续性先天性粒细胞减少症和周期性粒细胞减少症,2 种亚型可被视为同种疾病谱的一部分 严重持续性先天性粒细胞减少症 ANC 常 < L -1, 单核细胞增多, 嗜酸细胞增多, 高丙种球蛋白血症, 有时伴有炎症性贫血, 在早幼粒细胞阶段粒细胞成熟障碍, 常在 6 月龄前诊断 周期性中性粒细胞减少症的外周血 ANC 呈现周期性波动, 平均 21d 为一个周期 [8], 一般症状较轻, 通常于 2 岁以后诊断, 主要临床表现为反复急性口腔疾病, 如口疮和口腔溃疡 骨髓表现有时完全正常 本文报道的 2 例患儿 ANC 数量持续重度减 少, 无周期性变化, 尽管粒细胞数量减少, 但中性粒细胞呼吸爆发功能正常, 刺激指数均 >100 外周血单核细胞增多,IgG 升高,T 细胞 B 细胞和 NK 细胞均正常, 符合 ELANE 基因突变所致严重先天性粒细胞减少症的特点 本文 2 例患儿起病早, 分别在生后 3 和 1 月龄即发现粒细胞减少, 但确诊年龄分别为 3 岁 3 个月和 11 岁 6 个月, 较国外文献报道晚, 分析原因是该病罕见, 临床医生对该病的认识不足, 缺乏诊断经验和条件 先天性中性粒细胞减少症是一种罕见的原发性免疫缺陷病, 为单基因遗传,X 连锁或常染色体隐性或显性遗传 ELANE 基因突变是已知的先天性粒细胞减少症最常见的病因, 呈常染色体显性遗传或散发, 见于 50% ~60% 的患者 [9~11], 在周期性粒细胞减少症患者的家系和严重持续性先天性粒细胞减少症患者中都发现 ELANE 基因突变 [12,13] ELANE 基因突变的先天性粒细胞减少症没有造血系统外病变, 适应性免疫正常 ELANE 基因位于染色体 19p13.31, 由 5 个外显子组成, 编码 218 个氨基酸的中性粒细胞弹性蛋白酶 该酶是一种髓系细胞特异性丝氨酸蛋白酶, 在中性粒细胞分化的早幼粒阶段产生, 存在于成熟中性粒细胞的初级颗粒中, 可降解多种细菌蛋白, 在先天免疫防御中发挥重要作用 迄今已报道 70 多种 ELANE 基因突变类型 (htp://rapid.rcai.riken,jp/rapid), 尚未发现基因型与表型间的内在联系, 同一突变类型可见于周期性或严重持续性先天性粒细胞减少症的患者 但研究报道 ELANE 基因 Gly185Arg 突变患者往往临床症状非常严重, 需要大剂量 G CSF 治疗, 转换成白血病的风险特别高 [9,14] 2013 年国内报道 1 例 ELANE 基因 c.164g>a 突变 [5], 本文报道 2 例 ELANE 基因突变分别位于第 5 号外显子 c.661g>gt 的无义突变和位于第 4 号外显子 c.377c>ct 的错义突变 2 例均为国内首次报道的已知致病突变 ELANE 基因突变导致错误的蛋白折叠, 继而引发 未折叠蛋白反应, 增加分子伴侣 内质网相关的降解和促凋亡基因的转录, 可能是导致细胞发生凋亡的病理机制 [15,16] 严重慢性粒细胞减少的治疗关键在于预防感染 预防性抗生素使用取决于患者的病史和粒细胞减少程度 推荐口服复方磺胺甲唑 / 甲氧苄啶 (SMZ/TMP)50mg kg -1 d -1, 该药已用于白血病和慢性肉芽肿病 虽然 SMZ/TMP 偶可引起粒细胞减少, 但治疗利益高于风险 严重粒细胞减少和脓毒症需联合 3 代头孢菌素和氨基糖苷类静脉给药 发热持续超过 48h, 建议加用抗真菌治疗 G CSF( 非格司亭和来格司亭 ) 从 1988 年开始应用, 具有立刻改善粒细胞减少的疗效 严重先天性粒细胞减少症患者, 不能以 G CSF 治疗时间和剂量来预计 ANC 的升高数量 诱导期推荐 5μg kg -1 d -1 皮下注射的起始剂量 如治疗 15d 后没有反应, 每日剂量增加 5μg kg -1 一旦确定最小日剂量后, 开始维持阶段治疗, 重点在于确定最小

5 176 ChinJEvidBasedPediatr June2014,Vol9,No3 剂量和注射频率来维持临床反应 [17] 判断 G CSF 有效性最重要的标准是感染并发症的减少, 包括口腔状况 近 2/3 患者对 G GCF 日剂量 2~10μg kg -1 有反应, 而约 20% 在 10~20μg kg -1 起效, 少数患者需要 100μg kg -1 的大剂量 G CSF 作用主要限于粒细胞系, 不同的造血异常会在长期 G CSF 治疗出现或短暂发生,PLT 减少是最常见的不良反应, 当 G CSF 剂量减少后可好转 骨质疏松症发生于 1/4 的接受长期 G CSF 治疗的严重先天性粒细胞减少症的患者 粒细胞减少症患者依赖于长期大剂量 G CSF( 每次注射 >20μg kg -1,1 年最少 3 个月 ) 治疗转变为白血病的风险较高 有报道接受 G CSF 治疗 15 年后出现骨髓增生异常和急性髓细胞白血病的累积发病率分别为 36% 和 25% [14,18] 应该根据患者的情况考虑 HSCT HSCT 可永久性纠治粒细胞减少, 也是接受 G CSF 治疗后持续严重感染患者的唯一选择 先天性粒细胞减少症患者 HSCT 的指征包括 : 对 G CSF 无反应 (>50μg kg -1 d -1 ) 或发生骨髓增生异常 / 白血病 ELANE 基因 Gly185Arg 突变的患者也应进行 HSCT 对无恶变的患者, 移植后效果理想, 无病生存率达 75%, 而发生骨髓增生异常或白血病的患者移植后无病生存率分别为 57% 和 27% [19] 本文例 2 接受同胞 HSCT, 移植手术后免疫重建成功, 目前仍在随访中 先天性粒细胞减少症虽然罕见, 但随着对其临床特征 致病基因和治疗手段的不断认识, 尽早明确诊断 预防和控制感染 检测 G CSF 治疗相关的恶变风险以及采用 HSCT 治疗方法对改善患者的预后将起重要作用 参考文献 犤 1 犦 SchelonkaRL 牞 YoderBA 牞 DesjardinsSE 牞 etal.peripheral leukocytecountandleukocyteindexesinhealthynewbornterm infants.jpediatr 牞 1994 牞 125 牗 4 牘牶 犤 2 犦 RezaeiN 牞 AghamohammadiA 牞 MoinM 牞 etal.frequencyand clinicalmanifestationsofpatientswithprimary immunodeficiencydisordersiniran 牶 updatefromtheiranian PrimaryImmunodeficiencyRegistry.JClinImmunol 牞 2006 牞 26 牗 6 牘牶 犤 3 犦 TheFrenchnationalregistryofprimaryimmunodeficiency diseases.clinimmunol 牞 2010 牞 135 牗 2 牘牶 犤 4 犦 DaleDC 牞 CotleTE 牞 FierCJ 牞 etal.severechronic neutropenia 牶 treatmentandfolow upofpatientsinthesevere ChronicNeutropeniaInternationalRegistry.AmJHematol 牞 2003 牞 72 牗 2 牘牶 犤 5 犦 WangB 牗王波牘牞 LuJ 牞 QiaoM 牞 etal.geneticdiagnosisofa childwithcongenitalneutropenia.jclinpediatr 牗临床儿科杂志牘牞 2013 牞 31 牗 1 牘牶 犤 6 犦 DonadieuJ 牞 FenneteauO 牞 BeaupainB 牞 etal.congenital neutropenia 牶 diagnosis 牞 molecularbasesandpatient management.orphanetjraredis 牞 2011 牞 6 牶 26 犤 7 犦 TiraliRE 牞 YalcinkayaEZ 牞 CehreliSB.Oralfindingsand clinicalimplicationsofpatientswithcongenitalneutropenia 牶 a literaturereview.turkjpediatr 牞 2013 牞 55 牗 3 牘牶 犤 8 犦 PalmerSE 牞 StephensK 牞 DaleDC.Genetics 牞 phenotype 牞 and naturalhistoryofautosomaldominantcyclichematopoiesis.am JMedGenet 牞 1996 牞 66 牗 4 牘牶 犤 9 犦 Belanne ChantelotC 牞 ClauinS 牞 LeblancT 牞 etal.mutations intheela2genecorelatewithmoresevereexpresionof neutropenia 牶 astudyof81patientsfromthefrench NeutropeniaRegister.Blood 牞 2004 牞 103 牗 11 牘牶 犤 10 犦 XiaJ 牞 BolyardAA 牞 RodgerE 牞 etal.prevalenceofmutations inelane 牞 GFI1 牞 HAX1 牞 SBDS 牞 WASandG6PC3in patientswithseverecongenitalneutropenia.brjhaematol 牞 2009 牞 147 牗 4 牘牶 犤 11 犦 HorwitzMS 牞 DuanZ 牞 KorkmazB 牞 etal.neutrophilelastase incyclicandseverecongenitalneutropenia.blood 牞 2007 牞 109 牗 5 牘牶 犤 12 犦 HorwitzM 牞 BensonKF 牞 PersonRE 牞 etal.mutationsin ELA2 牞 encodingneutrophilelastase 牞 definea21 daybiological clockincyclichaematopoiesis.natgenet 牞 1999 牞 23 牗 4 牘牶 犤 13 犦 DaleDC 牞 PersonRE 牞 BolyardAA 牞 etal.mutationsinthe geneencodingneutrophilelastaseincongenitalandcyclic neutropenia.blood 牞 2000 牞 96 牗 7 牘牶 犤 14 犦 RosenbergPS 牞 AlterBP 牞 LinkDC 牞 etal.neutrophilelastase mutationsandriskofleukaemiainseverecongenital neutropenia.brjhaematol 牞 2008 牞 140 牗 2 牘牶 犤 15 犦 GrendaDS 牞 MurakamiM 牞 GhatakJ 牞 etal.mutationsofthe ELA2genefoundinpatientswithseverecongenitalneutropenia inducetheunfoldedproteinresponseandcelularapoptosis. Blood 牞 2007 牞 110 牗 13 牘牶 犤 16 犦 KolnerI 牞 SodeikB 牞 SchreekS 牞 etal.mutationsinneutrophil elastasecausingcongenitalneutropenialeadtocytoplasmic proteinaccumulationandinductionoftheunfoldedprotein response.blood 牞 2006 牞 108 牗 2 牘牶 犤 17 犦 DonadieuJ 牞 BoutardP 牞 BernatowskaE 牞 etal.aeuropean phaseistudyofrecombinanthumangranulocytecolony stimulatingfactor 牗 lenograstim 牘 inthetreatmentofsevere chronicneutropeniainchildren.lenograstimstudygroup.eur JPediatr 牞 1997 牞 156 牗 9 牘牶 犤 18 犦 RosenbergPS 牞 AlterBP 牞 BolyardAA 牞 etal.theincidenceof leukemiaandmortalityfromsepsisinpatientswithsevere congenitalneutropeniareceivinglong termg CSFtherapy. Blood 牞 2006 牞 107 牗 12 牘牶 犤 19 犦 ConnelyJA 牞 ChoiSW 牞 LevineJE.Hematopoieticstemcel transplantationforseverecongenitalneutropenia.curopin Hematol 牞 2012 牞 19 牗 1 牘牶 ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 丁俊杰 )

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