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1 疾 病 名 成 人 型 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 英 文 名 adult chronic myelogenous leukemia 缩 写 别 名 ICD 号 C94.7 概 述 1845 年 以 脾 大 贫 血 和 粒 细 胞 增 多 为 特 征 的 CML 被 临 床 医 师 所 认 识 直 到 1960 年 Ph 染 色 体 发 现 以 后, 对 CML 的 认 识 才 有 了 进 一 步 的 提 高 1951 年 Dameshek 首 次 提 出 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 (chronic myelogenous leukemia, CML) 真 性 红 细 胞 增 多 症 原 发 性 血 小 板 增 多 症 和 特 发 性 髓 样 化 生 (agnogenic myeloid metaplasia,amm) 都 与 骨 髓 增 殖 综 合 征 有 关, 尽 管 每 个 疾 病 都 有 独 特 的 临 床 实 验 室 和 生 物 学 特 征, 但 共 同 的 特 征 是 累 及 全 髓 细 胞 的 多 克 隆 性 增 殖, 表 明 疾 病 发 生 在 多 能 造 血 干 细 胞 CML 占 所 有 白 血 病 的 15%~20% 在 儿 童 CML 可 以 表 现 为 两 种 类 型 : 成 人 型 CML(ACML) 和 JMML,JMML 只 限 于 儿 童, 有 独 特 的 临 床 实 验 室 和 细 胞 遗 传 学 特 征 流 行 病 学 成 人 型 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 发 病 年 龄 在 5 岁 以 上, 以 10~14 岁 较 多 见, 很 少 见 于 3 岁 以 下 儿 童 男 女 差 别 不 大 在 20 岁 以 下 ACML 的 发 病 率 少 于 1/10 万, 20~50 岁 为 1/10 万 ~2/10 万,50 岁 以 后 慢 慢 上 升, 诊 断 时 的 中 位 年 龄 67 岁, 男 女 比 例 病 因 大 多 数 患 者 的 病 因 不 明, 电 离 辐 射 是 ACML 惟 一 明 确 的 危 险 因 素 据 报 道 日 本 核 爆 炸 幸 存 者 中,ACML 的 发 病 率 增 加 了 7 倍, 而 且 在 这 个 群 体 中 年 轻 人 的 发 病 率 最 高, 特 别 是 5 岁 以 下 的 儿 童 CML 是 累 及 造 血 干 细 胞 系 的 恶 性 肿 瘤, 目 前 认 为 CML 主 要 因 为 细 胞 的 凋 亡 受 抑 而 致 病 慢 性 白 血 病 在 小 儿 时 期 较 少, 占 儿 童 白 血 病 的 3%~5%, 其 中 主 要 为 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 小 儿 的 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 临 床 表 现 与 成 人 慢 性 粒 细 胞 白 血 病 有 显 著 差 别, 故 一 般 将 小 儿 的 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 分 为 幼 年 型 和 成 人 型 以 往 文 献

2 中 亦 有 分 为 婴 儿 型 家 族 型 幼 儿 型 成 人 型 四 型 者, 其 中 家 族 型 与 婴 儿 型 的 表 现 相 似, 只 是 常 在 近 亲 中 发 病 1974 年 Smith 等 把 儿 童 慢 性 粒 细 胞 性 白 血 病 分 为 3 种 类 型 :1 成 人 型 ;2 家 族 型 ;3 幼 年 型 发 病 机 制 CML 具 有 特 征 性 的 费 城 染 色 体 (Philadelphia chromosome,ph)t(9; 22)(q34.1;q11.21) 使 9 号 染 色 体 上 的 原 癌 基 因 c-abl 与 22 号 染 色 体 上 的 bcr 基 因 融 合 形 成 bcr-abl 嵌 合 基 因, 是 恶 性 克 隆 的 基 因 标 志 在 CML 患 者 的 粒 系 红 系 巨 核 系 以 及 淋 巴 系 均 带 有 此 标 志, 表 明 病 变 发 生 在 造 血 干 细 胞 水 平 该 嵌 合 基 因 转 录 -8.5Kb 的 mrna, 编 码 - 融 合 蛋 白 -P210 bcr/abl, 该 融 合 蛋 白 通 过 抑 制 白 血 病 细 胞 的 凋 亡 延 迟 而 在 CML 发 病 中 起 重 要 的 作 用 由 于 是 多 能 造 血 干 细 胞 的 恶 性 增 殖, 故 粒 系 红 系 巨 核 系 等 多 系 受 累, 急 变 期 可 转 变 为 淋 巴 细 胞 白 血 病 约 85% 以 上 的 CML 患 儿 存 在 Ph 染 色 体, 即 t(9;22) 对 Ph 染 色 体 阴 性 者, 用 分 子 生 物 学 技 术 又 可 分 为 有 bcr 重 组 (Ph-bcr CML) 和 无 bcr 重 组 (Phber-CML) 两 亚 型 前 者 临 床 症 状 与 Ph 染 色 体 阳 性 者 类 似, 后 者 临 床 症 状 不 典 型 临 床 表 现 1. 症 状 大 多 数 患 者 在 诊 断 时 处 于 慢 性 期, 发 病 缓 慢, 开 始 时 症 状 和 体 征 比 较 轻 微, 常 见 的 症 状 包 括 : 全 身 不 适 乏 力 体 重 减 轻 发 热 骨 关 节 疼 痛 少 数 患 者 无 症 状, 仅 在 血 常 规 检 查 时 发 现 白 细 胞 数 增 高 而 诊 断 此 病 剧 烈 骨 及 关 节 疼 痛 出 血 不 明 原 因 的 高 热 或 髓 外 浸 润 多 见 于 急 变 期 2. 体 征 (1) 肝 脾 淋 巴 结 肿 大 : 可 见 巨 脾 肝 脏 肿 大 淋 巴 结 轻 度 肿 大 上 腹 饱 满 或 左 上 腹 有 肿 块 约 90% 的 患 者 脾 脏 肿 大, 其 程 度 不 一, 肋 下 可 及, 巨 脾 者 质 硬 常 有 切 迹 脾 区 剧 痛 或 脾 区 有 摩 擦 音 是 发 生 脾 梗 死 的 征 兆 50% 的 患 者 有 轻 至 中 度 的 肝 脏 肿 大 淋 巴 结 肿 大 罕 见 (2)CNS 受 累 : 视 网 膜 病 变 视 盘 水 肿 等 (3) 皮 肤 : 少 数 患 者 有 皮 肤 浸 润, 出 现 皮 肤 结 节

3 (4) 其 他 : 肺 功 能 障 碍 与 关 节 炎 阴 茎 异 常 勃 起 也 可 出 现 约 14% 的 患 者 易 伴 发 溃 疡 病, 多 由 嗜 碱 性 细 胞 增 多 所 致 由 于 原 始 细 胞 数 过 高 引 起 的 白 细 胞 滞 留 症 在 儿 童 ACML 中 常 见, 但 症 状 轻 微 并 发 症 可 见 巨 脾, 肝 脏 淋 巴 结 肿 大, 视 盘 水 肿, 肺 功 能 障 碍, 脾 梗 死, 出 血, 髓 外 浸 润 等 实 验 室 检 查 1. 周 围 血 象 主 要 为 白 细 胞 增 多,80% 在 /L 以 上 血 色 素 在 80g/L 左 右 血 小 板 增 多 分 类 可 见 粒 系 增 多, 包 括 嗜 酸 嗜 碱 粒 细 胞 增 多 原 始 粒 细 胞 增 多 不 明 显, 以 中 晚 幼 和 成 熟 粒 细 胞 为 主 2. 血 液 检 查 白 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 减 低 HbF 不 增 高 血 清 免 疫 球 蛋 白 不 增 高 血 清 和 尿 溶 菌 酶 不 增 高, 但 维 生 素 B 和 维 生 素 B 运 载 蛋 白 增 高 3. 骨 髓 检 查 增 生 活 跃, 以 粒 系 增 生 为 主, 原 始 粒 细 胞 <10%, 多 为 中 晚 幼 粒 细 胞 及 杆 状 核 细 胞 粒 红 为 10~50 1 部 分 患 者 可 见 骨 髓 纤 维 化 骨 髓 巨 核 细 胞 明 显 增 多, 以 成 熟 巨 核 细 胞 为 主 骨 髓 培 养 集 落 与 丛 落 皆 增 多 其 他 辅 助 检 查 常 规 做 胸 片 B 超 心 电 图 检 查, 其 他 根 据 临 床 需 要 选 择 诊 断 诊 断 国 内 通 常 采 用 的 诊 断 标 准 归 纳 如 下 : 1. 国 内 诊 断 标 准 (1)Ph 染 色 体 阳 性 和 ( 或 )bcr-abl 融 合 基 因 阳 性 : 并 有 以 下 任 何 一 项 者 可 1 外 周 血 : 白 细 胞 升 高, 以 中 性 粒 细 胞 为 主, 不 成 熟 粒 细 胞 >10%, 原 始 粒 细 胞 <10% 2 骨 髓 : 粒 系 高 度 增 生, 以 中 性 中 幼 晚 幼 粒 细 胞 杆 状 粒 细 胞 增 多 为 主, 原 始 细 胞 (Ⅰ Ⅱ 型 )<10% (2)Ph 染 色 体 阳 性 和 ( 或 )bcr-abl 融 合 基 因 阴 性 : 须 有 以 下 1~4 中 的 3 项 加 第 5 项 可 诊 断 1 脾 大

4 2 外 周 血 : 白 细 胞 计 数 持 续 升 高 >30 10 /L, 以 中 性 粒 细 胞 为 主, 不 成 熟 粒 细 胞 >10%, 嗜 碱 性 粒 细 胞 增 多, 原 始 细 胞 (Ⅰ Ⅱ 型 )<10% 3 骨 髓 象 : 增 生 明 显 至 极 度 活 跃, 以 中 性 中 幼 粒 细 胞 晚 幼 粒 细 胞 杆 状 粒 细 胞 增 多 为 主, 原 始 细 胞 (Ⅰ Ⅱ 型 )<10% 4 中 性 粒 细 胞 磷 酸 酶 (NAP): 积 分 降 低 5 能 排 除 类 白 血 病 反 应 JMML 或 其 他 : 类 型 的 骨 髓 增 生 异 常 综 合 征 (MDS) 其 他 类 型 的 骨 髓 增 殖 性 疾 病 2. 分 期 临 床 上 按 疾 病 的 发 展 过 程 可 分 为 慢 性 期 加 速 期 和 急 变 期 (1) 慢 性 期 分 期 标 准 为 : 1 无 症 状 或 有 低 热 乏 力 多 汗 体 重 减 轻 等 症 状 2 白 细 胞 计 数 增 高, 主 要 为 中 性 中 晚 幼 和 杆 状 粒 细 胞, 原 始 细 胞 (Ⅰ Ⅱ 型 )<5%~10%, 嗜 酸 粒 细 胞 和 嗜 碱 粒 细 胞 增 多, 可 有 少 量 有 核 红 细 胞 3 增 生 明 显 至 极 度 活 跃, 以 粒 系 增 生 为 主, 中 晚 幼 粒 细 胞 核 杆 状 核 粒 细 胞 增 多, 原 始 细 胞 (Ⅰ Ⅱ 型 )<10% 4 有 Ph 染 色 体 5CFU-GM 培 养 呈 集 落 或 集 簇 较 正 常 明 显 增 加 (2) 加 速 期 : 幼 年 型 与 成 人 型 的 差 别, 见 表 1 确 诊 后 第 1 年 约 10% 的 患 儿 进 入 加 速 期, 少 数 患 者 于 短 期 内 即 发 展 为 急 性 白 血 病, 常 于 数 周 内 死 亡 约 2/3 的 患 者 确 诊 后 2~3 年 间 发 展 为 加 速 期 本 期 的 主 要 表 现 为 进 行 性 贫 血 和 由 于 溶 骨 性 损 害 而 发 生 骨 痛 关 节 痛 凡 出 现 下 述 2 项 者 考 虑 已 进 入 本 期 : 1 不 明 原 因 的 发 热 贫 血 出 血 加 重 及 ( 或 ) 骨 骼 疼 痛 2 脾 进 行 性 肿 大 3 非 药 物 引 起 的 血 小 板 进 行 性 降 低 或 增 高 4 血 中 及 ( 或 ) 骨 髓 中 原 始 细 胞 (Ⅰ 加 Ⅱ 型 )>10% 5 外 周 血 嗜 碱 粒 细 胞 >20% 6 骨 髓 中 有 显 著 的 胶 原 纤 维 增 生 7 出 现 Ph 染 色 体 以 外 的 其 他 染 色 体 异 常 8 对 传 统 的 抗 慢 粒 药 物 治 疗 无 效 9CFU-GM 增 殖 和 分 化 缺 陷, 集 簇 增 多, 集 簇 和 集 落 的 比 值 增 高

5 (3) 急 变 期 :75%~85% 患 儿 持 续 1~5 年 ( 平 均 3.5~4.5 年 ) 进 入 急 变 期 少 数 病 例 在 确 诊 后 仅 数 月 即 发 生 急 变 偶 有 病 例 10 多 年 后 才 发 生 急 变 具 备 下 述 之 一 者 可 诊 断 为 本 期 : 1 外 周 血 或 骨 髓 中 原 始 细 胞 (Ⅰ 加 Ⅱ 型 ) 或 原 淋 加 幼 淋, 或 原 单 加 幼 单 > 20% 2 外 周 血 中 原 始 粒 加 早 幼 粒 细 胞 >30% 3 骨 髓 中 原 始 粒 加 早 幼 粒 细 胞 50% 4 有 髓 外 原 始 细 胞 浸 润 此 期 临 床 症 状 体 征 比 加 速 期 更 恶 化,CFU-GM 培 养 呈 小 簇 生 长 或 不 生 长 急 变 中 以 急 髓 变 为 主, 包 括 急 粒 变 急 单 变, 偶 见 急 红 变 及 急 性 巨 核 细 胞 变 等 急 淋 变 约 占 20% 鉴 别 诊 断 1. 类 白 血 病 反 应 类 白 血 病 反 应 可 继 发 于 严 重 感 染 先 天 性 心 脏 病 和 转 移 癌 等, 这 些 疾 病 白 细 胞 增 高, 但 一 般 不 超 过 /L, 中 性 粒 细 胞 中 有 中 毒 颗

6 粒, 嗜 碱 粒 细 胞 缺 如, 原 始 和 幼 稚 细 胞 很 少 见 中 性 粒 细 胞 碱 性 磷 酸 酶 活 性 增 强 细 胞 遗 传 学 检 查 正 常, 无 Ph 染 色 体, 分 子 生 物 学 检 查 BCR/ABL(-) 原 发 疾 病 控 制 后, 白 细 胞 数 可 以 恢 复 正 常 2.Ph 的 ALL ACML 急 性 淋 巴 细 胞 变 与 Ph 的 ALL 进 行 鉴 别, 二 者 融 合 蛋 白 的 大 小 不 同,ACML 通 常 是 210KD, 而 Ph ALL 为 185KD, 通 过 反 转 录 PCR 的 方 法 检 测 融 合 转 录 的 断 裂 点 也 有 助 于 鉴 别, 对 治 疗 的 反 应 也 不 同 ALL 患 者 经 过 化 疗, 完 全 缓 解 时 Ph 染 色 体 消 失, 染 色 体 核 型 恢 复 正 常 治 疗 CML 型 在 慢 性 期 的 治 疗 以 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 或 羟 基 脲 为 首 选 药 物 白 消 安 ( 马 利 兰 ) 剂 量 为 2~6mg/d 一 般 用 药 2~4 周 后 白 细 胞 开 始 下 降, 白 细 胞 降 至 /L 或 血 小 板 < /L 时 应 停 药,2 周 后 用 原 剂 量 的 一 半, 维 持 白 细 胞 在 /L 左 右 应 根 据 血 象 调 整 用 量 羟 基 脲 用 量 为 20~ 40mg/(kg d) 白 细 胞 下 降 后 减 量, 白 细 胞 降 至 /L 左 右 时 用 1/4 量 维 持 近 年 来, 干 扰 素 治 疗 慢 粒 取 得 了 令 人 注 目 的 进 展 在 成 人 的 慢 粒 中, 其 完 全 缓 解 率 可 达 到 60% 左 右 但 目 前 在 儿 童 慢 粒 中 应 用 较 少 近 年 新 研 制 的 ST1571( 为 二 苯 基 氨 基 咪 啶 的 衍 生 物 ) 能 抗 蛋 白 络 氨 酸 激 酶 的 活 性, 特 定 抑 制 CML 的 bcr/abl 基 因, 而 被 世 人 重 视, 但 其 仍 不 能 使 bcr/abl 转 阴, 使 CML 达 到 根 治 CML 进 入 加 速 期, 对 慢 性 期 常 规 治 疗 有 效 的 药 物 不 再 产 生 疗 效, 治 疗 比 较 困 难 有 报 告 应 用 羟 基 脲 干 扰 素 对 加 速 期 有 效 慢 粒 急 变 是 最 难 治 疗 的 白 血 病 不 少 学 者 曾 应 用 各 种 不 同 的 化 疗 方 案 进 行 治 疗, 效 果 均 不 理 想 骨 髓 移 植 是 目 前 惟 一 可 使 CML 患 儿 获 得 治 愈 的 治 疗 方 法 Gluckman 1990 年 统 计 980 例 CML, 经 异 基 因 骨 髓 移 植, 其 5 年 无 病 生 存 率 达 到 50% 自 体 骨 髓 移 植 起 步 不 久, 尚 不 能 作 出 结 论 预 后 大 约 90% 的 患 者 诊 断 时 处 于 慢 性 期, 慢 性 期 诊 断 需 除 外 非 侵 袭 性 疾 病 在 甲 磺 酸 盐 ( 格 列 卫 或 STI-571) 问 世 以 前, 患 者 在 慢 性 期 用 小 剂 量 化 疗 无 病 存 活 期 从 数 月 到 数 年 不 等 如 不 治 疗, 大 多 数 患 者 将 在 3~8 年 内 病 情 进 展 进 入 加

7 速 期 后, 通 常 在 3 个 月 内 进 展 到 急 变 期 75%~80% 的 患 者 如 不 治 疗 将 会 发 展 到 急 变 期, 急 变 期 是 ACML 的 恶 性 变, 很 难 通 过 化 疗 控 制, 短 期 会 导 致 死 亡 ACML 慢 性 期 为 单 纯 费 城 染 色 体, 发 展 到 加 速 期 或 急 变 期 时 有 新 的 异 常 染 色 体 核 型 ( 如 双 费 城 染 色 体,Y 或 8 号 染 色 体 三 体 等 ) 出 现 ACML 急 变 类 型 多 数 为 急 性 髓 系 白 血 病, 大 约 1/3 为 急 性 淋 巴 细 胞 变, 免 疫 分 型 多 为 B-ALL,T-ALL 极 少 见, 急 淋 变 患 者 的 年 龄 较 急 性 髓 系 白 血 病 变 的 患 者 小 预 防 1. 避 免 接 触 有 害 因 素 孕 妇 和 小 儿 均 应 避 免 接 触 有 害 化 学 物 质 电 离 辐 射 等 引 起 白 血 病 的 因 素, 接 触 毒 物 或 放 射 性 物 质 时, 应 加 强 各 种 防 护 措 施 ; 避 免 环 境 污 染, 尤 其 是 室 内 环 境 污 染 ; 注 意 合 理 用 药, 慎 用 细 胞 毒 药 物 等 2. 大 力 开 展 防 治 各 种 感 染 性 疾 病, 尤 其 是 病 毒 感 染 性 疾 病 做 好 预 防 接 种 3. 做 好 优 生 工 作, 防 止 某 些 先 天 性 疾 病, 如 21- 三 体 范 可 尼 贫 血 等 加 强 体 育 锻 炼, 注 意 饮 食 卫 生, 保 持 心 情 舒 畅, 劳 逸 结 合, 增 强 机 体 抵 抗 力

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