致然而原发性高三酰甘油血症的患者并没有已知的分子基础严重的高三酰甘油血症的继发因素包括不良的饮食习惯肥胖饮酒糖尿病肾脏疾病妊娠非酒精性脂肪肝疾病副蛋白

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锡宜资
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1 临床病例研究罕见的严重高三酰甘油血症脾大一例报道!" # $ % & &!$% : : :!"# :"!$%! &!' :%! $!!! :! 病例描述患者男 7 岁日本和英国血统非创伤性脾破裂脾切除后个月被推荐至代谢性疾病门诊既往有高血压轻微额部头痛病史无其他神经系统或心血管系统疾病患者少量饮酒无吸烟史其母有冠心病其父轻度高血压病史无近亲结婚脾大糖尿病及发育迟缓史破裂的脾脏重达 88 克脾大与明显窦组织细胞增生症有关增生的窦组织蔓延间隔分布于淋巴组织之间绝大多数的组织细胞是泡沫样细胞图只有少数几个呈现海蓝色并且是碘酸希夫.. 和淀粉酶姬氏染色反应阳性我们怀疑这是一种脂质存储紊乱疾病但是组织细胞没有高雪细胞的细胞质线性表现因而呈非特异性患者脾脏破裂之前的脂蛋白报告正常历次三酰甘油浓度不超过 00 ;, 脾切除个月后的实验室检查发现合并高脂血症血浆总胆固醇 8 7 正常 00 ;, 高密度脂蛋白胆固醇正常 00 ;, 三酰甘油!" #$%& $'!"& %!"!" '%!%$ $' $% ($%) % * $ +$ %, $' $+$ % - $ '.'& %! % - %$%! / 0 $ '%!%$ 1 $! &) $ /% ( - 1 $! &) %%" - &0 % - $ ' / 0 $ " $', '%!%$ -"% ' $ $' * 0 $ " -$ %%" - &0 % ( -1 $! &) %%" - &0 % - $ ' / 0 $ " $', '%!%$ & /% ( -1 $! &) %%" - &0 % - $ '.''! / $' $! "% &"!" #$%& " %), $' $+$ % - $ ' % " 9! 正常 800 ;, 肝功能除谷氨酰转移酶升高 ;, 正常 7 ;, 其余均正常血红蛋白和白细胞计数正常血小板轻度增多脾切除后个月时的体检发现肥胖体重指数 7 ;0 高血压静息状态血压 ; 00 心血管检查正常无黄瘤或黄斑瘤无肝脏肿大超声心动图左室射血分数正常冠状动脉 - 扫描显示无明显动脉闭塞头部 # 显示局部缺血所致的非特异性脑白质改变颈动脉超声显示无显著阻塞脾切除术个月后患者的血浆三酰甘油为 8 00 ;, 患者被嘱多食海产品低脂低糖饮食术后个月他的血浆三酰甘油下降到 00 ;, 而总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇分别为 00 ;, 00 ;, 载脂蛋白./ 和载脂蛋白.# 浓度分别为 7 和 ;, 放宽患者的饮食限制后个月三酰甘油再次增加至 00 ;, 根据实验室等检查结果提示患者有心血管疾病和反复发作的严重高三酰甘油血症因而给予阿司匹林降压降脂治疗阿托伐他汀 0 ; 天三文鱼油 ; 天同时对患者基因组进行检测讨 :: 论原发性高三酰甘油血症是一种比较常见的家族疾病已有一些已知的分子遗传基础例如某些家族性乳糜微粒血症是由编码脂蛋白脂肪酶或辅助因子. +-# 基因突变导致一些家族相关的高脂血症是编码一种转录因子的上游转录因子 ( 4 基因突变的的结果血脂蛋白异常型高脂蛋白血症是由于. + 个等位基因纯合突变所

其父轻度高血压病史无近亲结婚脾大糖尿病及发育迟缓史破裂的脾脏重达 88 克脾大与明显窦组织细胞增生症有关增生的窦组织蔓延间隔分布于淋巴组织之间绝大多数的组织细胞是泡沫样细胞图只有少数几个呈现海蓝色并且是碘

2 致然而原发性高三酰甘油血症的患者并没有已知的分子基础严重的高三酰甘油血症的继发因素包括不良的饮食习惯肥胖饮酒糖尿病肾脏疾病妊娠非酒精性脂肪肝疾病副蛋白血症自身免疫性疾病以及某些药物如类固醇脾大的潜在病因跟随患者的年龄变化而变化

3 例如镰状细胞病的脾大发生在年轻时非肝硬化门脉纤维化则发生在年龄较大时脾大的机制包括感染可以是病毒如病毒和巨细胞病毒细菌原虫真菌以及在疟疾或血吸虫病流行地区自身免疫性疾病如幼年类风湿关节炎等! 溶血 ' 肿瘤如急性淋巴细胞性白血病非霍奇金淋巴瘤霍奇金病急性或慢性髓细胞白血病转移性侵袭如神经母细胞瘤组织细胞增生症脾静脉循环受阻因肝硬化门静脉血栓形成或充血性心脏衰竭所致脾静脉循环受阻 " 肝外门静脉阻塞如海绵样变 % 沉积性疾病如 &!" 病或 2%0 $$ %! 病非创伤性脾大伴高三酰甘油血症的鉴别诊断包括遗传性缺乏脂蛋白脂肪酶或. +-# 罕见的 / 基因突变溶酶体酸性脂肪酶的缺乏噬血细胞淋巴组织细胞增生症这些特殊罕见的情况的诊断包括一个完整的脂蛋白水平检测进一步的的脂蛋白检测如载脂蛋白基因分型腹部超声图像检查肝脏和或脾脏肿大血清血液疾病标志物和炎症标志物检测除了脾的病理组织学评价外还可能需要对载脂蛋白. + 基因载脂蛋白 -#. +- 脂蛋白脂酶,, 或脂肪酶. 溶酶体酸胆固醇酯酶,#. 基因进行分子分析以前有两个报道已经确定出一个非常稀有的 / 亚型 7 密码子缺失一个亮氨酸为特定 7 亮氨酸携有 7 亮氨酸突变的临床特点包括三酰甘油增多症血小板减少症脾大脾脏中有海蓝色组织细胞浸润的泡沫组织细胞增生症采用,% "-! 罗氏诊断系统对该患者的载脂蛋白基因分型进行了检测结果表明患者是第位密码子 - 核苷酸 - 纯合子这

如海绵样变 % 沉积性疾病如 &!" 病或 2%0 $$ %! 病非创伤性脾大伴高三酰甘油血症的鉴别诊断包括遗传性缺乏脂蛋白脂肪酶或.

4 一结果与 / 和的亚型是相一致然而位有非典型扩增这一结果则与或亚型不一致图. + 基因直接测序发现个等位基因的个三核苷酸 - 缺乏该缺乏跨越密码子 7 和因而导致 7 位密码子上亮氨酸的移码缺失突变为准确测定其编码序列和突变染色体片段以引物 4 和 4 扩增. + 基因号外显子片段并亚克隆到质粒载体用 /! 2. < 质粒和大肠杆菌 #$)% $ 公司系统对患者的. + 基因的等位基因进行测序结果发现等位基因有缺失图! 因而确认患者的. + 基因型. + ; 7 亮氨酸肝细胞的功能之一是载脂蛋白介导摄取富含胆固醇的脂蛋白它是低密度脂蛋白受体,, 的配体也是乳糜微粒残余和极低密度脂蛋白的一部分其功能是使得这些物质从血浆中移出在肝脏脂肪代谢中载脂蛋白是极低密度脂蛋白的一部分极低密度脂蛋白分泌进入血浆后转换为低密度脂蛋白及未成熟的中间物质包括 1,, 的残基和 #, 低密度脂蛋白受体通过识别载脂蛋白的氨基酸残基片段结构吸收进而分解代谢低密度脂蛋白 8 载脂蛋白也可由巨噬细胞和肝外组织分泌到血浆与高密度脂蛋白胆固醇结合促进其从血浆移出. + 基因的一个常见多态性影响和这两个氨基酸残基的编码序列造成种蛋白异构体和种显性基因型是最常见的的亚型约占载脂蛋白总等位基因的 8 其位和位氨基酸分别是半胱氨酸和精氨酸和异构体与仅有一个核苷酸的差异异构体约占总等位基因的在位氨基酸是精氨酸基因型与低密度脂蛋白胆固醇的浓度高出大约有关的异构体约的等位基因位是半胱氨酸这与低密度脂蛋白胆固醇浓度降低约有关在所有人群中 ; 纯合子是最常见的基因型 ; 纯合子占大约的人口并与型高脂蛋白血症发病相关其特征是基本等摩尔的血浆胆固醇和三酰甘油升高并伴有早期心血管疾病其他的罕见. + 基因突变也与血脂异常有关 8 2 & $ 等首次在例无相关的先证者中发现 7 亮氨酸突变在两个家族中突变与显著的综合征包括海蓝色组织细胞增生和脾大的发生相关 4 %) 等发现一个患有临床 # 型高脂蛋白血症先证者有相同的 7 亮氨酸突变后来在几个亲戚身上也发现这样的突变该个病例与先前的报道有同样血脂异常的表型以及脾切除但是本病例仍与其他病例不同因为他没有持续的转氨酶升高血小板减少缺血性心脏疾病这个病例为 7 亮氨酸等位基因型与伴有脾大和泡沫状组织细胞增生症的血脂异常之间的联系提供了进一步的证据这种情况可能需要在脾切除术后高三酰甘油血症患者的鉴别诊断中加以考虑 ; 7 亮氨酸突变对 / 基因的功能产生负面影响患者伴有脂质沉积病的症状和体征脾泡沫细胞形成与 7 亮氨酸突变的关联机制仍有待解释由于脾切除术后往往会出现严重高三酰甘油血症因此说明 7 亮氨酸患者的脾脏是一个三酰甘油的主要储存场所巨噬细胞能分泌 / 入血浆并且吞噬循环中含. + 脂蛋白这可以解释为什么含有丰富巨噬细胞的脾会像吸脂海绵一样工作与早期的病例报告相比表明由 7 亮氨酸导致的血脂异常显示出显著的临床异质性表我们推测由 7 亮氨酸突变造成的临床和病理后遗症取决于遗传因素和环境因素的组合通过这个病例和其他病例研究我们可以得出结论由载脂蛋白 7 亮氨酸导致一种脂质贮积病该病以脾大脾的泡沫样及海蓝色的组织细胞浸润高三酰甘油血症为特征并且发病往往是在脾切除术后这种疾病可以通过饮食生活方式的改变和药物等有效地进行干预要点谨记除 7 亮氨酸杂合子外非创伤性脾大合并高三酰甘油血症的鉴别诊断还应包括脂蛋白脂酶及其辅因子 / -# 缺陷溶酶体酸性脂酶缺陷及噬血细胞性淋巴组织细胞增多症在极少数情况下可由数种原因分别导致个体同时出现高三酰甘油血症与脾大的临床表现对于这类患者需进行如下检查脂蛋白 / 异构体分析 / 基因分型全血细胞分类计数及涂片肝功能血清白蛋白胆红素谷草转氨酶和谷丙转氨酶谷氨酰转移酶碱性磷酸酶影像学检查腹部超声左上腹 - 或 # 脾脏放射性同位素扫描脾切除后组织学检查往往显示泡沫状组织细胞增多症及海蓝色组织细胞增多症. + ' 7,&. +-,,,#. 基因失活性突变检测

2. < 质粒和大肠杆菌 #$)% $ 公司系统对患者的. + 基因的等位基因进行测序结果发现等位基因有缺失图! 因而确认患者的. + 基因型.

5 :: 授权 ; 资助 &// ' " =! = * %%$ &%" ' '%!!" -" % " '%"!"& %!" 1%$ - $ '!" -" % % # %$ &0 $ $ %! / %$ $ 0 " - $ '% $ #$%& "!" + " $' 4 &$' % $ +$ % $' " # >%$ $%! &00 &' $4 >"%/ " & " " ($%) % * $ +$ % $' $ 0 - $ ' " & " " +$ % $ 0%!#$%& 财务披露 2 $ '! ' 参考文献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评论!! :: 许多实验室将载脂蛋白 /.# 和载脂蛋白测量作为高密度脂蛋白和低密度脂蛋白浓度判断的辅助指标脂蛋白包含许多其他的蛋白质其中有一些对脂蛋白代谢起着重要作用例如./ 同时存在于具有抗动脉粥样硬化的高密度脂蛋白微粒和致动脉粥样硬化的低密度脂蛋白含 / 微粒上因此在不细分的情况下难以评定 / 是心血管疾病的危险标志物载脂蛋白在脂蛋白代谢中有许多不同的角色其中本病例中观察到的由巨噬细胞参与的脂质沉积是非常有意义的载脂蛋白的主要功能是它是细胞内吞含有质载脂蛋白的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白时候的配体在载脂蛋白的正常形式缺失的情况下肝脏对脂蛋白的清除明显减少从而导致脂蛋白氧化增强以及被巨噬细胞清道夫受体摄取的增加 / 基因还可以帮助防止脂质在细胞中沉积特别是在能合成 / 的巨噬细胞的沉积通过. -. 的转运或者其他胆固醇流出的机制促进多余的细胞内胆固醇流出最近发现的一个新的载脂蛋白的作用可能与这个病例观察到的巨噬细胞脂质蓄积有关脂蛋白载脂蛋白的存在促进溶酶体清除细胞吞噬的脂蛋白在本病例中在载脂蛋白缺失情况下或者可能为 / 基因的异常形式被吞噬脂蛋白干扰溶酶体内各种水解酶的供给其机制可能是通过改变磷酸甘露糖受体的产生和转运正常情况下磷酸甘露糖受体的功能是帮助正确的装配溶酶体内这些水解酶这种干扰会导致细胞溶酶体内脂蛋白脂肪分解缺陷进而导致胆固醇酯积累此外组织蛋白酶是溶酶体内的蛋白水解酶在这些患者体内可能会被分泌到细胞外的空间从而导致不稳定斑块的形成目前临床实验室进行的惟一的 / 常规基因型测试是用来评估阿尔茨海默病的风险由于载脂蛋白在脂蛋白代谢的多方面的作用对于不同水平的载脂蛋白进行 / 的检测是未来的心血管疾病风险评估的有用标志物授权 ; 资助 2 $ '! ' 财务披露 2 $ '! ' 参考文献 2 % $ #$%& " " '.''! / $' $! " &" 2 % $ #$%& " ' 0 - -$ - " ' % 0 9$%" ) *& " $ -B $ '>%$ = A" &, > %. & & A./ %/ / %$ ' %!%$ %/ / %$%$'&! 0! 0 % $ ' >$ & % $ 0 " ' %$ 0! /" =,%/%' 8 8

$ % )$ / %$>%"!" '%.! '% =/$ 7787 & 3-' -! $ ' $'.,%& * %) ), 3 " /, -# $ / %/ / %$ 0% $' ) " / %! %' 0% /! >%" $! -# / %/ / %$ % 0 $' )%> " % &.0= ' 7 888 2 & $ 3 &!

6 评论 %!! :: 临床实验室通常主要研究载脂蛋白./ 的基因多态性却较少研究载脂蛋白浓度因为虽然在高三酰甘油血症中发现./ 水平升高但是与冠心病的相关性差在本病例中载脂蛋白以及脾巨噬细胞在脂蛋白代谢的重要性被报道型高脂蛋白血症, 有隐性或显性两种遗传模式隐性遗传的型高脂蛋白血症需要 / 纯合子才能发病但仅有 ; 等位基因是不足以导致血脂升高和临床表型的因为的 / ; 纯合子并没有百分之百的表现出其临床表型临床表型的出现需要二次打击这些打击因素由遗传激素和环境因素组成包括肥胖雌激素水平或者糖尿病相比之下 / 7 亮氨酸突变是型, 的一种罕见显性遗传形式是由于一个等位基因的单一氨基酸缺陷所致这种显性遗传的, 临床表型缺乏典型的隐性遗传的结节样黄色瘤和掌黄色瘤患者的血脂状况取决于一个完整的脾而不是二次打击脾在清除血浆三酰甘油残余脂蛋白中起重要的作用肝脂肪样变和脾大是巨噬细胞过度分解含有突变./ 和三酰甘油的脂蛋白的结果一个完整的脾能够保证有足够数量的巨噬细胞摄取和清除这些脂蛋白从而维持相对正常血浆血脂浓度脾切除暴露出潜在的脂蛋白缺陷导致高三酰甘油血症的发展饮食和其他因素可以调节由于脾切除后产生的过剩脂蛋白 1,, 脾在其他血脂紊乱疾病的异常脂蛋白清除中起重要作用例如丹吉尔 $ % 疾病脾切除后患者的临床表型进一步恶化脾切除后由于巨噬细胞等对脂蛋白清除减少从而导致动脉粥样硬化加速到出现明显临床表现可能需要 C 年脾巨噬细或许可以预防冠心病的发展授权 ; 资助 2 $ '! ' 财务披露 2 $ '! ' 参考文献!" = %!" =A!",. %$,.30 $ $$ $ 4 > = %) 0 $ %!& $' " %! %/%' &/ %$ $ % '% / $! 0.0= ' % $ #$%& " " '.''! / $' $! " &" ' 82 -$ %) 2 % $ #$%& " " ' % 9$" % $%" ) 翻译陈晋上海市肺科医院检验科 : 关明复旦大学附属华山医院检验科审校李君中华医学会杂志社 : 周伟燕卫生部临床检验中心

致血脂升高和临床表型的因为的 / ; 纯合子并没有百分之百的表现出其临床表型临床表型的出现需要二次打击这些打击因素由遗传激素和环境因素组成包括肥胖雌激素水平或者糖尿病相比之下 / 7 亮氨酸突变是型, 的一种罕见显

1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2

1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路 2 简略版本 :2015 3 10 2016 2021 全球卫生部门病毒性肝炎战略 2016 2021 2015 3 12 2012 2010 2014 2015 2016 2021 140 55% 35% 5 15% 5 20% 2.4 1.3 1.5 1 1600 1000 40 50 2030 2000 采取行动的机会 90% 开拓成功的道路

致 然 而 原 发 性 高 三 酰 甘 油 血 症 的 患 者 并 没 有 已 知 的 分 子 基 础 严 重 的 高 三 酰 甘 油 血 症 的 继 发 因 素 包 括 不 良 的 饮 食 习 惯 肥 胖 饮 酒 糖 尿 病 肾 脏 疾 病 妊 娠 非 酒 精 性 脂 肪 肝 疾 病 副 蛋 白

致然而原发性高三酰甘油血症的患者并没有已知的分子基础严重的高三酰甘油血症的继发因素包括不良的饮食习惯肥胖饮酒糖尿病肾脏疾病妊娠非酒精性脂肪肝疾病副蛋白