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1 降脂复方与阿托伐他汀联用治疗原发性高脂血症 ( 痰浊阻遏证 ) 的分层随机对照试验陈铁军, 姜紫嫣, 王肖龙, 王英杰, 沈智杰 * 上海中医药大学附属曙光医院心血管科 ( 上海 ) 摘要目的观察中药降脂复方与阿托伐他汀 (ATV) 联用治疗中医诊断为痰浊阻遏证型的原发性高脂血症患者的疗效和安全性, 并分析药物交互作用方法采用 2 2 析因设计单盲分层随机对照试验设计, 将符合纳入标准的原发性高脂血症 ( 痰浊阻遏证 ) 患者根据入组血脂水平及危险因素分为 ATV 10 mg 组 (A 组 ) ATV 20 mg 组 (B 组 ) ATV 10 mg+ 降脂复方治疗组 (C 组 ) ATV 20 mg+ 降脂复方治疗组 (D 组 ) 和降脂复方治疗组 (E 组 ) 共 5 组观察一个疗程 (2 周 ) 后的降脂疗效及安全性结果共纳入 92 例患者, 其中 A 组 20 例 B 组 25 例 C 组 21 例 D 组 17 例 E 组 9 例结果显示 :1 C 组与 B 组相比, 在降低血清总胆固醇 (TC) 和低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 水平方面, 差异无统计学意义 (P TC =0.226,P LDL-C =0.818) 析因交互作用分析结果显示, 中药因素与西药因素在降低 TC 和 LDL-C 疗效上无明显交互作用 (P TC =0.605,P LDL-C =0.843) 3 各组安全性指标在治疗前后差异无统计学意义 (P>0.05) 结论 ATV 10 mg+ 降脂复方治疗与 ATV 20 mg 治疗在降低 TC 和 LDL-C 水平方面的疗效相当降脂复方治疗与 ATV 联用无显著交互作用, 两者短期疗程联用的安全性较高关键词高脂血症 ; 降脂复方治疗 ; 阿托伐他汀 ; 药物相互作用 ; 析因设计 ; 随机对照试验 Combination Therapy of Atorvastatin and JiangZhi Decoction for Primary Hyperlipidemia (Tan Zhuo Zu E Zheng): A Stratified Randomized Controlled Trial CHEN Tie-jun, JIANG Zi-yan, WANG Xiao-Long, WANG Ying-Jie, SHEN Zhi-jie * Department of Cardiovascular, Shanghai Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai , China Abstract Object To observe the clinical efficacy and safety of the combination therapy of atorvastatin and JiangZhi Decoction (ZJD) for primary hyperlipidemia (Tan Zhuo Zu E Zheng) and to analyze the interactions of drugs in hypolipidemic effect. Methods A 2*2 factorial design, single-blind, stratified randomized controlled trial according to the level of lipid was conducted. Primary hyperlipidemia (Tan Zhuo Zu E Zheng) patients met the inclusion criteria were divided into 5 groups: ATV 10 mg group (group A), ATV 20 mg group (group B), ATV 10 mg + JZD group (group C), ATV 20 mg + JZD group (group D), JZD group (group E). After two weeks treatment, the efficacy and safety among the 5 groups were compared. Results A total of 92 patients were included, of which, 20 were in group A, 25 in group B, 21 in group C, 17 in group D, and 9 in group E. The results showed that: (1) There was no significant difference between group C and group B in the reduction of serum total cholesterol (TC) and low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C) (P TC =0.226, P LDL-C =0.818). (2) The results of 2*2 factorial analysis showed that, there was no significant interaction between TCM factor and western medicine factor (P TC =0.605, P LDL-C =0.843). (3) There were no significant differences in safety outcomes among 5 groups (all P values >0.05). Conclusions ATV 10 mg + JZD and ATV 20 mg have a similar efficacy in reducing TC and LDL-C. There is no obvious interaction between JZD and ATV in hypolipidemic effect, and the combination therapy of ATV and JZD is safe. Key words Hyperlipidemia; JiangZhi Decoction; Atorvastatin; Drug interaction; Factorial design; Randomized controlled trial DOI: / 作者简介 : 陈铁军, 男 (1982 年 ~), 硕士, 主治医师, 以中西医结合心脑血管病防治为主要研究方向 cctj85@126.com * 通讯作者, @163.com 血清总胆固醇 (total cholesterol,tc) 或低密度脂蛋白胆固醇 (low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 升高是冠心病和缺血性脑卒中的独立危险因素之一 [1] 2007 年发布的中国成人血脂异常防 873

2 Original Articles 治指南 [1] 以及 2004 年发布的基于 2001 版美国胆固醇教育计划 (The National Cholesterol Education Program,NCEP) 成人治疗组第三次指南 (The Adult Treatment Panel III,ATP III) [2] 的修改意见近期临床试验对国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南的意义 [3] 中均指出, 在进行调脂治疗时, 首要目标是降低 LDL-C, 次要目标是非高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol,hdl-c) 2013 年最新发布的 2013ACC/AHA 控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心脏病风险指南 [4] 更是取消了 LDL-C 和非 HDL-C 的推荐目标为从患者所能耐受剂量的他汀类药物角度考虑以实现最大获益, 需要进行有效地联合干预以降低血液胆固醇水平我国传统医学验方降脂方由苍术 9 g 厚朴 9 g 虎杖 12 g 泽泻 9 g 夏枯草 30 g 和甘草 6 g 组成, 已有研究显示其经由人肝微粒体共同孵育后, 对细胞色素 P450 3A4(cytochrome P450 3A4,CYP3A4) 有明显抑制作用 [5] 而以人肝微粒体为模型的体外研究也显示, 在降脂方干预下, 阿托伐他汀 (atorvastatin,atv) 代谢减缓, 药物浓度显著上升, 提示降脂方具有明显增强 ATV 药效的作用 [6] 本研究拟通过对中医诊断为痰浊阻遏证型的原发性高脂血症患者进行降脂复方治疗与 ATV 的联合干预, 观察联合干预的降脂疗效和安全性 1 对象与方法 1.1 研究对象纳入 2012 年 9 月至 2013 年 3 月于我院心内科住院及门诊治疗, 中医诊断为痰浊阻遏证型的原发性高脂血症患者 [7] 排除合并肝肾及造血系统等严重原发性疾病的患者, 正在使用肝素甲状腺素治疗药和其他影响血脂代谢药物的患者及近两周曾采用其他降脂措施的患者 [8] 1.2 干预措施将符合纳入标准的受试者根据入组血脂水平及危险因素, 参照 2007 版中国成人血脂异常防治指南 [1] 划分为 3 个治疗层次 ( 表 1) 第一二层又各 Chin J Evid-based Med 2015, 15(8): 分为 2 组, 第三层为 1 组, 共 5 组第一层与第二层的受试者采用随机分配的方法分配到该层的两组中第一层 :B 组 (ATV 20 mg 组 ): 立普妥 20 mg, qd, 口服 D 组 (ATV 20 mg+ 降脂复方治疗组 ): 立普妥 20 mg,qd, 口服 ; 中药每天分两次温服第二层 :A 组 (ATV 10 mg 组 ): 立普妥 10 mg,qd, 口服 C 组 (ATV 10 mg+ 降脂复方治疗组 ): 立普妥 10 mg,qd, 口服 ; 中药每天分两次温服第三层 :E 组 ( 降脂复方治疗组 ): 中药每天分两次温服临床服药两周为一个疗程降脂复方治疗由降脂方为主方, 并根据中医临床辨证施治必要时增减适量药味降脂方组成 : 苍术 9 g, 厚朴 9 g, 虎杖 12 g, 泽泻 9 g, 夏枯草 30 g, 甘草 6 g 服药方法: 中药汤剂一日一剂, 浓煎至 100 ml, 分两次温服 ( 中药均由上海中医药大学附属曙光医院东院中药房提供 ) ATV 采用辉瑞制药有限公司生产的立普妥 ( 阿托伐他汀钙片 )20 mg 片剂 ( 执行标准 : 进口药物注册标准 JX ; 批准文号 : 国药准字 J ) 1.3 结局指标疗效指标 : 治疗后 TC 和 LDL-C 水平较治疗前降低程度的百分比 [ 疗效百分比 =( 治疗前水平治疗后水平 ) 治疗前水平 100%]; 安全性指标 [8] : 血常规 ALT AST BUN Cr CK CK-MB 治疗前后变化, 以及不良反应和不良事件发生率 1.4 统计方法采用 SPSS 20.0 软件进行统计分析计量资料组间比较首先进行正态性检验和方差齐性检验, 符合正态分布且方差齐性采用 2 2 析因分析和 ANOVA 分析, 非正态分布和 / 或方差不齐则采用非参数检验等级资料组间比较采用秩和检验 2 结果 2.1 纳入患者的基本特征共纳入 92 例患者, 其中 :1 A 组 (ATV 10 mg) 20 例, 男 14 例, 女 6 例, 平均年龄 68.3±10.3 岁 ;2 B 组 (ATV 20 mg)25 例, 男 17 例, 女 8 例, 平均年表 1 按血脂水平及危险因素分层原则 LDL-C(mmol/L) TC(mmol/L) 0 ~ 1 个危险因素 2 个危险因素 CHD 或 CHD 等危症 0 ~ 1 个危险因素 2 个危险因素 CHD 或 CHD 等危症第一层第二层第三层 Editorial Board of Chin J Evid-based Med

3 龄 65.6±11.9 岁 ;3 C 组 (ATV 10 mg+ 降脂复方治疗 )21 例, 男 8 例, 女 13 例, 平均年龄 68.7±10.5 岁 ; 4 D 组 (ATV 20 mg+ 降脂复方治疗 )17 例, 男 3 例, 女 14 例, 平均年龄 63.3±9.1 岁 ;5 E 组 ( 降脂复方治疗 )9 例, 男 4 例, 女 5 例, 平均年龄 55.2±11.7 岁 2.2 降脂疗效 ANOVA 分析结果显示, 各组降低 TC LDL-C 疗效有显著差异 (P TC =0.002,P LDL-C =0.000) 多重比较结果显示 :C 组 TC 水平降低程度明显优于 A 组 (P=0.017);D 组 LDL-C 水平降低程度明显优于 B 组 (P=0.049);C 组 TC 和 LDL-C 水平降低程度与 B 组差异无统计学意义 (P TC =0.226,P LDL-C =0.818);E 组 TC 水平降低程度 A 组差异无统计学意义 (P=0.195) 见表药物交互作用分析 (2 2 析因分析 ) 检验各组降脂疗效百分比的方差齐性, 各组降脂疗效百分比符合方差齐性 (P TC =0.778,P LDL-C =0.940) 分别对 TC LDL-C 疗效百分比进行均数比较和方差分析降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 疗效交互作用分析表 3 和表 4 显示, 是否使用降脂复方治疗与 TC 水平降低有关 (P=0.006), 但 ATV 10 mg 或 20 mg 治疗与 TC 水平降低无关 (P=0.176) 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 水平的交互作用为 1.378%, 差异无统计学意义 (P=0.605), 表明降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 水平无明显交互作用, 见图降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 疗效交互作用分析表 5 和表 6 显示, 是否使用降脂复方治疗与 LDL-C 水平降低有关, 差异有统计学意义 (P=0.009);ATV 10 mg 或 20 mg 治疗与 LDL-C 水平表 2 各组降脂疗效比较 (%) 组别例数 TC LDL-C A 组 ± c,d ± d,e B 组 ± e ± d,e C 组 ± a.e ± e D 组 ± a,e ± a,b,e E 组 ±9.043 b,c,d 6.112± a,b,c,d F 值 P 值 a: 与 A 组相比,Ρ<0.05;b: 与 B 组相比,Ρ<0.05;c: 与 C 组相比, Ρ<0.05;d: 与 D 组相比,Ρ<0.05;e: 与 E 组相比,Ρ<0.05 表 3 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 疗效效应分析 (%) 降脂复方治疗因素 i=1( 不使用 ) i=2( 使用 ) 平均降脂复方治疗因素 (2-1) ATV 因素 j=1(atv 10 mg) j=2(atv 20 mg) 平均 ATV 因素 (2-1) 表 4 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 疗效方差分析 (%) 变异来源 SS df MS F P ATV 因素降脂复方治疗因素 ATV 因素 * 降脂复方治疗因素 Error Corrected Total 表 5 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 疗效效应分析 (%) 降脂复方治疗因素 i=1( 不用 ) i=2( 用 ) 平均降脂复方治疗因素 (2-1) ATV 因素 j=1(atv 10 mg) j=2(atv 20 mg) 平均 ATV 因素 (2-1)

4 Original Articles Chin J Evid-based Med 2015, 15(8): 表 6 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 疗效方差分析 (%) 变异来源 SS df MS F P ATV 因素降脂复方治疗因素 ATV 因素 * 降脂复方治疗因素 Error Corrected Total TC ( % ) LDL ( % ) ATV10mg ATV20mg ATV10mg ATV20mg 图 2 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 TC 疗效的交互作用分析降低也有关, 差异也有统计学意义 (P=0.021) 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 水平的交互作用为 0.661%, 差异无统计学意义 (P=0.843), 表明降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 水平无明显交互作用, 见图安全性指标根据治疗前治疗后安全性数据进行秩和检验, 各组安全性指标在治疗前和治疗后均无显著差异 (P 均 >0.05) 各组均无显著不良反应和不良事件发生 3 讨论已有研究表明,ATV 10 mg 可平均降低 36% 的 LDL-C 水平和 26% 的 TC 水平, 随着剂量加倍,ATV 降低 LDL-C 和 TC 的疗效分别增加 5% 和 7% [9-12] 本研究结果显示, 降脂复方治疗与 ATV 联用的降脂疗效优于单独使用相同剂量的 ATV,ATV 10 mg+ 降脂复方治疗降低 TC LDL-C 的疗效与 ATV 20 mg 的疗效相当虽然本研究结果显示降脂复方治疗与 ATV 联用无显著交互作用, 但有临床观察提示两者联用存在 1+1>2 的协同作用趋势在本研究疗程期间, 降脂复方治疗与 ATV 联用安全性较高, 未出现不良反应和不良事件, 后期随图 3 降脂复方治疗与 ATV 联用降低 LDL-C 疗效的交互作用分析访中有 1 例患者因发现肌酸激酶升高 (CK 341 U/L) 而停止服用调脂药物 ( 发现肌酶升高时调脂方案为单独服用 ATV 10 mg,qd; 已停止联合用药 4 个月 ) 如何通过遣药组方合理配伍来达到增效和 / 或减毒的作用是完善中西医结合治疗的关键而药物相互作用也是国内外研究的热点, 尤其是基于 CYP450 酶系的药物相互作用研究比较普遍我们已有的人肝微粒体 CYP450 酶前期研究结果显示, 本研究所选用的降脂方对 CYP3A4 具有抑制作用 [5-6] 由于 ATV 主要通过 CYP3A4 进行代谢, 降脂方作为代谢酶抑制剂, 与 ATV 联用意味着可通过抑制代谢来提高 ATV 在体内的有效血药浓度, 加强降脂疗效结合本临床研究结果, 佐证了两者联用的确有加强降脂疗效的优势, 且短期疗程内安全性较高药物相互作用的研究不应是单纯为了避免不良反应, 还应该着眼于发现更合理有效的药物联用方案我们在后续研究中将继续开展更大规模研究, 以期更进一步探索两种药物的相互作用, 同时加强和完善两者长期联合治疗的安全性评估参考文献 1 中华医学会. 中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志, Editorial Board of Chin J Evid-based Med

5 2007, 35(5): Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. Executive Summary of The Third Report of The National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, And Treatment of High Blood Cholesterol In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001, 285(19): Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation, 2004, 110(2): Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al ACC/ AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 63(25 Pt B): 王肖龙, 王英杰, 沈智杰, 等. CYP450 介导的中药复方对阿托伐他汀体外代谢性增效研究. 中国医师协会中西结合医师大会, 王肖龙, 王英杰, 毛玉昌, 等. 中药降脂方对肝细胞色素 P450 同工酶 3A4 的抑制作用. 上海中医药杂志, 2012, 46(4): 张学智. 血脂异常中医诊疗标准 ( 初稿 ). 中华中医药杂志, 2008, 23(8): 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ). 第 1 版. 北京 : 中国医药科技出版社, 2002: 立普妥 ( 阿托伐他汀钙 ) 说明书. 10 Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170,000 participants in 26 randomised trials. Lancet, 2010, 376(9753): Newman C, Tsai J, Szarek M, et al. Comparative safety of atorvastatin 80 mg versus 10 mg derived from analysis of 49 completed trials in 14,236 patients. Am J Cardiol, 2006, 97(1): Baigent C, keech A, Kearrny PM, et al. Efficacy and safety of cholesterol low erring treatment: prospective meta-analysis is of data from 90,056 participant 8 in 14 randomized trials of statins. Lancet, 2005, 366(9493): 收稿日期 : 修回日期 : 本文编辑 : 蔡羽嘉 877

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨

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