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1 2010 新版 GMP 规范 对制药工厂工程建造的影响 主讲人 : 石小雷 苏州工业园区嘉合环境技术工程有限公司

2 引用标准 新版 GMP-2010 GB/T 医药工业洁净室 ( 区 ) 悬浮粒子的测试方法 GB/T /ISO :1999 洁净室及相关受控环境第 1 部分 : 空气洁净度等级 GB/T /ISO :2005 洁净室及相关受控环境第 3 部分 : 检测方法 GB/T /ISO :2001 洁净室及相关受控环境第 4 部分 : 设计 建造 启动

3 目录 一 关于 GMP 二 新版 GMP 与 98 版 GMP 的不同三 药厂洁净室系统的设计概述四 设计与建造中的重要问题

4 一 关于 GMP 1.1 GMP 的发展里程 1.2 新版 GMP-2010 主要特点 1.3 新版 GMP-2010 技术升级

5 药物致病 国内外部分重大药物损害事件 年份涉及药品重要经过 1890 含汞药物 1939~1948 年英格兰和威尔士地区死于含汞药物中毒的儿童多达 585 人 1937 二硝基酚许多妇女使用二硝基酚作为减肥药 二硝基酚致白内障失明占总用药人数的 1% 1937 磺胺酏剂 1942 黄热病疫苗 1953 非那西丁 1960 醋酸铊 1937 年美国用于治疗感染性疾病, 导致服药患者发生肾功能衰竭 该事件至少导致 358 人发生肾脏功能衰竭,107 人死于尿毒症 1942 年, 美国军队里普遍接种黄热病疫苗, 结果在接受预防注射的 300 万军人中, 有 多人发生传染性肝炎, 死亡 62 人 非那西丁系解热镇痛药导致肾脏病人大量增加 ( 欧洲报告了 2000 病例 ), 有几百人死于慢性肾功能衰竭 20 世纪 20 年代, 头癣儿童使用醋酸铊治疗 铊是最毒的金属之一,1930~1960 年在各国使用醋酸铊的患者近半数出现慢性中毒, 死亡万余人 1962 三苯乙醇三苯乙醇是由美国默利尔公司生产的一种降胆固醇药物 此药共造成 1000 多人患白内障 1963 沙利度胺 1971 氯碘羟喹 1986 四咪唑 / 左旋咪唑 2002 乙双吗啉 沙利度胺是 1957 年首先在德国上市的, 因其能治疗孕妇的妊娠呕吐, 该药上市 6 年间, 在 17 个国家里共引起海豹畸形 1 万多人, 仅当时的西德就有 6000 多人 1933 年上市的抗阿米巴药物, 后因发现它能防止旅行者腹泻而迅速风糜许多国家 1971 年查实日本因服用此药而患 SMON 病 ( 亚急性脊髓视神经病 ) 者有 多人, 死亡几百人 20 世纪 70 年代以后, 中国全国各地相继出现一种病因未明脑炎 估计受害人数上百万, 通过历时十多年的系列流行病学研究, 最终确认服用驱虫药四咪唑 / 左旋咪唑是该脑炎的病因 乙双吗啉通过抑制人体细胞的分裂繁殖, 达到治疗牛皮癣的目的 常见的毒副作用为 : 白细胞减少 血小板下降和肝肾功能损坏 潜伏期较长, 一般为 3 个月到 15 年 自 1984 年到 1992 年 3 月间, 因乙双吗啉治疗银屑病引起的相关性白血病病例, 竟然有 140 例之多 早在 1985 年就被世界卫生组织宣布为禁用药物 国家食品药品监督管理局于 2002 年 10 月才正式发文, 停止该品种的使用

6 1962 年美国国会对 FFDCA 做出重大修改 : (1) 要求制药企业不仅要证明药品是有效的, 而且要证明是安全的 (2) 要求制药企业向 FDA 报告 药品的不良反应 从而建立药品不良反应 (ADR, adverse drug reaction) 监测系统 (3) 要求制药企业实施 药品生产质量管理规范, 即 GMP Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals 在欧洲 1965 年法律规定, 药品上市必须满足三个条件 : 质量 安全 有效 药品上市程序 :(1) 制药企业提交全部申请文件 (2) 主管部门评估, 提供一个评估文件 (3) 申请过程中或上市后, 若药品的成分 功能等方面发生改变, 重新提交申请, 并说明变化情况 (4) 主管部门有权终止和吊销制药企业的生产执照 1963 年美国国会颁布世界上第一部 GMP 1.1 GMP 的发展里程 1972 年欧洲自由贸易联盟 EFTA GMP 总则 1969 年 年世界卫生组织 WHO GMP 批准公布 1973 年 年日本颁布 GMP 10 年中国 GMP-1988 GMP-1998 新版 GMP 年 10 年 12 年 47 年

7 新版 GMP-2010 颁布 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 )( 卫生部令第 79 号 ) 2011 年 2 月 12 日发布 药品生产质量管理规范(2010 年修订 ) 已于 2010 年 10 月 19 日经卫生部部务会议审议通过, 现予以发布, 自 2011 年 3 月 1 日起施行 部长陈竺 2011 年 1 月 17 日 公告 2011 年第 16 号 关于发布 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) 无菌药品等 5 个附录的公告有关管理事宜的公告 根据卫生部令第 79 号 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) 第三百一十条规定, 现发布无菌药品 原料药 生物制品 血液制品及中药制剂等 5 个附录, 作为 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) 配套文件, 自 2011 年 3 月 1 日起施行 特此公告 国家食品药品监督管理局 SFDA, State Food and Drug Administration 关于贯彻实施 药品生产质量管理规范 (2010 年修订 ) 的通知国食药监安 [2011] 101 号国家食品药品监督管理局 SFDA, State Food and Drug Administration 中华人民共和国卫生部令第 81 号 药品不良反应报告和监测管理办法 已于 2010 年 12 月 13 日经卫生部会议审议通过, 现予以发布, 自 2011 年 7 月 1 日起施行 部长陈竺 2011 年 5 月 4 日 目前, 我国共有 7346 家药品生产企业,13500 家医疗器械生产企业 可生产化学药品制剂 60 个剂型 4500 余个品种 ; 生产各类生物制品 300 多种 ; 生产 47 大类 3000 多种医疗器械产品 十一五 期间, 在新医改 全民医保 发展社区医疗等政策的引导下, 医药市场快速发展, 全民医疗服务的可获得性大幅上升 到 2010 年, 我国已经成为全球最具潜力的第三大医药新兴市场 预计到 2015 年我国医药工业总产值将达到 3 万亿元, 其中化学制药工业产值将达 1.5 万亿, 年均增长将达 20%

8 药品生产质量管理规范 GMP,Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals 新版药品 GMP 达到与世界卫生组织药品 GMP 的一致性 历经 5 年修订, 药品生产质量管理规范 (2010) 年修订 ( 以下简称新版药品 GMP, Good Manufacturing Practice for Pharmaceuticals ) 将于 2011 年 3 月 1 日起施行 ( 中华人民共和国卫生部令, 第 79 号 ), 并设置不超过 5 年的过渡期 新版药品 GMP 共 14 章 313 条 新版药品 GMP 吸收国际先进经验, 结合我国国情, 按照 软件硬件并重 的原则, 贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念, 更加注重科学性, 强调指导性和可操作性, 达到了与世界卫生组织药品 GMP 的一致性 基本要求 新版药品 GMP 包括基本要求和附录 附录 第一章第二章第三章员第四章施第五章第六章品 总则质量管理机构与人厂房与设设备物料与产 第八章第九章第十章保证第十一章验第十二章第十三章第十四章 文件管理生产管理质量控制与质量委托生产与委托检产品发运与召回自检附则 附录 1 品附录 2 附录 3 品附录 4 品附录 5 无菌药原料药生物制血液制中药制

9 2.2 新版 GMP-2010 主要特点 第一, 强化了管理方面的要求 ( 一 ) 提高了对人员的要求, 将质量受权人与企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人一并列为药品生产企业的关键人员, 并从学历 技术职称 工作经验等方面提高了对关键人员的资质要求 ( 质量受权人来自于欧盟的管理经验, 是企业内部负责质量监督 产品放行的专业人员, 独立行使职责, 不受企业负责人和其他人员干预 ) ( 二 ) 明确要求企业建立药品质量管理体系 质量管理体系是由组织机构 职责 程序 活动和资源等构成的完整系统 ( 三 ) 细化了对操作规程 生产记录等文件管理的要求 新版药品 GMP 分门别类对主要文件 ( 如质量标准 生产工艺规程 批生产和批包装记录等 ) 的编写 复制以及发放提出了具体要求 第二, 提高了部分硬件要求 ( 一 ) 调整了无菌制剂生产环境的洁净度要求 新版药品 GMP 在无菌药品附录中采用了 WHO 和欧盟最新的 A B C D 分级标准, 对无菌药品生产的洁净度级别提出了具体要求 ; 增加了在线监测的要求, 特别对生产环境中的悬浮微粒的静态 动态监测, 对生产环境中的微生物和表面微生物的监测都做出了详细的规定 ( 二 ) 增加了对设备设施的要求 对厂房设施分生产区 仓储区 质量控制区和辅助区分别提出设计和布局的要求, 对设备的设计和安装 维护和维修 使用 清洁及状态标识 校准等几个方面也都做出具体规定

10 第三, 围绕质量风险管理增设了一系列新制度质量风险管理是美国 FDA 和欧盟都在推动和实施的一种全新理念, 新版药品 GMP 引入了质量风险管理的概念, 并相应增加了一系列新制度, 如 : 供应商的审计和批准 变更控制 偏差管理 超标 (OOS,Out of Specification ) 调查 纠正和预防措施 (CAPA, Corrective action & Preventive action ) 持续稳定性考察计划 产品质量回顾分析等 这些制度分别从原辅料采购 生产工艺变更 操作中的偏差处理 发现问题的调查和纠正 上市后药品质量的持续监控等方面, 对各个环节可能出现的风险进行管理和控制, 促使生产企业建立相应的制度, 及防范质量事故的发生 第四, 强调了与药品注册和药品召回等其他监管环节的有效衔接新版药品 GMP 强调了生产要求与注册审批要求的一致性 如 : 企业必须按照批准的处方和工艺进行生产, 按注册批准的质量标准和检验方法进行检验, 采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料的质量标准, 其来源也必须与注册批准一致, 只有符合注册批准各项要求的药品才可放行销售等 新版药品 GMP 还注重了与 药品召回管理办法 的衔接

11 2.3 新版 GMP-2010 技术升级 技术概念与要求 1 特殊的产品治病也能致病 2 企业质量管理体系的一部分 质量风险管理 ICH-Q9 3 质量目标 全过程人 机 法 料 环 4 污染控制 : 空气悬浮粒子生物污染 (CFU 热原 ) 化学污染 (AMC) 5 国际接轨以 EU GMP 为蓝本, 实际水平基本与欧盟药品 GMP 保持了基本一致 6 界面划分 内容 确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品 药品生产管理和质量控制的基本要求 QMS, Quality Management System 质量管理体系 OHSMS18001,Qccupational Health& Safety Management Systems 职业安全卫生管理体系 EMS, Environmental Management Systems 环境管理体系 ISO SAMS, Social Accountability Management System 社会责任管理体系 International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticats for Human Use, ICH 人用药品注册技术要求国际协调会 将药品注册的有关安全 有效和质量可控的所有要求, 系统地贯彻到药品生产 控制及产品放行 贮存 发运的全过程中 最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 最危险的污染是强致敏物 生物制品 最怕污染的产品是注射用药 外伤用药 大剂量和 ( 或 ) 长期使用的药品 培养基模拟灌装试验的目标是零污染 ( 工艺验证无菌性为零污染 ) 新版 GMP-2010 ( 一 ) 空气洁净度分级 最少采样点数 95% 置信上限 ISO ( 二 ) 空气悬浮粒子 微生物进行动态监测 ISO ( 三 )A 级区单向流系统要求均匀送风风速 0.36~0.54 m/s, 偏角小于 14 度 ( 四 ) 自净时间 15~20 分钟, 悬浮粒子浓度达到静态标准 (100:1 自净时间评估 ) 国际标准 FS m/sec±20% ISO ( 五 )HEPA 原位逐台检漏 (DOP 法 ) ISO ( 六 )A 级区每个采样点的采样量不得小于 1 立方米 ISO ( 七 ) 对 GMP 描述 ( 设计 安装 运行 性能确认 ) ISO ( 八 ) 表面微生物的检测 ISO 工程验收状态的选定 ( 空态 静态 动态 通用净化行业概念 ; 确认 安装 运行 性能, 验证,GMP 认证 ) HVAC 系统切割 独立系统 专用设备 隔离屏障 气闸室 人机分离的 RABS 系统 动态监测 风险评估中设施建造商的定位

12 技术概念 受控环境 最大限度地降低药品生产过程中污染 交叉污染以及混淆 差错等风险 主要控制参数 : 洁净度 ( 静态和动态 ) 菌落数 CFU 压力梯度 消毒 灭菌 进料生产控制放行贮存发运召回 产品 技术概念 全过程全方位 设计建造调试检测运行 GMP 验证 空态静态动态 动态监测 设施 状态 人机法料环 元素 企业人员建造商供应商经销商 关联 人机分离 医药用隔离装置与有限介入屏障系统 RABS Pharmaceutical Isolators and Restricted Accese Barrier System

13 二 新版 GMP 与 98 版 GMP 的不同 2.1 等级划分的标准 2.2 洁净室的占有状态 2.3 洁净室 A 级区的风速要求 2.4 洁净室的自净时间 2.5 A 级洁净区采样量 2.6 洁净室的动态监测 2.7 洁净室压力梯度 2.8 高效过滤器检漏 2.9 GMP 确认 验证 认证

14 2.1 等级划分的标准 新版 GMP-2010 无菌药品生产环境要求采用了 WHO 和欧盟最新的 A B C D 分级标准 : 洁净度级别 A B 悬浮粒子 静态测试最大允许悬浮粒子数个 /m 3 动态测试最大允许悬浮粒子数个 /m µm 5 µm 0.5 µm 5 µm 相当 ISO5 级 相当 ISO5 级 20 相当 ISO4.8 级 29 相当 ISO5 级 ISO5 级 ISO7 级 20 ISO4.8 级 ISO7 级 浮游菌 CFU/ m 3 动态标准浮游菌 悬浮菌 表面微生物 沉降菌 ( 90mm) CFU/ 4 小时 表面微生物 接触 ( 55mm) CFU/ 碟 5 指手套 CFU/ 手套 < 1 < 1 < 1 < C 相当 ISO7 级 相当 ISO7 级 ISO8 级 ISO8 级 D 相当 ISO8 级 相当 ISO8 级 无规定无规定

15 洁净度级别 中国药品生产质量管理规范 GMP-2010 新版 静态测试最大允许数个 /m 3 各国医药行业不同洁净度级别对悬浮粒子的技术要求 洁净度级别 (3) 动态测试最大允许数个 /m 3 中国药品生产质量管理规范 GMP-98 版 洁净度级别 静态测试最大允许数个 /m 3 洁净度级别 ISO (1996 年 9 月 ) 空态 静态或动态测试最大允许数个 /m 3 洁净度级别 美联邦标准 FS209 空态 静态或动态测试最大允许数个 /m 3 (2) 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm (1) A A 百级 B B 千级 C C 万级 D D 无规定 无规定 万级 美国药典 USP 32 NF 洁净度级别 未注明测试状态最大允许数个 /m 3 洁净度级别 澳大利亚 TGA CGMP (2002 年 8 月 16 日 ) 静态测试最大允许数个 /m 3 动态测试最大允许数个 /m 3 洁净度级别 欧盟 EU CGMP 附录 I (2008 年 3) 静态测试最大允许数个 /m 3 洁净度级别 动态测试最大允许数个 /m 3 洁净度级别 美国 FDA CGMP (2004 年 9) 动态测试最大允许数个 /m 3 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm 0.5µm 5µm M3.5 ( 百级 ) A A A M4.5 ( 千级 ) B B B M5.5 ( 万级 ) C C C M6.5 (10 万级 ) D 无规定无规定 D D 无规定无规定

16 洁净室 ( 区 ) 浮游菌 沉降菌 表面微生物技术要求 中国药品生产质量管理规范新版 GMP-2010 ( 动态标准 ) 欧盟 EU CGMP 附录 I (2008 年 2 月 ) 澳大利亚 TGA CGMP (2002 年 8 月 16 日 ) 美国 FDA CGMP (2004 年 9 月 ) 中国药品生产质量管理规范 GMP-98 版 表面微生物 洁净度级别 浮游菌 CFU/m 3 沉降菌 (Ф90mm) CFU/4 小时 接触 (Ф55mm) CFU/ 碟 5 指手套 CFU/ 手套 浮游菌 CFU/m 3 沉降菌 (Ф90mm) CFU/4 小时 浮游菌 CFU/m 3 沉降菌 (Ф90mm) CFU/4 小时 浮游菌 CFU/m 3 沉降菌 (Ф90mm) CFU/4 小时 洁净度级别 (FS 209) 浮游菌 CFU/m 3 沉降菌 (Ф90mm) CFU/4 小时 A 级 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 < 1 百级 <5 < 1 B 级 ( 千级 ) 3 ( 千级 ) 千级 C 级 万级 D 级 万级 15

17 2.2 洁净室的占有状态 新版 GMP 药品生产洁净室的占有状态规定只有静态和动态 不涉及空态 1 静态即所有生产设备均已安装就绪, 但没有生产活动且无操作人员在场的状态 2 动态即生产设备按预定的工艺模式运行并有规定数量的操作人员在场操作的状态

18 2.3 洁净室 A 级区的气流和风速要求 A 级 ( 高风险操作区 ) 应当用单向流操作台 ( 罩 ) 维持该区的环境状态 单向流系统在其工作区域必须均匀送风, 风速为 0.36~0.54 m/sec ( 指导值 ) 应当有数据证明单向流的状态并经过验证 在密闭的隔离操作器或手套箱内, 可使用较低的风速 注 : 0.36~0.54 m/sec 来自美国联邦标准 FS 209:0.45 m/s±20% 工作区域 送风面 : 工作区是从离地约 0.8~1.5m 的区间

19 2.4 洁净室的自净时间 新版 GMP-2010 附录一无菌药品, 第十条 ( 七 ) 生产操作全部结束, 操作人员撤出生 产现场并经 15~20 分钟 ( 指导值 ) 自净后, 洁净区的悬浮粒子应当达到 静态 标准 洁净度级别 A 级 B 级 C 级 D 级 悬浮粒子最大允许数 / 立方米 静态 动态 0.5 µm 5 µm 0.5 µm 5 µm 3520 ISO 5 级 3520 ISO 5 级 ISO 7 级 ISO 8 级 20 ISO 4.8 级 29 ISO 5 级 2900 ISO 7 级 (2930) ISO 8 级 (29300) 3520 ISO5 级 ISO 7 级 ISO 8 级 20 ISO 4.8 级 自净 15~20 分钟 静态动态一致 设计 取值 ISO 4.8 级 2900 静态标准 ISO 7 级 ( 相差 100 倍 ) ISO 6 级 (2930) 静态标准 ISO 8 级 (29300) ( 相差 10 倍 ) ISO 7 级 不作规定不作规定控制时间 ISO 8 级 对 A 级 B 级 C 级 D 级 ( 必要时 ) 洁净区进行动态监测 但自净时间要达到规定要求 注 :B 级区 15~20 分钟自净后, 洁净度要达到 静态 标准即 ISO 5 级 ( 动态 为 ISO 7 级 ).15.

20 2.5 A 级洁净区采样量 GB/T /ISO :1999 洁净室及相关受控环境第 1 部分 : 空气洁净度等级 附录 B 采样点单次采样量的确定 : 若关注粒径的最大粒子浓度处于指定 ISO 等级的浓度上限, 则每个采样点要采集足以检测出不少于 20 颗粒子的空气量 A 级洁净区的级别, 每个采样点的采样量不得少于 1 米 3 测试 方法可参照国际标准 ISO

21 2.6 洁净室的动态监测 GMP(2010) 附录一 无菌药品 中第十条规定 要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测, 动态在线监测能够及时发现所有人为干预 偶发事件的污染 动态监测的内容包括生产环境的洁净度, 温 湿度, 压差, 风速以及微生物等环境参数 动态是多变的 随机的 ; 动态式监测必须以足够的采样时间和采样量为基础 动态监测必须建立在静态监测合格的基础上 对洁净区的悬浮粒子进行动态监测 灌装或分装时, 由于产品本身产生粒子或液滴, 允许灌装点 5.0 µm 的悬浮粒子出现不符合标准的情况

22 2.7 洁净室压力梯度 GMP 第四十八条规定 : 洁净区与非洁净区之间, 不同级别的洁净区之间 的压差应当不低于 10 Pa 必要时, 相同洁净度级别的不同功能区域 ( 操作 间 ) 之间也应当保持适当的压差梯度 建立和维持不同区域的压差梯度是防止污染和交叉污染的重要措施 欧盟 GMP 和美国 FDA 采用的压差值为 12.5 Pa 以公制为单位的国家, 压差最小可读单位为 0.5 mm 水柱 ( 即 5 Pa); 以英制为单位的国家, 压差最小可读单位为 0.1 英吋水柱的一半 ( 即 1.27 mm 水柱或 12.4 Pa)

23 2.8 高效过滤器检漏 GB/T 医药工业洁净室 ( 区 ) 悬浮粒子的测试方法 中测试条件 : 预先测试包括 : (a) 温度和相对湿度与环境要求相适应 ; (b) 室内送风量或风速的测试, 或压差的测试 ; (c) 高效过滤器的泄漏测试 HEPA 过滤器的 原位测试 药品 GMP 指南 厂房设施与设备 ( 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写 ) 测试方法 :DOP 测试法 FDA 认可的两种气溶胶 :Emery 3004(PAO 一种品牌 ) DOP

24 2.9 GMP 确认 验证 认证 新版 GMP-2010/WHO-GMP 词汇确认 Qualification : 证明厂房 设施 设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动 (GMP 第 312 条 ) 证明任何厂房 系统及设备能够正确运行并确实导致预期结果的活动 (WHO-GMP) 验证 Validation: 证明任何操作规程 ( 或方法 ) 生产工艺或系统能达到预期结果的一系列活动 (GMP-2010 第 312 条 ) 按照 GMP 的主要原则证明任何规程 工艺 设备 物料或系统确实能导致预期结果的活动 (WHO-GMP) 认证 Certification: 由认证机构证明产品 服务 管理体系符合相关技术规范, 相关技术规范的强制性要求或标准的合格评定活动 ( 中华人民共和国认证认可条例 ) 认可 Accreditation: 由认可机构对认证机构 检查机构 实验室以及从事评审 审核等认证活动人员的能力和执业资格, 予以承认的合格评定活动 ( 中华人民共和国认证认可条例 )

25 ISO 对 GMP 的描述 GB/T / ISO :2001 洁净室及相关受控环境 第 4 部分 : 设计 建造和启动 附录 C 设施的验收

26 设计确认 (Design Qualification, DQ) 药品生产企业所用的厂房 设施与设备必须满足产能要求 环保要求 劳保要求和防止污染埋头苦干便于进行清洗 灭菌与消毒等 GMP 管理要求 A 公司案例 第一, 药品生产企业从自身工艺特点出发, 对设备和所加工的物料进行风险分析, 根据风险分析结果, 形成用户需求标准 URS(User Requirement Specification) 第二, 设备供应商资质的确认, 审查内容 : 信誉 资质 经验 设备说明书 操作规程 试车资料 测试保障 第三, 设备功能的设计确认, 包括 : 洁净功能 : 设备与物料无化学反应, 物理反应 ( 如吸附与粘连 ) 在可接受范围, 密封性能好 清洗功能 : 进行清洗验证 控制功能 : 产能达标, 良好的人机对话界面, 便于监测 操控 维护 安环功能 : 防尘 防水 防过热 防爆 防渗入 防静电 防过载 第四, 设备材质确认 耐冲 第五, 设备结构确认 物料要求 : 用材安全 可辨别 有强度, 不吸附 不释放颗粒 耐磨 清洗消毒 : 用材具耐腐蚀 耐油 耐冲洗 生产环境 : 用材耐震动 不对环境释放颗粒 主体部件应有利于物料的流动 位移 反应 交换及清洗 维护, 其活动中 不对生产环境带来不良影响 合理设置有关参数的测试点和必要的验证预留孔或取样口 质量源于设计 洁净厂房设计规范 GB 医药工业洁净厂房设计规范 GB 选址环境评估厂区布局合理 ( 风向 洁污分流 ) 生产环境洁净度分级气闸室的设置人员净化系统 HVAC 系统 : 流程选择 系统分割 压力梯度设置 负荷 压差 水力平衡 系统采样口 吹扫口设置 独立系统 专用设备 B 区设计满足自净时间要求

27 安装确认 (Installation Qualification, DQ) 安装确认所要达到的目标是确保设备的规格 型号 安装质量 辅助设施的配套的正确性和准确性 B 药厂案例 第一, 确定设备型号 规格是否符合设计要求, 配件是否齐整, 产品说明书 操作规 程等文件资料是否齐全 适用 第二, 对检测设备性能的有关计量仪表 ( 电流表 电压表 转速表 压力表 水平仪 等 ) 的准确性与精确度进行确定 第三, 设备安装环境及安装工艺的认定 ; 设备与提供的工程服务的匹配性认定 确认内容确认方法确认标准 设备安装环境设备安装工况 设备说明书 核对工艺布置图 安装环境 安装部位 安装形式符合技术要求和维护洁净要求零部件与图纸一致, 完好无损 管线无死角 接口符合洁净要求 ; 设备安装平稳 水平 设备安装位置与墙 地面 配套设备保持规定距离, 便于维修 清洁和操作 电源目测 检测接线正确 连接紧密 ; 电压 380V( 万能表检测 ) 水系统目标按图纸连接正确 连接紧密 压缩空气管路目测 / 减压阀按图纸连接正确 连接紧密 / 减压阀可调节 稳定 接地保护目测连接良好 洁净室竣工验收 ( 阶段性成果 ) 洁净室被定义为实施, 过去习惯做法是作为阶段性成果实行 竣工验收 也是分清责任的供需双方均能接受的一种模式 承建方自检或委托第三方进行检测 ( 业主参加 ), 通常检测洁净度 CFU 压力梯度 风量 噪声 照度 由于工艺生产线未安装其温度和相对湿度二参数无法检测, 此时洁净室的占有状态为空态 现实中, 洁净室建造接近尾声时业主已开始安装工艺生产线设备, 多数情况地坪拉毛 围护结构损坏 吊顶遭踩踏, 这种 混乱 最终影响洁净室整体质量 第四, 对设备进行试运行和调试, 编制标准操作规程 维护保养规程和清洁消毒规程 草案

28 运行确认 (Operational Qualification, OQ) 根据在安装确认中形成的各类规程的草案, 对设备的每一部分和整体进行空载试验, 确保设备在工作时正常运行, 性能达到规定的技术指标 第一, 设备各类规程草案的适用性确认按规程 ( 草案 ) 进行运行试验所得数据, 进行分析 作必要的补充 修改和调整使其更加符合企业实际 第二, 设备运行参数的波动性确认 ( 允许条件的下限和上限 ) 确认设备即使在极端的工况下 ( 工序允许条件的下限和上限 ) 也能正常运转, 生产 洁净室功能确认 ( 静态验收 ) 工艺设备运行确认之后, 相当于操作结束人员撤离, 自净时间 15~20 分钟后的 静态 占有状态 出正常产品掌握设备运行参数正常波动范围, 确定设备实际运行更安 全的参数范围 ( 例如根据纯化水设备上限产能下的水质, 确认纯水设 工 备水质的可靠性 核实 环境控制区 内工作人员的最大数量, 最长 作时间下的洁净度, 确认洁净室洁净度的可靠性等等 ) 此外, 在这些苛刻的条件下, 对设备做了 3 次以上运行实验考察, 确认设备运行的稳定性 可靠性 第三, 设备 ( 面板 ) 仪表的可靠性确认 第四, 设备各类规程草案再次进行确认, 使其得到充实和提高

29 性能确认 (Performance Qualification, PQ) 在给定的具体工艺情况下, 对设备实际生产过程中运行的稳定性 可靠性进行确认, 确保能生产出合格产品 确认阶 段, 模拟实际生产情况进行, 通常先用空白料进行试车, 以确定设备的适用性 第一, 模拟实际生产, 按照给定的生产工艺 ( 工序 ), 连续进行 3 批以上的产 品生产, 根据设备运行 ( 稳定性 ) 和产品检测结果 ( 重现性 ), 考察 洁净室性能确认 ( 动态态验收或使用竣收工况 ) 设备性能 第二, 对产品质量的情况进行全面检测, 对产品抽样范围进行扩大, 甚至全数进行检验, 考察产品质量的稳定性, 从而对设备性能进行确认 第三, 进行挑战性试验 (Callenge Test), 在具体的工艺条件下设计出最苛刻的生产条件 ( 工序允许条件的下限及上限 ), 确认设备即使在此条件下也能正常运转, 生产出正常产品的试验来考察设备性能

30 工艺验证 (Process Validation) 工艺验证用于证实某一生产工艺在使用规定的原辅料和设备的条件下, 能始终如一地生产出符合预定用途和注册要求的产品 根据验证结果制定 修订工艺规程 采用新的生产处方或生产工艺前, 必须验证其常规生产的适用性 工艺验证要素 : 第一, 工艺规程能生产出规定产品产量与质量的能力得到认定 ; 第二, 生产过程中所有参数, 包括温度 压力 时间等的所有限度 ( 生产合格产品的最低限度 可接受限度 操作限度 ) 的认定 第三, 挑战试验 / 最坏条件, 按照标准操作规程, 确定试验上限和下限测试条件, 进行造成工艺或产品事故的最大可能性认定 工艺验证内容 : ( 一 ) 工艺所需支持条件下的认定 1 仪器仪表的校准和分析检测规程的认定常用计量器有温度计 压力表 相对湿度计 电导仪 定时器 报警装置等 ; 实验室仪器仪表有天平 色谱仪 质谱仪 计时器 ph 仪等 2 厂房 设施和设备的认定药品生产过程使用各类厂房, 如配料室 称量室 消毒灭菌室等等 ; 各类重要设施, 如空调净化系统 纯水制备系统 计算机程控系统等等 ; 各类设备和装备, 如反应釜 压片机 灭菌柜等 3 操作人员资质的认定 4 原辅材料和包装材料的认定 ( 二 ) 生产工艺参数设计合理性的认定 压力 工艺过程的基础是工艺活动中诸如温度 时间等工艺参数的确定 参数种类 ( 三限度 ) 参数操作限度 参数验证限度 参数不合格产品限 参数内涵 写进工艺规程, 用于实际生产操作 不写进工艺规程, 反映在验证方案中, 用于支持参数操作限度的可靠性 不写进工艺规程, 不反应在验证方案中, 用于确保参数验证限度的稳定性 ( 三 ) 最终产品质量的全面考察当工艺参数接近生产出合格产品的边界极限值时, 如果该工艺规程仍能保持稳定运作的能力, 从而证明在一般条件下, 即 参数操作限度 条件下, 工艺规程一定能生产出合格产品

31 总结 对于设计和建造药厂洁净厂房的人员而言 : 保证 A 级区动态洁净度达到 ISO4.8 级 保证 A 级区均匀送风, 偏角小于 14 度 保证 A 级区工作面处的断面风速 0.36m/s~0.54m/s 进行 A 级区洁净度测试时, 每个测点的采样量不得少于 1 m 3 实现 B 级区在生产工作结束, 作业人员离开现场后经过 分钟自净后, 洁净室的洁净度应达到静态等级标准 ( ISO5 级 )

32 三 药厂洁净室系统的设计概述 3.1 目的和任务 3.2 药品生产对受控环境参数的要求 3.3 药品生产的污染源及其控制 3.4 药品生产洁净区的平面布置 3.5 空调净化系统和排风系统的设计原则 3.6 典型的 HVAC 系统

33 3.1 目的和任务 目的和任务 : 为药品生产创造一个必要的受控环境 保证药厂能为患者生产出安全 可靠 有效的药品 同时还要为药品生产的操作人员提供安全 舒适的劳动环境以及保护药厂周围环境的安全 另外, 在满足上述条件和要求的基础之上, 在设计和建造方面净化系统还要尽量作到节省能源和环境保护 手段 : 净化系统必须严格地控制药品生产环境的参数, 更要严格控制药品生产过程中对药品的污染和交叉污染 混淆等不良现象的发生 铲除微生物生长和繁殖的条件, 切断微生物传播和污染的途径

34 3.2 药品生产对受控环境参数的要求 药品生产的受控环境参数主要有空气的温度 相对湿度 ; 空气中的悬浮粒子和微生物 ( 病菌 病毒 ) 粒子以及洁净区的压差梯度等等 温湿度 : 药品生产用洁净区的温 湿度要求与药品生产的要求相适应, 还要保证环境的温 湿度能满足作业人员的舒适感 推荐值 : A 级 B 级洁净区 : 空气温度 20 ~24 ; 相对湿度 45%~60% C 级 D 级洁净区 : 空气温度 18 ~26 ; 相对湿度 45%~65% 压力梯度 : 目的 : 防止对药品的污染和交叉污染 GMP(2010) 中明确规定 : 洁净区与非洁净区之间, 不同洁净度级别的洁净区之间的压差应不低于 10 Pa; 必要时相同洁净度级别的不同功能的区域 ( 操作间 ) 之间也应当保持适当的压差梯度 悬浮粒子和微生物粒子要求 ( 无菌药品 ): 无菌药品的洁净区必须达到相应的洁净度要求, 包括 静态 和 动态 的标准 其洁净区的洁净度级别可分为 A B C D 四个级别

35 洁净度级别 C 级背景下的局部 A 级 C 级 D 级洁净度级别 B 级背景下的 A 级 B 级 C 级 D 级 最终灭菌产品生产操作示例高污染风险区 ( 容易长菌 灌装速度慢 灌装容器为广口瓶 容器须暴露数秒后方可密封等 ) 的产品灌装 ( 或灌封 ) 1 产品灌装( 或灌封 ) 2 高污染风险( 容易长菌 配制后等待较长时间方可灭菌或不在密闭系统中配制等 ), 产品的配制和过程 3 服用制剂 无菌软膏剂 无菌混悬剂等的配制 灌装( 或灌封 ) 4 直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 1 轧盖 2 灌装前物料的准备 3 产品配制( 指浓配或采用密闭系统的配制 ) 和过滤直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗 非最终灭菌产品的无菌生产操作示例 1 处于未完全密封( 轧盖前的产品 ) 状态下产品的操作和运转, 如 : 产品灌装 ( 或灌封 ) 分袋 压塞 轧盖等 2 灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制 3 直接接触药品的包装材料 器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放 4 无菌原料药的粉碎 过筛 混合 分装 1 处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运 2 直接接触药品的包装材料 器具灭菌后处于密封容器内的转运和存放 1 灌装前或除菌过滤的药液或产品的配制 2 产品的过滤 直接接触药品的包装材料 器具的最终清洗 装配或包装 灭菌

36 悬浮粒子和微生物粒子要求 ( 原料药 ): 非无菌原料药的精制 干燥 粉碎 包装等生产操作的暴露环境应按照 D 级洁净区的要求设置 尤其要特别注意防止微生物的污染 悬浮粒子和微生物粒子要求 ( 生物制品 ): 生物制品生产环境的空气洁净度级别应与产品和生产操作相适应, 不应对原料 中间体和成品造成污染 其生产操作应符合下表规定的相应洁净区内进行 洁净度级别 生物制品生产操作示例 B 级背景下的局部 A 级 C 级 D 级 无菌药品中非最终灭菌产品规定的各工序灌装前不经除菌过滤的制品其配制 合并等 体外免疫诊断试剂的阳性血清的分装, 抗原与抗体的分装 原料血浆的合并 组分分离, 分装前的巴氏消毒 口服制剂其发酵培养密闭系统环境 ( 暴露部分需无菌操作 ) 酶联免疫吸附剂等体外免疫试剂的配液 分装 干燥 内包装

37 悬浮粒子和微生物粒子要求 ( 血液制品 ): 血液制品的原料血浆破袋 合并 分离 提取 分装前的巴氏灭活等工序至少应在 D 级洁净区内进行 悬浮粒子和微生物粒子要求 ( 中药制剂 ): 中药制剂的中药材和中药饮片的取样 筛选 称重 粉碎 混合等操作为易产粉尘的工序, 应采取措施控制粉尘的扩散 避免污染和交叉污染, 如安装捕尘设备, 加强排风设施 中药的提取 浓缩等工序要有良好的排风设施 敞口方式生产的中药制剂, 其操作环境应有与其相适应的制剂配制操作区的洁净度级别 浸膏的配料 粉碎 过筛 混合等操作, 其洁净度级别应与其制剂配制操作区的洁净度级别一致 中药饮片经粉碎 过筛 混合后直接入药, 其工序应有良好的通风 除尘设施 中药注射剂浓配前的精制工序应当至少在 D 级洁净区内完成

38 3.3 药品生产的污染源及其控制 药品生产的污染源主要来自系统内部和外部, 了解其特点就能针对性进行控制 净化空调系统 作业人员 内部 生产设备和生产过程 污染源 设备 器具 原料带入洁净区 邻近区域的污染和交叉污染 外部 室外新风

39 来自 HVAC 净化空调系统的污染 高效过滤器 (HEPA) 密封不利, 有泄漏送风洁净度达不到要求 控制方法是对安装的 HEPA 进行原位发气溶胶扫描检漏, 保证密封达标 高效过滤器阻塞达到终阻力送风量减少, 洁净区的洁净度不达标 控制方法是定期更换各级过滤器, 设计时正确选择风机的风量和全压 正确配置各级过滤器 空调机组断面风速过高, 加湿方法不正确, 送风带水为微生物提供繁殖条件有生物粒子污染 控制方法 : 通过表冷器的风速最好 2 m/s; 加湿采取蒸汽等等温加湿方法

40 来自作业人员的污染 人是洁净室最大污染源! 人体每天脱落的表皮细胞大约 6~13 g/ 人 天 每人每年脱落的表皮细胞多达 3.5~3.7 kg/ 人 年 人体外层表皮单位面积 (cm 2 ) 上的微生物的量大约 个 /cm 2 人体打喷嚏产生的气溶胶粒子含有多达 100 万个微生物粒子 人化妆产生的粒子一次高达 个 其中口红 个 ; 白粉 个 ; 红粉 个 ; 眼底 个 人所散发的 0.5 µm 的粒子每分钟高达 10 5 ~10 7 个 / 分 人, 每天高达 10 亿个 / 天 人 动作与产尘 : 人的产尘量与人员在室内的行为动作有很大的关系 动作不同, 其产尘量可差 100 倍或数百倍 洁净室内工作人员要动作规范, 不做不必要的动作, 不要 轻举妄动 不同着装与产尘 : 洁净工作服的型式不同 ( 大褂式 分体式 连体式等 ) 和洁净工作服的材质不同 ( 棉的确良 粗织尼龙 密织尼龙 电力纺 聚脂等 ), 还有洗涤的方法不同等多因素, 其产尘量的差别也非常之大 洗涤与产尘 : 用普通自来水, 一般洗衣粉, 家用洗衣机对洁净服进行洗涤, 洗完晾在普通的环境中, 洗涤后的洁净工作服的发尘量超过洗涤前的 2 倍多 因此, 药厂生产人员的洁净服应规范的清洗, 规范的着装, 还要进行适当的消毒灭菌, 否则会产生大量的微生物粒子

41 生产设备和生产过程的产尘 无菌药品的轧盖工序会产生大量微粒子, 故轧盖区域要单独设置并设置适当排风系统 中药材和中药饮片的生产工艺会产生大量的粉尘, 应当采取必要的措施, 尽量密闭操作生产同时加强排风, 防止和控制粉尘扩散造成对产品的污染和交叉污染 原料药 生物制品 血液制品在某些加工工序也会产生粒子和微生物, 故也要把产尘的工序尽量密闭操作, 同时加强排风不使污染扩散以减少污染和交叉污染

42 设备 器具 原料带入洁净区内的粒子污染 设备 器具 原料带入洁净区内的粒子污染 控制方法加强对设备 器具 原材料进入洁净室之前的净化处理, 尽可能减少带入的粒子污染 对采用的原材料要严格把关, 尽量引进合格的可在洁净区内使用的原材料

43 邻近区域的污染和交叉污染 来自邻近区域的污染和交叉污染 控制方法首先要保证压力梯度的建立, 使污染空气不能渗入 ; 同时要加强围护结构和门窗的密封, 减少污染空气的渗入 还要正确运用缓冲间防止污染和交叉污染

44 新风的污染 来自外部的污染主要是室外新风的污染 控制方法建厂时选择合适的厂址, 药厂不能建在污染严重的地区 加强净化空调送风系统的过滤措施 在选择新风入口的位置时要远离排风口和污染严重的地方 充分利用气闸室将洁净区与非洁净区明确隔离, 避免室外污染空气的侵入

45 3.4 药品生产洁净区的平面布置 药厂的总平面应划分为 : 药品生产区 仓储区 质量控制区 辅助区 动力供应区 行政管理区 和生活区等七个功能区 总平面布置时应考虑人流 物流, 以防止交叉污染

46 药厂总平面布置 产品生产受控环境分区 北 分区 归类 废水处理危险品库 ( 主导风向东南风 ) 废物暂存 1 室外区 ( 黑色区 ) a street black zone 无生产活动和更衣要求区域 ( 办公 机加 动力站 化工原料贮存 餐厅 卫生间等 ) 原料生产车间机修动力站房 立体仓预留 质量楼 立体仓库 收发货站 生产区更衣称量半成品和包装准备 生产区 生产区 ( 预留 ) 包装区 包装区预留 包装区更衣 物流 2 一般区和保护区产品外包装作业和产品 物料无明显暴露的操作区 ( 外 ( 非控制区, 制药黑色区 ) 包装区 QC 实验区 原辅 a factory black zone 料和成品贮存区等 ) 3 洁净区 ( 制药灰色区 ) a factory grey zone 非无菌产品生产区 无菌药品的灭菌及无菌作业以外的生产区域 ( 非无菌产品的原辅料 中间产品 待包装产品以及与工艺有关的设备和内包材料在此区域暴露 ) 4 无菌区( 制药白色区 ) 无菌产品生产场所 a factory white zone 预留 预留 餐厅 办公 人流 厂址选择 厂区布局 环境评估 : 含尘低 含菌浓度低 无有害气体 无异味 远离污染源 自然环境好 资源条件适宜 ( 气象 能源 人力资源 水文地质 原材料供应 ) 厂区布局 : 风向因素人流 物料分流

47 无菌制剂药品生产区的流程图

48 人身净化用房及设施有 : 换鞋 脱外衣 ( 一更 ) 洗手 穿洁净工作服 ( 无菌内衣和无菌外衣工作服 )( 二更 ) 消毒 气锁间等 人身净化用房的布置应注意 : 人身净化用房的布置 不同洁净度等级的药品生产洁净室的人身净化用房应分开设置 洁净度相同的无菌洁净室和非无菌洁净室的人身净化用房也应分开布置 淋浴和厕所不应设在洁净生产区内, 若设在人身净化区内 ( 一更和二更之间 ) 时一定要设缓冲间, 并设有通风措施 人身净化用房的入口处应设净鞋 ( 擦鞋 粘鞋垫 ) 和换鞋 ( 跨凳 ) 措施 脱外衣和穿洁净 ( 无菌内衣和无菌外衣 ) 工作服的房间应分开, 脱外衣房应设每人一柜 人身净化区和洁净生产区之间应设有气闸室, 气流方向是从洁净生产区流向人身净化区 对于高致敏类药品 ( 青霉素 某些甾体药品 ) 高活性药品和有毒有害药品应单独设人身净化用房, 并采取防止有毒有害物带出人身净化房时的措施 更换洁净 ( 无菌内衣和无菌外衣 ) 工作服的房间应属洁净 ( 无菌 ) 房间 气闸室的洁净度等级应与洁净生产区洁净度相同 脱外衣和换鞋等用房应设有通风措施

49 净化更衣设置 ( 人净系统 ) 药品生产厂房 气锁间 air lock (GMP-2010) 设置于两个或数个房间之间 ( 如不同洁净度级别的房间之间 ) 的具有两扇或多扇门的隔离空间 设置气锁间的目的是在人员或物料出入时, 对气流进行控制 按功能, 气锁间有人员气锁间和物料气锁间 ; 按形式有梯度气锁室 正压气锁室 负压气锁室 压差 pressure differe (GMP 第 48 条 ) 洁净区与非洁净区之间 不同级别洁净区之间的压差应当不低于 10 帕斯卡 (Pa) 必要时, 相同洁净度级别的不同功能区域 ( 操作间 ) 之间也应当保持适当的压差梯度

50 1 医药工业净化更衣设置 1 传统净化更衣设置 普通区进入 D 级洁净区

51 医药工业净化更衣设置 2 2 国外普遍采用的净化更衣设置 普通区进入 D 级洁净区

52 3 医药工业净化更衣设置 3 净化更衣设置 普通区进入 D 级洁净区

53 医药工业净化更衣设置 4 4 净化更衣设置 普通区进入 C 级洁净区

54 医药工业净化更衣设置 5 5 净化更衣设置 普通区进入 B 级洁净区, 带退出更衣

55 医药工业净化更衣设置 6 6 净化更衣设置 普通区进入 C 级洁净区再进入 B 级洁净区

56 3.5 空调净化系统和排风系统设计原则 药厂洁净室的净化空调 (HVAC) 系统可采用全室净化空调方案或局部净化空调方案, 也可采用全室净化空调加局部高级别净化空调方案 方案制定原则 : A, 洁净室的送风至少要经过粗效 中效和高效三级过滤, 粗效过滤器设在空调机组新风入口处, 中效过滤器设在空调机组的正压段, 高效过滤器设在系统的末端 B, 洁净室应有足够的空调和净化的送风量 C, 洁净室应有合理的压力梯度, 维持洁净室的正压或负压 D, 洁净室应有合理的的气流组织 E, 合理的划分空调净化 (HVAC) 系统和排风系统 F, 合理的分割不同药品的生产区域 G, 设置必要的气闸室和缓冲间 等等 通过合理的系统划分和气流组织的确定, 为药品生产创造合格的受控环境, 减少对药品的污染和交叉污染

57 排风系统的划分 排风系统不宜过大, 排风点不宜过多, 一个排风系统不应跨两个空调净化系统 排热的系统和排放有害气体的系统分开设置 混合后产生污染和交叉污染的排风系统应分开设置 使用规律不同的排风系统应分开设置 混合后产生火灾 爆炸 凝水 结晶的系统应分开设置 排放易燃易爆气体 有毒有害气体的应单独设置排风系统 下述药品生产工艺的房间均采取全排风的直流系统, 并且排风还须经过过滤 ( 中效或高效过滤器 ) 吸附 除尘等有效处理, 达到排放标准才能排到大气, 以免污染环境 为了避免交叉污染, 排风口还应设在空调净化系统新风吸入口的上方, 并且距离要超过 5 米 散发粉尘的药品生产工艺且本身对粉尘不能有效处理的房间 使用有机溶媒而且会引起火灾爆炸的房间 有病原体和放射性物质产生的房间 产生大量有害物质 异味和挥发性气体的生产工艺房间 生产特殊性药品如高致敏性药品 ( 青霉素 ) 或生物制品 ( 如卡介苗或其他活性微生物制成的药品 ) 的房间 生产 - 酰胺结构类药品和性激素类药品的房间 生产某些激素类 细胞毒性类 高活性化学类药品的房间

58 3.6 典型的 HVAC 系统 全新风直流系统 AHU 一次回风系统 AHU 一 二次回风系统 MAU+AHU 的 HVAC 系统 低湿度的 HVAC 系统 双风机系统 显热回收 全热回收的 HVAC 系统

59 全新风直流系统 : 当药品生产 HVAC 系统的回风空气中含有易燃 易爆 有毒 有害物质, 回风会造成交叉污染和火灾爆炸等具大损失不能回风或药品生产工艺不允许回风时应采用全新风直流系统

60 AHU 一次回风系统 : 该系统在药厂 D 级洁净区中工艺产热量产湿量较大为了消除洁净区内的余热 余湿所需要的空调风量大于或等于维持洁净区洁净度等级所需要的洁净送风量的情况下有可能采用 AHU 一次回风系统系统

61 AHU 一 二次回风系统 : 该系统是药厂洁净区最多采用的节能系统

62 MAU+AHU 的 HVAC 系统 :MAU+AHU 的 HVAC 系统也是药厂洁净区经常采用的节能系统 使用极为方便, 也有利于节能运行 当新风采用深冷抽湿的新风处理方案时其冷量消耗只是一次回风系统冷量消耗的 30%~50% 节能非常可观

63 低湿度的 HVAC 系统 : 药厂生产粉剂的洁净区, 为了避免粉剂吸湿受潮往往要求区内相对湿度低于 40%, 这时用一般的冷冻除湿不能实现的情况下, 就要采用转轮化学去湿的 HVAC 系统

64 双风机系统 : 当药品生产工艺必须长时间连续运行, 不能停止运行时 药厂 HVAC 系统必须保证药品生产工艺的连续运行, 此时应当采用风机一用一备的 HVAC 系统, 以保证药品生产长时间的连续运行

65 显热回收 全热回收的 HVAC 系统 : 为了减少全新风直流 HVAC 系统的能量浪费, 往往采取能量回收的 HVAC 系统 能量回收根据排风气体的有害程度不同, 可采用显热回收或全热回收的两种不同的 HVAC 系统

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67 四 设计和建造中的重要问题 4.1 药品的分类对设计的影响 4.2 药厂洁净区防止污染和交叉污染的措施 4.3 A 级无菌操作环境净化方式的选择 4.4 药厂洁净区的检测 4.5 药厂洁净区的动态监测和风险评估 4.6 厂房设施和设备管理方面的检查项目

68 4.1 药品的分类对设计的影响 药厂洁净室系统的设计首先要明确药厂所生产的药品种类, 并且要明确所生产的药品对生产环境的要求 根据 GMP(2010) 的附录, 药品生产暂时分为五大类药品 : 无菌药品 原料药 生物制品 血液制品 中药制剂 不同的药品对其受控环境的要求不同, 因此在药厂 HVAC 系统的设计和建造时首先要了解其药品的种类和该药品生产对受控环境的要求, 才能针对生产环境的要求进行药厂 HVAC 系统的设计和建造 1 无菌药品所谓无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药 包括非经肠道制剂 眼膏剂 混悬剂 乳剂和滴眼剂 无菌药品又分最终灭菌产品和非最终灭菌产品两类 2 原料药原料药是指非无菌原料药以及无菌原料药生产中的非无菌生产工序 3 生物制品生物制品包括 : 细菌类疫苗 ( 含类毒素 ) 病毒类疫苗 抗毒素及抗血清 血液制品 细胞因子 生长因子 酶, 按药品管理的体内及体外诊断制品以及其他生物活性制剂, 如毒素 抗原 变态反应原 单克隆抗体 抗原抗体复合物, 免疫调节剂及微生态制剂等 4 血液制品血液制品是特指人血浆蛋白类制品 5 中药制剂中药制剂包括一般中药材和中药饮片等

69 4.2 药厂洁净区防止污染和交叉污染的措施 1 空气过滤器应用 2 气闸室的设置 3 洁净区压差梯度的建立和维持 4 洁净区 HVAC 系统的划分原则和注意事项 A. 药厂洁净区空调净化系统的划分原则 B. 药厂洁净室排风系统的划分原则

70 1 空气过滤器应用 药厂洁净区的送风一般情况下至少要经过粗效 中效和高效过滤器过滤才能保证洁净区的洁净度 而且高效过滤器安装后必须经过原位发气溶胶扫描检漏 洁净室运行时当 HEPA 达到终阻力 ( 初阻力的 2 倍 ) 时一定要更换, 否则送风量因阻力太大而减少会影响洁净区的洁净度 2 气闸室的设置 气闸室也称作缓冲间, 其作用是保证洁净区与非洁净区 不同洁净度等级之间以及有相互影响的不同生产工艺的洁净区之间设置具有两道门的气闸室, 使两面的空气不能互相串通, 避免交叉污染 气闸室的两道门绝对不能同时开启, 只有关上一门后才能开另一个门 一般人员进入药品生产洁净区之前要经换鞋 脱外衣 穿无菌衣和气闸室 ( 洗手 消毒 ) 方能进入, 出洁净区也要经过气闸室 ( 消毒 ) 脱无菌衣 穿外衣 换鞋方能出去 物料进洁净区有气闸室, 出洁净区也应有气闸室 气闸室是防止交叉污染的重要设施 相对于两侧空气压力的大小, 气闸室又分为正压型 负压型和阶梯三种不同类型, 要根据防止污染和交叉污染的目的和要求来选择不同类型的气闸室

71 3 洁净区压差梯度的建立和维持 GMP 第四十八条规定 : 洁净区与非洁净区之间, 不同级别的洁净区之间的压差应当不低于 10 Pa 必要时, 相同洁净度级别的不同功能区域 ( 操作间 ) 之间也应当保持适当的压差梯度 建立和维持不同区域的压差梯度是防止污染和交叉污染的重要措施 在 ( 附录三 ) 生物制品 的第二十一条规定 : 操作有致病作用的微生物应当在专门的区域内进行, 并保持相对负压 ; 采用无菌工艺处理病原体的负压区或生物安全柜, 其周围环境应当是相对正压的洁净区 正压的渗漏风量一般有两种计算方法 : 即缝隙法和换气次数法 缝隙法 q L Q 正 正 式中 :Q 正 正压漏风量 ( 随压差梯度不同而不同 )(m 3 /h); q 正 单位长度缝隙的正压漏风量 ( 随压差梯度和缝隙大小不同而不同 ) (m 3 /h l); L 缝隙长度 (m) 式中的 Q 正大小与施工质量 维护管理质量有关, 很难确定, 计算不准确

72 换气次数法换气次数法是经验估算法, 其正压渗漏风量与施工质量 围护材料和管理水平有关, 故也很准确的计算 一般经验是 : 保持 10 Pa 正压的渗漏风量大约为 1~2 次 /h 换气 保持 20 Pa 正压的渗漏风量大约为 2~3 次 /h 换气 保持 30 Pa 正压的渗漏风量大约为 3~4 次 /h 换气 正压的自动控制 机械控制就采用余压阀法 自动控制是用室内的压差控制送风量和回风量的差额, 或控制新风量的大小

73 4 洁净区 HVAC 系统的划分原则和注意事项 A. 药厂洁净区空调净化系统的划分原则 a. 洁净度, 温 湿度及其精度相同或相近的洁净室 ( 区 ) 划为一 HVAC 系统, 方便温 湿度的调节和控制 b. 距离较近的洁净室 ( 区 ) 宜划为一个系统, 要减少管道的长度和管道的交叉 c. 洁净室 ( 区 ) 不宜与一般空调房间合为一个系统, 会产生交叉污染和压力不平衡 d. 使用规律不同的洁净室 ( 区 ) 不宜合为一个系统, 不方便管理 e. 产尘量大 有害物多 噪声大的洁净室 ( 区 ) 不宜合为一个系统, 会产生污染和交叉污染 f. 产生剧毒 致病微生物, 引起火灾和爆炸的洁净室 ( 区 ) 应单独设计 HVAC 系统 GMP 中规定 : 生产特殊性质的药品, 如高致敏性药品 ( 如青霉素 ) 或生物制品 ( 如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品 ) 必须采用专用厂房 生产设备有独立的 HVAC 系统 生产 - 丙酰胺结构类药品 性激素类避孕药品必须使用专用设施 ( 如独立的空气净化系统 ) 和设备 生产某些激素类 细胞毒性类 高活性化学药品, 应当使用专用的设施 ( 如独立的空气净化系统 ) 和设备

74 g. 有剧毒和易燃易爆甲 乙类洁净室 ( 区 ) 应单独设置独立的净化系统, 而且为全新风直流系统 h. 药厂的 HVAC 系统的划分首先要考虑避免相当的污染和交叉污染 为防止因压差的气流导致污染物或溶剂蒸汽进入生产细胞洁净室, 若多产品同时进行处理时, 各生产区宜采用全新风直流系统 生产过程散发粉尘的洁净室 ( 区 ) 室内空气经过处理仍不能避免交叉污染时应采用全新风直流系统 血液制品中的血浆融浆区域 组分分离区域以及病毒灭活后生产区域应彼此分开, 生产设备应专用, 各区域应当有独立的 HVAC 系统 血液制品生产中, 应当采取措施防止病毒去除和 ( 或 ) 灭活前 后制品的交叉污染, 病毒去除和 ( 或 ) 灭活后的制品应使用隔离的专用生产区域与设备, 并使用独立的空气净化系统 生物制品中有菌 ( 毒 ) 操作区应当有独立的空气净化系统 来自病原体操作区的空气不得循环使用, 来自危险度为二类以上病原体操作区的空气应当通过除菌过滤器处理后排放, 过滤器的性能应当定期检查

75 B. 药厂洁净室排风系统的划分原则 a. 药品生产中使用有机溶媒且因气体积聚可构成爆炸或火灾的危险工序的排风 病原体操作区的排风 放射性药品生产区的排风以及生产过程会产生大量有害物质 异味或挥发性气体等生产工序的排风应进行处理, 系统应单独设置 b. 不同 HVAC 系统的排风应分开设置 c. 散发粉尘或有害气体区域的排风应独立设置 d. 排放介质的毒性超过国家标准 职业性能接触毒物危害程度分级 GB 5044 中度危害以上区域的排风应韵设置 e. 排放介质混合后会加剧腐蚀性 增强毒性 产生燃烧爆炸危险或发生交叉污染区域的排风应单独设置 f. 排放易燃易爆区域的排风应单独设置

76 4.3 A 级无菌操作环境净化方式的选择 在选择药品的无菌生产方案时, 通常都从药品的生产技术规范 超净室方案的费用高低 需要满足的严格规定和潜在危害的级别等几个方面进行比较和对比, 最终找出一个最佳的技术方案 在涉及到无菌生产时, 目前有三种不同的技术方案可供选用 传统 A 级层流 RABS 屏障系统 隔离器 传统 A 级层流 RABS 屏障系统 传统的 A 级 ( 核心 )+B 级 ( 背景 ) 的净化室系统 限制进出屏障系统, 操作者限制进入核心区 隔离器 密闭空间, 操作者隔离

77 传统 A 级层流特点 B 级区为允许操作人员进入的关键环境 ; 关键的 A 级无菌工艺核心区处于 B 级背景中 ; 操作人员从 B 级背景环境打开设备进行工艺操作和干预, 高度依赖操作人员的洁净服 ; 操作人员与 A 级无菌工艺核心避免接触 ;

78 RABS 屏障系统特点 B 级区为允许操作人员进入的关键环境 ; 关键的 A 级无菌工艺核心区处于 B/C 级背景中 ; 操作人员通过手套端口进行操作, 将密封的部件从背景 B/C 级环境放入 ; 操作人员与 A 级无菌工艺核心相隔离 ;

79 隔离器特点 小的封闭空间, 操作人员不进入 ; 关键的 A 级无菌工艺核心区处于 C/D 级背景中 ; 操作人员只在停产期间打开设备, 人通过手套箱进行操作, 密闭的工艺加料 ; 操作人员与 A 级无菌工艺核心相互隔离 ;

80 传统 A 级层流 RABS 屏障系统 隔离器的比较 项目 传统 A 级层流 RABS 屏障系统 隔离器 隔离程度 较低 较高 严格 对人员的防护 较小 较高 完全 综合能耗 大 较小 小 交叉污染风险 大 较低 非常低 灵活性 高 受限 没有 背景环境等级 B 级 B/C 级 C/D 级 投资 小 较小 大 RABS 屏障系统与常规 B 级 + 局部 A 级的洁净室相比, 起到了明显的 隔离 作用, 处在背景区域内的操作人员使用手套进行操作, 不进入 A 级无菌工艺核心区域, 操作人员的呼吸等人体产生的污染风险被隔离, 污染产品的可能性大大降低 RABS 屏障系统与隔离器相比, 方案简单, 设计容易, 较少的设备投资

81 4.4 药厂洁净区的检测 检测 (GMP-2010) 无论是 过程确认, 还是 环境评定, 或是 设施验收, 其洁净室检测是个重要的手段 通常洁净室的检测内容包括 : 温度 T 相对湿度 压差 P 洁净度 ( 关注粒径下的浓度限值 Pc/m 3 ) 菌落数 CFU 噪声 db(a) 照度 Lx 等 新版 GMP-2010 在检测方面的技术要求与过去有所不同 技术参数原位检漏最小采样点数单次最小采样量自净检测检测明细 达到与世界卫生组织 WHO 药品 GMP 的一致性, 采用 WHO 和欧盟 GMP 最新的 A B C D 分级标准 高效过滤器安装后, 原位逐台进行泄漏测试 (DOP 测试法 ) ISO 修订稿, 用 基本单元法 取代 方根法 采集是以检测出不少于 20 颗粒子的空气量 ( 最大关注粒径 指定洁净度下浓度限值 ) 测定设施清除空气悬浮粒子的能力 ( 粒子浓度降低至 0.01 倍初始浓度所需时间 ) 资质证书 作业手册 测试状态 仪表清单

82 HEPA 过滤器原位测试 规范要求 : GB / T 医药工业洁净室 ( 区 ) 悬浮粒子的测试方法 为提供测试悬浮粒子的环境条件, 测试前要对洁净室 ( 区 ) 相关参数进行 预先测试 预先测试 包括 : (1) 温度和相对湿度测试 ( 无特殊要求时, 温度 18 ~26, 相对湿度 45%~65% 为宜 ); (2) 室内送风量或风速的测试, 或压差的测试 ; (3) 高效过滤器的泄漏测试 HEPA 过滤器的 原位测试 药品 GMP 指南 厂房设施与设备 ( 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心编写 ) 测试方法 :DOP 测试法 FDA 认可的两种气溶胶 :Emery 3004(PAO 一种品牌 ) DOP

83 已装过滤系统检漏 GB/T /ISO :2005 洁净室及相关受控环境第 3 部分 : 检测方法 检测目的是确认过滤系统安装正确, 验证不存在影响设施洁净状况的渗漏 检测中, 在过滤器的上风向注入气溶胶, 在下风向紧靠过滤器和安装框架的地方扫描, 或在风管中的过滤器下风向采样 此项检漏包括滤材 过滤器边框 密封垫支撑架在内的整个过滤系统 不要将已装系统的检漏与过滤器出厂时的效率检测混为一谈 已装过滤系统的检漏只在 空态 或 静态 下进行, 且该项检漏是在新建洁净室调试时, 或现有设施需要再检测时, 或更换了末端过滤器之后进行

84 DOP 法 DOP/DEHP dioctylpthalate/di-2-ethylhexyl phthalate 邻苯二甲酸二辛酯, 人工合成化学物质, 塑胶添加剂, 增强弹性 关于使用 DOP/DEHP 安全性限制 : 国际癌症研究中心 (IARC) 将 DEHP 列为第三类致癌物 ( 即动物或疑致癌物, 而非人类致癌物 ) 美国 FDA 限制使用含有 DEHP 的食品包装材料 美国环境保护局 (EPA) 限制饮用水的 DEHP 不得超过 6 ppb,pvc 的 DEHP 用量 < 3% 美国职业安全卫生局 (OSHA) 规定工作场所空气中 DEHP 平均浓度限值为 5 mg/m3(8 小时 ),15 分钟短时限制暴露量为 10 mg/m 3 DOP 法将 DOP 液体加热成蒸汽, 蒸汽在特定条件下冷凝成微小液滴, 去掉过大和过小液滴后留下 0.3 µm 粒径的液滴即 气样, 用光度计 (aerosol photometer) 测量过滤器前后 气样 的浊度, 并由此判断过滤器对 0.3 µm 粒子的过滤效率 ( 早期, 人们认为过滤器对 0.3µm 的粒子最难过滤, 欧洲人的经验表明, 对于高效过滤器最易穿透的粒子粒径在 0.1 µm~0.25 µm 之间的某一点 )

85 由于 DOP 中含苯环, 出于安全原因实验室改用替代物, 如 DOS 但其试验方法仍称 DOP 法 检测气溶胶物质 (GB/T /ISO :2005 洁净室及相关受控环境第 3 部分 : 检测方法 ) (1) 聚烯油 (PAO, poly-alpha olefin)(cas ) (2) 邻苯二甲酸二辛酯 (DOP/DEHP, dioctylphthalate/di-2-ethylhexyl phthalate) (3) 癸二酸二辛酯 (DOS, dioctyl sebacate) (4) 癸二酸二酯 (DEHS, di-2-ethyl hexyl sebacat) (5) 壳牌安定来矿物油 (shell ondina, EL), 食品级 ( 美国化学文摘注册号 CAS ) (6) 石蜡油 (CAS ) (7) 聚苯乙烯乳胶球 (PSL) (8) 大气气溶胶 ( 能达到要求浓度时采用 )

86 技术要求 气溶胶浓度过滤器上风向气溶胶浓度为 10 mg/m 3 ~100 mg/m 3 浓度低于 20 mg/m 3 时检漏的灵敏度欠佳 ; 高于 80 mg/m 3 时, 长时间检测会过度污染过滤器 上风向气溶胶浓度随时间的变化不应超过平均测量值的 ±15% 扫描速度 Sr(cm/s) 扫描速度与垂直扫描方向的采样口宽度 Wp( 单位 cm) 有关, 约为 15/wp(cm/s) 当使用 3 cm 3cm 正方形采样头扫描时, 扫描速度 Sr = 5 cm/s 扫描路线采样探头复扫描, 扫描的覆盖面之间略有重叠 采样探头距过滤器出风面和框架结构约 3 cm 扫描应遍及过滤器的整个出风面 过滤器的周边 过滤器边框与安装架构之间的密封处 安装架构的结合点 验收限值光度计获得最大读数时采样探头的位置应判定为渗漏位置 当读数大于上风向气溶胶浓度的 10-4 (0.01%) 就认为存在渗漏 H 13 : 最低效率 99.99%, 最高透过率 0.01% 渗漏限值是最高透过率的 1 倍 H 14 : 最低效率 %, 最高透过率 0.001% 渗漏限值是最高透过率的 10 倍

87 气溶胶光度计用于最易透过粒径 MPPS(Moot Penetrating Particle Size) 整体透过率不小于 0.003% 的过滤系统 对同等级过滤器造成的气溶胶污染浓度, 光度计法是离散粒子计数器 DPC 法的 100~1000 倍 扫描自检 方法洁净厂房在高效过滤器安装后, 工程公司常用便携式粒子计数器进行扫描检漏 ( 检查 ), 对安装质量进行自检 实际上是采用系统中的空气 ( 并非发尘大气气溶胶 ), 上游空气是经过空调柜的粗效 中效 ( 或亚高效 ) 过滤 但 气样 并不符合气溶胶条件 (ISO :2005 附录 B.6.3.2), 即大气气溶胶的数量中值粒径 (CMD) 在 0.1 µm~0.5 µm 之间 CMD,Countmedian Particle Diameter 数量中值粒径 按粒径排列粒子时, 处于中位数的粒子的粒径值 ; 小于 大于该粒径的粒子数各为 50% 扫描自检 方法在药厂洁净厂房中使用时要获得业主的认可

88 最小采样点数 方根法 GB/T /ISO :1999 查附录 B( 规范性附录 ), 最少采样点数量 A 为 A 为洁净室或洁净区的面积 m 2 ( 对水平单向流 A 取垂直于气流方向的截面积 ) 开根号 当采样点数量不只 1 个且不到 10 个时, 以所有各点的平均粒子浓度来计算总平均值 标准差和 95% 置信上限 医药工业 面积 A m 2 注 (2) GB/T 最少采样点数目注 (1) 洁净度级别 (FS 209) 百级万级十万级 30 万级 ISO :1999 年 方根法 A 注 (3) ISO 基本单元法 <10 2~ ~ < ~5 5~6 20 ~ < ~7 6~10 40 ~ < ~10 10~ ~ < ~15 16~ ~ < ~20 21~ ~ < ~32 25~ ~ < ~45 每 900m 2,29 点 按计算每 900m 2,29 点 A 注 (4) 注 (1):GB/T 医药工业洁净室 ( 区 ) 悬浮粒子的测试方法, 实施, 代替 GB/T ( 洁净度采用 GMP-98 版, 与 实施新版 GMP 不符 ) 采样点数目随洁净室洁净度不同差别很大, 特别是面积超过 100 m 2 的百级洁净室最少采样点数目增幅甚大 注 (2): 百级的面积 A, 是指送风口表面积, 其余为房间面积 注 (3): GB/T 等同采用 :1999 注 (4): 新版 GMP-2010, 保持与世界卫生组织 WHO 药品 GMP 的一致性, 采用了 WHO 和欧盟最新的 A B C D 分级标准 测试方法可参照国际标准 ISO ISO 修订版采用 基本单元法

89 国际标准 ISO 修订稿 基本单元法 洁净室面积 m 2 (A) ISO 修订稿 ( 基本单元法 )2012 年 3 月 12~14 日丹麦哥本哈根会议 ISO :1999 基本单元面积 m 2 基本单元数量最低采样点数 ( 方根法 ) A 采样点数 ISO 修定稿采取基本单元法确定最低采样点数 检测数据可靠性具有 95% 置信度, 至少 90% 的洁净室面积合格

90 GB/T /ISO :1999 洁净室及相关受控环境第 1 部分 : 空气洁净度等级 附录 B 采样点单次采样量的确定 : 若关注粒径的最大粒子浓度处于指定 ISO 等级的浓度上限, 则每个采样点要采集足以检测出不少于 20 颗粒子的空气量 单次采样量按下列公式计算 : 单次最小采样量 V s 20 C n, m 式中 : 20 当粒子浓度处于等级限值时可被检测到的粒子数量规定值 ; Cn,m 相关等级最大关注粒径的浓度限值 ( 个 /m 3 ); Vs 每个采样点一次最少采样量 ( 升 ) 基本要求 : 每个采样点的采样量不得少于 2 升, 采样时间不得少于 1 分钟

91 /m 3 ) 药品生产环境 A 级洁净区按公式计算 Vs=1000 升 ( 即 1 m 3 ) 对于 A 级洁净区来说 : 最大的关注粒径为 5μm, 最大关注粒径的浓度限值为 20( 个 则 V s 20 C n, m L 1m 3 A 级洁净区的级别, 每个采样点的采样量不得少于 1 米 3 测试方法参照国际标准 ISO 注 : 细菌粒径 0.5 µm~1.0 µm, 制药工业关注的粒径为 0.5 µm 5 µm Vs 值很大时, 采样时间很长 计数器采样量规格一般采用 28.3 升 / 分 (472 cm 3 /s) 如 :A 级区采用 28.3 升 / 分的粒子计数器进行测试, 每一个点采样一次需要 35min

92 4.5 药厂洁净区的动态监测和风险评估 GMP(2010) 附录一 无菌药品 中第十条规定 要求对洁净区的悬浮粒子进行动态监测, 动态在线监测能够及时发现所有人为干预 偶发事件的污染 动态监测的内容包括生产环境的洁净度, 温 湿度, 压差, 风速以及微生物等环境参数 对于药品生产核心区 (A 级区 ) 关键操作的全过程进行悬浮粒子的监测 对于 A 级区的背景区 (B 级区 ) 可采用与 A 级区相似的监测系统和监测方法 按照质量风险管理的原则, 对 C 级区和 D 级区的悬浮粒子浓度也进行动态监测 日常动态监测项目 : 洁净度 温度 相对湿度 压力梯度等 微生物的日常动态监测方法 : 沉降菌法 定量空气浮游菌采样法 表面取样法等 同时还应制定适当的悬浮粒子和微生物监测的警戒限度和纠偏限度 以动态监测的结果对药品生产环境的风险进行评估

93 4.6 厂房设施和设备管理方面的检查项目 1 厂房设施的一般项目 (1) 企业的生产环境应整洁 ; 厂区地面 路面及运输等不应对药品生产造成污染 ; 生产 行政 生活和辅助区总体布局应合理, 不得互相妨碍 (2) 厂房应按生产工艺流程及所要求的空气洁净度级别进行合理布局 (3) 同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得相互妨碍 (4) 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的有效设施 (5) 洁净室 ( 区 ) 的内表面应平整光滑 无裂缝 接口严密 无颗粒物脱落 耐受清洗和消毒 (6) 洁净室 ( 区 ) 的墙壁与地面的交界处应成弧形或采取其他措施, 以减少灰尘积聚和便于清洁 (7) 中药生产的非洁净厂房地面 墙壁 天棚等内表面应平整, 易于清洁, 不易脱落, 无霉迹 (8) 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安置设备 物料, 便于生产操作, 避免差错和交叉污染 (9) 中药材炮制中的蒸 炒 炙 煅等厂房应与其生产规模相适应, 并有良好的通风 除尘 除烟 降温等设施 (10) 中药材 中药饮片的提取 浓缩等厂房应与其生产规模相适应, 并有良好的排阻和防止污染及交叉污染等设施

94 (11) 净选药材的厂房应设拣选工作台, 工作台表面应平整 不易产生脱落物 (12) 净选药材的厂房应有必要的通风除尘设施 (13) 原料药中间产品的质量检验与生产环境有交叉影响时, 其检验场所不应设置在该生产区域内 (14) 贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于存放物料 中间产品 待验品和成品, 避免差错和交叉污染 (15) 易燃 易爆 有毒 有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定 (16) 洁净室 ( 区 ) 内各种管道 灯具 风口以及其他公用设施应易于清洁 (17) 洁净室 ( 区 ) 应根据生产要求提供足够的照明 主要工作室的照度应达到 300 勒克斯 ; 对照度有特殊要求的生产部位应设置局部照明 厂房应有应急照明设施 (18) 洁净室 ( 区 ) 空气的微生物数和尘粒数应定期监测, 监测结果应记录存档 洁净室 ( 区 ) 在静态条件下检测的尘埃粒子数 浮游菌数或沉降菌数应符合规定 (19) 非最终灭菌的无菌制剂应在百级区域下进行动态监测微生物数 (20) 洁净室 ( 区 ) 的净化空气如可循环使用, 应采取有效措施避免污染和交叉污染 (21) 空气净化系统应按规定清洁 维修 保养并作记录 (22) 空气洁净度等级不同的相邻房间 ( 区域 ) 之间或规定保持相对负压的相邻房间 ( 区域 ) 之间的静压差应符合规定, 应有指示压差的装置, 并记录压差 (23) 空气洁净度等级相同的区域内, 产尘量大的操作室应保持相对负压

95 (24) 非创伤面外用中药制剂及其他特殊的中药制剂生产厂房门窗应能密闭, 必要时有良好的除湿 排风 除尘 降温等设施, 人员 物料进出及生产操作应参照洁净室 ( 区 ) 管理 (25) 用于直接入药的净药材和干膏的配料 粉碎 混合 过筛等厂房门窗应密闭, 有良好的通风 除尘等设施, 人员 物料进出及生产操作应参照洁净室 ( 区 ) 管理 (26) 洁净室 ( 区 ) 的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应 无特殊要求时, 温度应控制在 18 ~26, 相对湿度应控制在 45%~65% (27) 不同空气洁净度级别的洁净室 ( 区 ) 之间的人员和物料出入, 应有防止交叉污染的措施 (28) 设备专用于生产孢子形成体, 当加工处理一种制品时应集中生产, 某一设施或一套设施中分期轮换生产芽孢菌制品时, 在规定时间内应只生产一种制品 (29) 生物制品生产的厂房与设施不得对原材料 中间体和成品存在潜在污染 (30) 用于加工处理活生物体的生物制品生产操作区和设备应便于清洁和去除污染, 能耐受熏蒸消毒 (31) 中药材的前处理 提取 浓缩和动物脏器 组织的洗涤或处理等生产操作应与其制剂生产严格分开 (32) 厂房必要时应有防尘及捕尘设施 (33) 中药材的筛选 切制 粉碎等生产操作的厂房应安装捕尘设施

96 (34) 与药品直接接触的干燥用空气 压缩空气和惰性气体应经净化处理, 符合生产要求 (35) 仓储区应保持清洁和干燥, 应安装照明和通风设施 仓储区的温度 湿度控制应符合储存要求, 按规定定期监测 (36) 如仓储区设物料取样室, 取样环境的空气洁净级别应与生产要求一致 如不在取样室取样取样时应有防止污染和交叉污染的措施 (37) 质量管理部门根据需要设置的实验室 中药标本室 留样观察以及其他各类实验室应与药品生产区分开 (38) 生物检定 微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行 (39) 有特殊要求的仪器 仪表应安放在专门的仪器室内, 应有防止静电 震动 潮湿或其他外界因素影响的设施 (40) 实验动物房应与其他区域严格分开, 实验动物应符合国家有关规定

97 2 厂房设施的重点项目 (1) 中药材的库房应分别设置原料库与净料库, 毒性药材 贵细药材应分别设置专库或专柜 (2) 进入洁净室 ( 区 ) 的空气必须净化, 并根据生产工艺要求划分空气洁净度级别 (3) 产尘量大的洁净室 ( 区 ) 经捕尘处理不能避免交叉污染时, 其空气净化系统不得利用回风 (4) 洁净室 ( 区 ) 的窗户 天棚及进入室内的管道 风口 灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封 (5) 洁净室 ( 区 ) 的水池 地漏不得对药品产生污染,100 级洁净室 ( 区 ) 内不得设置地漏 (6)10000 级洁净室 ( 区 ) 使用的传输设备不得穿越空气洁净度较低级别区域 (7) 洁净室 ( 区 ) 与非洁净室 ( 区 ) 之间应设置缓冲设施, 洁净室 ( 区 ) 人流 物流走向合理 (8) 生产青霉素类等高致敏性药品应使用独立的厂房与设施 独立的空气净化系统, 分装室应保持相对负压 排至室外的废气应经净化处理并符合要求, 排风口应远离其他空气净化系统的进风口 (9) 生产 - 内酰胺结构类药品应使用专用设备和独立的空气净化系统, 并与其他药品生产区域严格分开 (10) 避孕药品生产厂房与其他药品生产厂房应分开, 应装有独立的专用空气净化系统 生产性激素类避孕药品的空气净化系统的气体排放应经净化处理

98 (11) 生产激素类 抗肿瘤类化学药品应避免与其他药品使用同一设备和空气净化系统 ; 不能避免与其他药品交替使用同一设备和空气净化系统时, 应采取有效的防护 清洁措施并进行必要的验证 (12) 生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒 死毒与活毒 脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗 人血液制品 预防制品等加工或灌装不得同时在同一生产厂房内进行 (13) 生产用菌毒种与非生产用菌毒种 生产用细胞与非生产用细胞 强毒与弱毒 死毒与活毒 脱毒前与脱毒后的制品和活疫苗与灭活疫苗 人血液制品 预防制品等贮存应严格分开 (14) 不同种类的活疫苗的处理及灌装应彼此分开 (15) 强毒微生物操作区应与相邻区域保持相对负压, 应有独立的空气净化系统 (16) 芽孢菌制品操作区应与相邻区域保持相对负压, 应有独立的空气净化系统, 排出的空气不应循环使用, 芽孢菌操作直至灭活过程完成之前应使用专用设备 (17) 各类生物制品生产过程中涉及高危致病因子的操作, 其空气净化系统等设施应符合特殊要求 (18) 生物制品生产过程中使用某些特定活生物体阶段的设备应专用, 应在隔离或封闭系统内进行 (19) 卡介苗生产厂房和结核菌素生产厂房应与其他制品生产厂房严格分开, 卡介苗生产设备要专用 (20) 炭疽杆菌 肉毒梭状芽孢杆菌和破伤风梭状芽孢杆菌制品应在相应专用设施内生产

99 (21) 聚合酶链反应试剂 (PCR) 的生产和检定应在各自独立的建筑物中进行, 防止扩增时形成的气溶胶造成交叉污染 (22) 生产人免疫缺陷病毒 (HIV) 等检测试剂, 在使用阳性样品时, 应有符合相应规定的防护措施和设施 (23) 生产用种子批和细胞库, 应在规定贮存条件下专库存放, 应只允许指定的人员进入 (24) 以人血 人血浆或动物脏器 组织为原料生产的制品应使用专用设备, 应与其他生物制品的生产严格分开 (25) 未使用密闭系统生物发酵罐生产的生物制品不得在同一区域同时生产 ( 如单克隆抗体和重组 DNA 制品 ) (26) 各种灭活疫苗 ( 包括重组 DNA 产品 ) 类毒素及细胞提取物, 在其灭活或消毒后可以与其他无菌制品交替使用同一灌装间和灌装 冻干设施 但在一种制品分装后, 应进行有效的清洁和消毒, 清洁消毒效果应定期验证 (27) 操作有致病作用的微生物应在专门的区域内进行, 应保持相对负压 (28) 有菌 ( 毒 ) 操作区与无菌 ( 毒 ) 操作区应有各自独立的空气净化系统, 来自病原体操作区的空气不得循环使用, 来自危险度为二类以上病原体的空气应通过除菌过滤器排放, 滤器的性能应定期检查 (29) 使用二类以上病原体强污染性材料进行制品生产时, 对其排出污物应有有效的消毒设施 (30) 根据药品生产工艺要求, 洁净室 ( 区 ) 内设置的称量室或备料室, 空气洁净度等级应与生产要求一致, 应有捕尘和防止交叉污染的措施 (31) 用于生物制品生产的动物室 质量检定动物室应与制品生产区分开 (32) 生物制品所使用动物的饲养管理要求, 应符合实验动物管理规定

100 3 设备管理的一般项目 (1) 设备的设计 选型 安装应符合生产要求, 应易于清洗 消毒或灭菌, 应便于生产操作和维修 保养, 应能防止差错和减少污染 (2) 生物制品生产使用的管道系统 阀门和通气过滤器应便于清洁和灭菌, 封闭性容器 ( 如发酵罐 ) 应使用蒸汽灭菌 (3) 与药品直接接触的设备表面应光洁 平整 易清洗或消毒 耐腐蚀, 不与药品发生化学变化或吸附药品 (4) 洁净室 ( 区 ) 内设备保温层表面应平整 光洁 不得有颗粒性等物质脱落 (5) 无菌药品生产中与药液接触的设备 容器具 管路 阀门 输送泵等应采用优质耐腐蚀材质, 管路的安装应尽量减少连接或焊接 (6) 生产过程中应避免使用易碎 易脱屑 易长霉器具 ; 使用筛网时应有防止因筛网断裂而造成污染的措施 (7) 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品 原料药的生产式贮存 (8) 与中药材 中药饮片直接接触的工具 容器表面应整洁 易清洗消毒 不易产生脱落物 (9) 设备所用的润滑剂 冷却剂等不得对药品或容器造成污染 (10) 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称 流向

101 (11) 水处理及其配套系统的设计 安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准 (12) 用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器等, 其适用范围和精密度应符合生产和检验要求, 应有明显的合格标志, 应定期校验 (13) 生产设备应有明显的状态标志 (14) 生产设备应定期维修 保养 设备安装 维修 保养的操作不得影响产品的质量 (15) 不合格的设备如有可能应搬出生产区, 未搬出前应有明显状态标志 (16) 非无菌药品的干燥设备进风口应有过滤装置, 出风口应有防止空气倒流装置 (17) 生产 检验设备应有使用 维修 保养记录, 并由专人管理 (18) 生产用模具的采购 验收 保管 维护 发放及报废应制定相应管理制度, 应设专人专柜保管

102 4 设备管理的重点项目 (1) 无菌药品生产用灭菌柜应具有自动监测 记录装置, 其能力应与生产批量相适应 (2) 无菌药品生产中过滤器材不得吸附药液组分和释放异物, 禁止使用含有石棉的过滤器材 (3) 纯化水的制备 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染 (4) 注射用水的制备 储存和分配应能防止微生物的滋生和污染, 储罐的通气口应安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器, 储存应采用 80 以上保温 65 以上保温循环或 4 以下保温循环 生物制品生产用注射用水应在制备后 6 小时内使用 ; 制备后 4 小时内灭菌 72 小时内使用 (5) 储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀, 管道的设计和安装应避免死角 盲管, 应规定储罐和管道清洗 灭菌周期 (6) 生物制品生产过程中污染病原体的物品和设备应与未用过的灭菌物品和设备分开, 并有明显状态标志

103 谢谢!