陈 一 飞 等 : 人 类 及 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 1167 图 1 mescs 和 mepiscs 分 化 潜 能 比 较 Fig.1 Property comparision of mescs and mepiscs [2] 细 胞, 在 体 外 可 以
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1 中 国 细 胞 生 物 学 学 报 Chinese Journal of Cell Biology 2011, 33(10): 人 类 及 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 陈 一 飞 赖 东 梅 * ( 上 海 交 通 大 学 医 学 院 附 属 中 国 福 利 会 国 际 和 平 妇 幼 保 健 院, 上 海 ) 摘 要 胚 胎 干 细 胞 (embryonic stem cells, ESCs) 是 来 源 于 早 期 胚 胎 的 全 能 性 细 胞, 在 合 适 条 件 下 具 有 分 化 为 任 何 一 类 成 体 细 胞 的 潜 力 在 小 鼠 中, 根 据 细 胞 来 源 的 胚 胎 发 育 时 间, ESCs 可 以 被 分 为 原 始 态 多 能 性 (naïve pluripotency) 和 始 发 态 多 能 性 (primed pluripotency) 两 种 状 态 这 两 种 状 态 的 细 胞 在 发 育 上 相 互 联 系, 具 有 不 同 的 形 态 信 号 依 赖 发 育 性 质 基 因 表 达 及 表 观 遗 传 学 性 质, 并 且 在 特 定 的 条 件 下 可 以 相 互 转 化 人 类 胚 胎 干 细 胞 (human embryonic stem cells, hescs) 的 发 育 潜 能 曾 一 度 被 认 为 低 于 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 (mouse embryonic stem cells, mescs), 直 到 人 类 原 始 态 胚 胎 干 细 胞 的 发 现 证 明 了 hescs 可 以 表 现 出 与 mescs 相 似 的 性 质 这 对 于 人 类 胚 胎 发 育 的 研 究 及 ESCs 在 临 床 治 疗 上 的 实 际 应 用 都 具 有 重 要 的 意 义 关 键 词 胚 胎 干 细 胞 ; 多 能 性 状 态 ; 相 互 转 化 干 细 胞 (stem cells) 是 一 类 具 有 自 我 更 新 能 力 在 一 定 条 件 下 可 以 分 化 成 特 定 组 织 的 细 胞, 在 细 胞 发 育 过 程 中 处 于 较 原 始 的 阶 段, 其 特 点 是 具 有 自 我 更 新 及 其 分 化 的 多 能 性 (pluripotency) 多 能 性 细 胞 具 有 分 化 为 所 有 成 体 细 胞 的 能 力, 最 初 的 多 能 性 细 胞 是 由 畸 胎 瘤 (teratoma) 中 分 离 得 到 的 [1] 干 细 胞 领 域 的 另 一 个 突 破 是 1981 年 从 小 鼠 的 正 常 胚 胎 中 分 离 得 到 了 胚 胎 干 细 胞 (embryonic stem cells, ESCs) [2] ; 2006 年 Takahashi 和 Yamanaka [3] 由 成 体 细 胞 重 编 程 获 得 了 ipscs (induced pluripotent stem cells) 现 在 干 细 胞 研 究 已 经 成 为 生 物 学 研 究 的 前 沿 领 域, 是 基 础 生 物 学 研 究 及 临 床 医 学 研 究 的 新 热 点 目 前 已 经 发 现 了 四 种 主 要 的 多 能 性 干 细 胞 : 畸 胎 瘤 来 源 的 胚 胎 性 癌 细 胞 (embryonal carcinoma cells, ECs) 内 细 胞 团 (inner cell mass, ICM) 来 源 的 胚 胎 干 细 胞 初 级 生 殖 细 胞 (primordial germ cells, PGCs) 来 源 的 胚 胎 生 殖 细 胞 (embryonic germ cells, EGs) 上 胚 层 来 源 的 上 胚 层 干 细 胞 (epiblast stem cells, EpiSCs) [5-6] 其 中, 胚 胎 干 细 胞 的 研 究 对 于 理 解 胚 胎 发 育 过 程 及 其 分 子 机 制 具 有 特 殊 的 理 论 意 义, 更 重 要 的 是 胚 胎 干 细 胞 的 应 用 将 是 临 床 治 疗 的 新 领 域, 它 将 成 为 器 官 再 生 基 因 治 疗 等 的 有 效 工 具 1 胚 胎 干 细 胞 简 述 哺 乳 动 物 ESCs 一 般 是 指 分 离 于 早 期 胚 胎, 经 体 外 培 养 获 得 的 具 有 全 能 性 的 细 胞 ESCs 具 有 胚 胎 细 胞 的 特 性, 在 形 态 上 表 现 为 核 质 比 大 核 仁 突 出 培 养 时 呈 克 隆 状 生 长 ; 在 功 能 上 ESCs 具 有 发 育 的 全 能 性, 即 具 有 分 化 为 成 年 动 物 体 内 任 何 一 类 细 胞 的 能 力 目 前 研 究 认 为, 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 (mouse embryonic stem cells, mescs) 可 以 依 据 其 分 离 的 发 育 阶 段 及 细 胞 的 分 化 特 性 分 为 两 种 : 来 源 于 囊 胚 期 内 细 胞 团 (inner cell mass of the developing blastocysts) 的 被 称 为 mescs [2] ; 来 源 于 着 床 后 上 胚 层 细 胞 的 被 称 为 mepiscs [5-6] ( 图 1) mescs 与 mepiscs 两 种 干 细 胞 无 论 在 克 隆 形 态 分 化 能 力 自 我 更 新 维 持 条 件 基 因 表 达 还 是 在 表 观 遗 传 学 水 平 上 均 具 有 不 同 的 特 征 ( 图 1) 这 两 种 胚 胎 干 细 胞 分 别 代 表 了 两 种 不 同 的 多 能 性 状 态 而 被 分 别 命 名 为 原 始 态 (naïve) 及 始 发 态 (primed) 多 能 性 细 胞 [7] 这 种 定 义 暗 示 了 始 发 态 多 能 性 状 态 可 能 是 一 种 更 容 易 进 行 分 化 的 状 态 2 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 mescs 是 第 一 个 由 正 常 胚 胎 来 源 的 多 能 性 干 收 稿 日 期 : 接 受 日 期 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (No ) 和 中 国 科 学 院 分 子 细 胞 生 物 学 重 点 实 验 室 资 助 项 目 * 通 讯 作 者 Tel: , laidongmei@hotmail.com
2 陈 一 飞 等 : 人 类 及 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 1167 图 1 mescs 和 mepiscs 分 化 潜 能 比 较 Fig.1 Property comparision of mescs and mepiscs [2] 细 胞, 在 体 外 可 以 被 诱 导 分 化 为 多 种 细 胞 在 体 内 可 以 形 成 畸 胎 瘤 并 发 育 形 成 三 个 胚 层 ; 可 以 形 成 嵌 合 体 ; 在 体 外 能 向 PGCs 分 化 mepiscs 在 体 外 悬 浮 培 养 中 可 以 有 效 地 形 成 类 胚 体 (embryoid body), 在 无 血 清 培 养 基 中 类 胚 体 主 要 分 化 为 神 经 外 胚 层 而 胎 牛 血 清 可 以 促 进 其 向 内 胚 层 及 中 胚 层 分 化, 说 明 [5] mepiscs 具 有 广 泛 的 发 育 潜 力 当 使 用 BMP4 诱 导 分 化 时, mepiscs 可 以 表 达 生 殖 细 胞 特 异 性 基 因 Stella 及 Blimp1 [5] 虽 然 mepiscs 在 体 内 可 以 分 化 形 成 畸 胎 瘤, 但 是 mepiscs 重 新 聚 集 为 ICM 的 效 率 却 [4-6] 非 常 低 mescs 形 成 隆 起 的 克 隆, 而 mepiscs 表 现 为 平 坦 的 克 隆 并 且 mepiscs 在 胰 酶 处 理 后 单 细 胞 克 隆 的 生 长 能 力 很 差 mepiscs 不 能 够 有 效 形 成 嵌 合 体 可 能 是 因 为 其 单 细 胞 存 活 效 率 非 常 低, 所 以, 当 注 入 到 囊 胚 中 时, 不 能 够 融 合 到 ICM 中 另 外 一 种 可 能 是 mepiscs 的 来 源 比 较 晚, 处 于 胚 胎 发 育 的 5.5 天 到 7.5 天, 而 接 受 囊 胚 的 发 育 时 间 是 3.5 天, 因 此 两 种 发 育 状 态 的 细 胞 不 能 融 合 除 了 来 源 的 组 织 差 异, 体 外 培 养 条 件 也 可 能 是 造 成 两 者 ICM 融 合 能 力 不 同 的 原 因 : mescs 需 要 LIF/BMP4 培 养 条 件, 而 mepiscs 的 培 养 条 件 则 是 bfgf/activina 而 Han [4] 等 认 为 mepiscs 可 能 是 两 种 细 胞 的 混 合 物 : 能 够 形 成 嵌 合 体 具 有 高 发 育 潜 能 的 细 胞 占 少 数, 而 另 一 种 占 大 多 数 的 细 胞 发 育 潜 能 低 不 能 够 形 成 嵌 合 体 因 为 能 够 形 成 嵌 合 体 的 细 胞 只 占 少 数, 所 以 mepiscs 整 体 表 现 为 只 具 有 极 低 的 嵌 合 体 融 合 效 率 在 转 录 水 平 上, mepiscs 与 晚 期 上 胚 层 相 似 而 与 ICM 及 mescs 有 所 不 同 ( 表 1) 虽 然 与 mescs 一 样, mepiscs 细 胞 也 表 达 Oct4 Sox2 及 Nanog 等 干 性 因 子, 但 是 mepiscs 中 Nanog Rex1 及 Klf 的 表 达 量 下 降, 而 分 化 标 志 分 子 ( 如 FGF5 MHC I 家 族 ) 已 经 在 这 些 细 胞 中 有 所 表 达 [5-6] ChIP-on-chip 实 验 表 明, mepiscs 具 有 多 能 性 细 胞 特 有 的 染 色 体 结 构 域 及 转 录 因 子 结 合 情 况 Oct4 基 因 在 mescs 及 mepiscs
![体 (embryoid body), 在 无 血 清 培 养 基 中 类 胚 体 主 要 分 化 为 神 经 外 胚 层 而 胎 牛 血 清 可 以 促 进 其 向 内 胚 层 及 中 胚 层 分 化, 说 明 [5] mepiscs 具 有 广 泛 的 发 育 潜 力 当 使 用 BMP4 诱 导 分 化 时, mepiscs 可 以 表 达 生 殖 细 胞 特 异 性 基 因 Stella](/docs-images/42/23054729/images/page_2.jpg "及 Blimp1 [5] 虽 然 mepiscs 在 体 内 可 以 分 化 形 成 畸 胎 瘤, 但 是 mepiscs 重 新 聚 集 为 ICM 的 效 率 却 [4-6] 非 常 低 mescs 形 成 隆 起 的 克 隆, 而 mepiscs 表 现 为 平 坦 的 克 隆 并 且 mepiscs 在 胰 酶 处 理 后 单 细 胞 克 隆 的 生 长 能 力 很 差 mepiscs")
3 1168 综 述 表 1 原 始 态 与 始 发 态 多 能 干 细 胞 比 较 Table 1 Comparision of naïve and primed pluripotent states 组 别 原 始 态 多 能 干 细 胞 始 发 态 多 能 干 细 胞 Groups Naïve Primed Embryonic tissue ICM Implantated epiblast Representative stem cells Rodent ESCs Rodent EpiSCs, primate ESCs Development Blastocyst chimaeras Yes No Teratomas Yes Yes In vitro differentiate to PGCs Low High Gene expression Gene markers Oct4 Nanog Sox2 Klf2 Klf4 Oct4 Sox2 Nanog Protein markers Rex1 NrOb1 FGF4 FGF5 XX status XaXa XaXi Oct4 enhancer Distal Proximal Property Clonogenicity High Low Double time in vitro 10~14 h 14~16 h Clone morphology Domed Flattened Signal pathway Positive LIF/Stat3 BMP4 WNT IGF TGF-β Activin bfgf ERK1/2 WNT IGF Negative TGF-β Activin bfgf ERK1/2 BMP4 中 使 用 不 同 的 增 强 子, 分 别 为 远 端 (distal) 及 近 端 (proximal) 增 强 子 ( 表 1), 在 体 内 它 们 分 别 在 ICM 及 着 床 后 的 上 胚 层 中 调 控 Oct4 基 因 的 表 达 mepiscs 的 表 观 遗 传 特 性 与 hescs (human embr yonic stem cells, hescs) 相 似, 但 是 与 mescs 不 同 雌 性 mescs 的 两 条 X 染 色 体 均 具 有 活 性 表 现 为 XaXa, 而 雌 性 mepiscs 的 一 条 X 染 色 体 已 经 失 活, 即 XaXi 表 型 ( 图 1 和 表 1) 组 蛋 白 H3K4me3 甲 基 化 修 饰 是 基 因 活 化 的 标 记, 而 H3K27me3 则 是 抑 制 基 因 表 达 的 标 记 Stella 在 mescs 中 特 异 性 表 达, 而 其 转 录 起 始 位 点 也 仅 在 mescs 中 存 在 H3K4me3 修 饰 在 所 有 三 种 细 胞 类 型 中 都 存 在 Otx2 诱 导 型 标 记, 但 在 mescs 中 还 具 有 基 因 抑 制 的 H3K27me3 修 饰, 而 Otx2 在 hescs 及 mepiscs 中 表 现 出 更 高 的 表 达 水 平 既 使 是 在 mepiscs 克 隆 中, 不 同 细 胞 的 基 因 表 [4] 达 及 表 观 遗 传 学 修 饰 也 会 不 同 根 据 Oct4-GFP 报 告 基 因 的 表 达 情 况, mepiscs 的 细 胞 可 以 被 分 为 Oct4-GFP 阳 性 及 Oct4-GFP 阴 性 细 胞, 而 这 两 种 细 胞 可 以 相 互 转 化 并 且 处 于 动 态 的 平 衡 状 态 虽 然 这 两 种 细 胞 的 基 因 表 达 都 与 mescs 有 明 显 的 差 异, 但 是 一 些 mescs 标 志 性 基 因, 如 Klf2 Klf4 Stella Rex1 等 在 Oct4-GFP 阳 性 细 胞 中 的 表 达 水 平 高 于 阴 性 细 胞 而 mepiscs 的 某 些 标 志 基 因, 如 Fgf5 及 Brachyury (T) 在 Oct4-GFP 阴 性 细 胞 中 的 表 达 水 平 则 要 高 于 阳 性 细 胞 Oct4 Stella Vasa Fragilis 等 基 因 的 启 动 子 区 甲 基 化 以 及 Oct4 增 强 子 的 选 择 性 使 用 在 两 种 细 胞 中 也 各 不 相 同, 并 且 都 与 mescs 及 PGCs 有 差 异 Oct4-GFP 阳 性 及 阴 性 细 胞 的 差 异 性 特 征 分 别 对 应 了 体 内 不 同 发 育 阶 段 (E5.5 及 E6.5) 的 原 肠 腔 形 成 前 期 上 胚 层 (pregastrulation epiblasts) [4] 除 了 基 因 表 达 及 表 观 修 饰 的 差 异, mescs 与 mepiscs 对 体 外 培 养 条 件 的 要 求 也 不 一 样 LIF/BMP4 [8-12] 对 于 mescs 的 获 取 及 体 外 培 养 是 必 需 的 ( 表 1), [10-11] LIF 通 过 Stat3 途 径 维 持 mescs 的 多 能 性 ; BMP4 [12] 可 以 维 持 mescs 处 于 未 分 化 状 态 而 与 着 床 后 的 上 胚 层 细 胞 一 致, BMP4 信 号 可 以 诱 导 mepiscs 形 成 PGCs 前 体 ( 图 1) 因 此, 不 能 够 在 LIF/BMP4 条 件 下 获 得 建 系 的 mepiscs [5] mepiscs 的 多 能 性 则 严 格 [5] 地 依 赖 于 activin/nodal 信 号 途 径 ( 表 1), 其 生 长 依 赖 于 Activin bfgf ERK1/2 及 TGF-β 信 号, 并 且 会 被 BMP4 抑 制, 但 对 LIF/Stat3 没 有 反 应 这 两 种 多 能 性 状 态 反 映 了 发 育 过 程 中 胚 胎 细 胞 多 能 性 的 变 化 过 程 两 者 表 现 出 各 自 不 同 的 生 物 学 特 性 ( 图 1 和 表 1), 这 与 它 们 的 发 育 起 源 有 关, 也
4 陈 一 飞 等 : 人 类 及 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 1169 受 到 体 外 生 长 条 件 的 影 响 越 来 越 多 的 证 据 说 明, 不 同 多 能 性 的 细 胞 可 以 分 为 两 大 类 : 与 ICM 细 胞 类 似 的 多 能 性 状 态, 也 就 是 所 谓 的 典 型 ESCs 状 态 由 PGCs 来 源 的 胚 胎 生 殖 细 胞 及 精 原 干 细 胞 来 源 的 雄 性 生 殖 干 细 胞 也 具 有 这 种 状 态 ; 还 有 一 种 即 是 与 上 胚 层 类 似 (epiblast-like) 的 状 态, 即 EpiSCs 特 性 这 两 种 多 能 性 状 态 在 体 外 是 由 不 同 培 养 条 件 所 维 持 的, 细 胞 表 现 出 不 同 的 基 因 表 达 特 性 及 生 长 性 质 ( 图 1 和 表 1) 此 外, 这 两 种 状 态 依 赖 于 不 同 的 信 号 通 路 ( 表 1), 而 这 两 种 信 号 通 路 是 相 互 拮 抗 的 比 如, BMP4 信 号 与 LIF 一 起 可 以 稳 定 ESCs 的 状 态, 对 于 EpiSCs 却 是 诱 导 分 化 的 条 件 ; TGF-β 及 bfgf 支 持 EpiSCs 的 自 我 更 新, 但 是 可 以 诱 导 ESCs 的 分 化 ; EpiSCs 需 要 ERK1/2 信 号 通 路, 而 如 果 抑 制 这 个 通 路 则 可 以 加 强 mescs 的 自 我 更 新 能 力 [13] [14] 除 了 上 述 两 种 多 能 性 干 细 胞, Chou 等 在 EpiSCs 培 养 条 件 下 由 鼠 的 囊 胚 分 离 到 一 种 新 的 细 胞, 称 为 FAB-SCs (bfgf, activin and BIO-derived stem cells, FAB-SCs) 这 些 细 胞 具 有 特 殊 的 发 育 功 能, 其 分 子 性 质 与 ESCs 及 EpiSCs 都 不 同 FAB-SCs 表 达 干 细 胞 多 能 性 的 分 子 标 志 基 因 (Oct4 Nanog Sox2), 但 是 这 些 细 胞 在 体 外 不 能 够 形 成 类 胚 体 畸 胎 瘤 或 嵌 合 体 然 而 利 用 LIF 及 BMP4 诱 导 后, FAB-SCs 又 可 以 形 成 畸 [14] 胎 瘤, 在 嵌 合 体 小 鼠 中 还 能 够 产 生 生 殖 细 胞 这 种 FAB-SCs 的 细 胞 性 质 及 发 育 能 力 还 需 要 进 一 步 的 研 究 3 不 同 多 能 性 状 态 间 的 相 互 转 变 胚 胎 干 细 胞 的 多 能 性 并 不 是 一 成 不 变 的 在 一 定 的 条 件 下 mescs 与 mepiscs 是 可 以 相 互 转 变 的 ( 图 1), 其 中 涉 及 到 了 表 观 遗 传 上 的 改 变 以 及 基 因 表 达 的 调 节 在 mepiscs 细 胞 培 养 条 件 下 mescs 能 够 继 续 传 代 并 且 会 转 变 为 mepiscs 状 细 胞, 被 诱 导 后 的 细 胞 表 现 出 与 mepiscs 相 同 而 与 mescs 不 同 的 标 志 因 子 表 达 状 况 在 这 个 过 程 中 Klf4 的 表 达 明 显 下 调 Klf4 是 Yamanaka [3] 使 用 的 重 编 程 因 子 之 一, 是 mescs 自 我 更 新 网 络 中 的 一 个 重 要 组 份, 但 是 mepiscs 不 表 达 Klf4 在 mescs 培 养 条 件 下 (2i/Lif), 将 外 源 Klf4 导 入 到 mepiscs 中, 一 部 分 mepiscs 形 成 了 mescs 似 克 隆, 这 种 被 诱 导 后 的 细 胞 被 称 为 Epi-iPS 细 胞 Epi-iPS 细 胞 表 达 包 括 内 源 Klf4 在 内 的 mescs 特 异 转 录 产 物, 并 且 分 化 标 志 因 子 的 表 达 量 下 降 雌 性 细 胞 中 X 染 色 体 的 失 活 是 mepiscs 的 一 个 重 要 标 志, 但 是 在 雌 性 Epi-iPS 细 胞 中 两 条 X 染 色 体 都 恢 复 到 活 化 状 态 Epi-iPS 的 多 能 性 也 与 mescs 相 同 : 可 以 产 生 嵌 合 体 及 发 生 生 殖 系 传 递 (germline transmission), 说 明 在 这 个 诱 导 过 程 中 细 胞 发 生 了 重 编 程 并 且 恢 复 了 原 始 态 多 能 性 状 态 mepiscs 向 mescs 的 重 编 程 同 时 需 要 Klf4 基 因 的 表 达 及 mescs 的 培 养 条 件 未 经 基 因 导 入 的 mepiscs 在 2i/Lif 条 件 下 几 乎 全 部 死 亡 表 明 EpiSC 是 一 个 稳 定 的 细 胞 状 态, 不 能 够 在 此 特 定 条 件 下 自 然 地 向 原 始 态 多 能 性 状 态 转 变 而 基 因 导 入 后 在 mepiscs 培 养 条 件 下, 细 胞 也 不 会 发 生 任 何 变 化 完 成 重 编 程 的 Epi-iPS 会 维 持 这 一 稳 定 性 的 状 态, 即 使 将 外 源 Klf4 基 因 删 除, 细 胞 的 性 质 也 不 会 发 生 改 变, 证 实 了 这 种 细 胞 重 编 程 的 完 整 及 稳 定 性 [16] 随 后 Bao 等 发 现, 在 LIF-Stat3 信 号 下 不 用 外 源 转 录 因 子 也 可 以 将 mepiscs 逆 转 为 ESC 类 似 细 胞 (rescs) 与 上 胚 层 细 胞 及 mepiscs 不 同 的 是, rescs 可 以 在 嵌 合 体 中 形 成 成 体 组 织 及 生 殖 细 胞, 说 明 rescs 是 一 种 稳 定 的 逆 转 细 胞 在 这 种 条 件 下 培 养 的 mepiscs 细 胞 可 以 逐 渐 解 除 表 观 遗 传 学 上 的 重 要 壁 垒, 即 DNA 去 甲 基 化 X 染 色 体 重 新 活 化 转 录 组 上 发 生 协 同 改 变 这 些 变 化 使 得 mepiscs 丢 失 了 上 胚 层 细 胞 的 表 型 及 表 观 遗 传 学 记 忆, 最 终 形 成 重 编 程 的 rescs [16] [17] Greber 等 的 工 作 也 证 明 了 仅 仅 将 mepiscs 转 移 到 mescs 培 养 条 件 下, 即 可 以 实 现 细 胞 多 能 性 状 态 的 逆 转, 并 且 可 以 通 过 阻 碍 FGF/ERK 途 径 及 GSK3β 而 显 著 提 高 mepiscs 的 逆 转 效 率 mepiscs 克 隆 中 不 同 细 胞 向 mescs 的 逆 转 效 率 [4] 也 有 差 别 对 应 于 E5.5 原 肠 腔 形 成 前 期 上 胚 层 的 Oct4-GFP 阳 性 细 胞 向 mescs 的 逆 转 效 率 明 显 高 于 对 应 于 E6.5 的 Oct4-GFP 阴 性 细 胞 除 了 被 重 编 程 为 原 始 态 mescs 外, mepiscs 还 可 以 在 维 持 多 能 性 及 自 我 更 新 的 培 养 条 件 下 产 生 PGCs [18] BMP4 可 以 提 高 PGCs 的 产 生 效 率, 而 BMP4 抑 制 剂 则 抑 制 这 一 过 程, 说 明 BMP4 至 少 是 培 养 基 中 [18] 关 键 性 细 胞 因 子 之 一 由 mepiscs 来 源 的 PGCs 发 生 了 合 适 的 转 录 及 表 观 重 编 程, 并 且 可 以 进 一 步 被 诱 导 分 化 形 成 多 能 性 的 EGCs, 这 些 细 胞 与 ESC 相 似 而 与 最 初 的 EpiSC 不 同 说 明 在 PGCs 的 分 化 中 经 历
5 1170 综 述 了 一 个 表 观 遗 传 的 重 编 码 过 程 ( 消 除 了 EpiSCs 的 表 观 印 记 X 染 色 体 重 活 化 DNA 去 甲 基 化 ) 以 及 基 因 表 达 谱 的 改 变 ( 关 键 干 性 基 因 的 重 新 表 达 ) [18], 达 到 了 一 个 更 早 的 类 似 ICM 的 表 观 状 态 mepiscs 向 mescs 的 这 种 重 编 程 过 程 对 于 hescs 的 性 质 研 究 是 非 常 重 要 的, 因 为 hescs 细 胞 更 加 类 似 于 mepiscs 4 人 类 胚 胎 干 细 胞 的 多 能 性 状 态 目 前, hescs 一 般 分 离 于 体 外 受 精 卵 发 育 到 囊 胚 期 的 ICM, 具 有 正 常 的 染 色 体 组 型 表 达 高 活 性 的 端 粒 酶 表 达 胚 胎 干 细 胞 的 特 异 性 细 胞 因 子 可 以 形 成 三 个 胚 层 [19] 由 于 hescs 不 可 以 进 行 囊 胚 融 合 实 验, 因 此, 不 能 确 定 其 是 否 能 够 形 成 嵌 合 体 虽 然 与 mescs 一 样, hescs 也 是 分 离 于 囊 胚 时 期 的 内 细 胞 团, 但 是 却 表 现 出 不 同 的 性 质, 在 形 态 克 隆 产 生 方 式 培 养 条 件 分 化 行 为 及 分 子 表 达 谱 与 表 观 遗 传 学 上 都 有 很 大 的 差 异 主 要 表 现 在 : 克 隆 平 坦 需 要 bfgf/activin 信 号 在 特 定 条 件 下 某 些 雌 性 细 胞 中 的 一 个 X 染 色 体 失 活, 以 及 对 于 胰 酶 耐 受 性 的 下 降 等 LIF/STAT3 信 号 途 径 对 于 mescs 维 持 自 我 更 新 非 常 重 要, 而 FGF/ERK 信 号 途 径 在 mescs 的 分 化 过 程 中 起 作 用, 所 以 mescs 在 添 加 LIF GSK3β 抑 制 物 ( 以 模 拟 WNT/β-catenin 信 号 途 径 ) MEK 抑 制 物 ( 以 抑 制 FGF/ERK) 的 环 境 中 保 持 未 分 化 状 态 [17] 与 此 相 反 的 是, LIF 对 hescs 没 有 作 用, 并 且 WNT/β-catenin 信 号 途 径 会 引 起 hescs 的 分 化 [21], 而 FGF/ERK 信 号 促 进 细 胞 的 自 我 更 新 这 些 性 质 与 mepiscs 相 似, 说 明 hescs 至 少 部 分 对 应 于 小 鼠 的 始 发 态 而 不 是 原 始 态 它 们 可 以 在 BMP4 条 件 下 分 化 为 PGC 类 似 细 胞, 并 且 一 些 生 殖 细 胞 的 分 子 标 志 可 以 被 激 活, 如 DAZL Blimp1 及 VASA 但 是 mescs 诱 导 这 些 标 志 基 因 表 达 的 效 率 非 常 低, 并 且 要 求 首 先 形 成 类 胚 体 因 此 在 一 段 时 间 里, 人 们 认 为 人 类 的 囊 胚 可 能 已 达 到 了 小 鼠 着 床 后 上 胚 层 细 胞 的 分 化 水 平, 而 hescs 则 更 加 接 近 于 哺 乳 动 物 着 床 后 或 者 原 肠 腔 形 成 前 期 的 细 胞 [17] 但 是 随 后 的 研 究 表 明, hescs 的 多 能 性 也 具 有 不 同 的 状 态, 而 不 是 仅 限 于 始 发 态 基 因 操 作 或 者 特 殊 培 养 条 件 可 以 将 hescs 诱 导 为 原 始 态 多 能 性 细 胞, 这 种 细 胞 与 mescs 的 表 型 及 基 因 表 达 更 为 相 似 在 BMP4 培 养 条 件 下 原 始 态 hescs 中 DAZL Blimp1 及 VASA 的 表 达 都 未 被 激 活 在 小 鼠 中 父 母 本 的 X 染 色 体 在 受 精 时 保 存 遗 传 印 记, 分 裂 (cleavage) 时 保 持 沉 默, 在 着 床 后 的 胚 胎 中 只 有 来 源 于 ICM 的 细 胞 中 X 染 色 体 被 重 新 活 化 表 现 为 XaXa XaXa 是 mescs 全 能 性 的 标 志 之 一, 但 是 hescs 细 胞 株 却 一 般 表 现 为 XaXi 状 态 Lengner 等 在 生 理 氧 气 浓 度 下, 分 离 到 了 XaXa 状 态 的 [22] hescs 通 过 在 不 同 氧 气 浓 度 下 分 析 这 些 细 胞 株 性 质, 证 明 在 人 类 的 囊 胚 中 存 在 X 染 色 体 未 失 活 的 细 胞, 并 且 这 种 状 态 在 合 适 的 体 外 条 件 下 是 可 以 维 持 的 这 改 变 了 人 们 对 hescs 的 传 统 认 识, 说 明 hescs 具 有 比 之 前 认 为 的 更 原 始 的 多 能 性, 在 合 适 的 条 件 下 可 以 维 持 这 种 原 始 的 分 化 状 态 只 是 因 为 受 传 统 分 离 培 养 条 件 的 限 制, 使 得 之 前 没 能 获 得 人 类 的 原 始 态 多 能 性 胚 胎 干 细 胞 Hanna 等 的 工 作 进 一 步 证 实 了 这 一 观 点 在 含 LIF GSK3β 抑 制 剂 ERK1/2 抑 制 剂 的 条 件 下, 通 过 外 源 导 入 Oct4 Klf4 或 者 Klf4 Klf2 可 以 将 hescs 逆 转 为 更 为 原 始 的 与 mescs 类 似 的 多 能 性 状 态 与 传 统 hescs 不 同 的 是, 这 些 经 过 表 观 转 化 的 细 胞 出 现 紧 密 圆 形 隆 起 的 细 胞 克 隆, 并 且 所 依 赖 的 信 号 途 径 都 与 mescs 相 似 相 同 条 件 还 可 以 将 人 类 ipscs 转 化 为 与 mipscs 类 似 的 状 态, 达 到 原 始 态 在 原 始 态 hescs 中 相 关 基 因 上 调, 如 Klf4 Klf2 Tbx3 Gbx2 Lin28 SOCS3; 而 在 上 胚 层 早 期 生 殖 层 及 原 hescs 表 达 的 基 因 被 下 调, 如 Otx2 Sox17 Cer1 Foxa2 Zic1 Lhx2 XIST 在 原 始 态 hescs/hipscs 中 Oct4 使 用 的 是 与 mescs 相 同 的 远 端 增 强 子, 而 不 是 hescs 中 的 近 端 增 强 子 原 始 态 hescs 表 现 为 XaXa 状 态, 说 明 hescs 中 X 染 色 体 的 失 活 也 是 可 逆 的 胰 酶 处 理 后 原 始 态 的 hescs 及 hip- SCs 都 表 现 出 高 单 细 胞 克 隆 效 率 (85%) 并 且 平 均 代 时 (doubling time) 缩 短 了 约 20% 这 些 细 胞 在 体 内 可 以 形 成 畸 胎 瘤 并 发 育 为 三 个 胚 层 在 体 外 可 以 形 成 类 胚 体 原 始 态 hipscs 可 以 直 接 分 化 为 神 经 细 胞 [23] Buecker 等 也 通 过 在 LIF 存 在 下 的 细 胞 重 编 程 获 得 了 在 形 态 分 子 表 达 功 能 性 质 与 mescs 类 似 的 hlr5 ipscs (human LIF+ the consititutive expression of 5 reprogramming factors) hlr5 细 胞 可 以 通 过 胰 酶 消 化 后 单 细 胞 传 代, 效 率 与 mescs 的 单 细 胞 克 隆 效 率 相 当 代 时 由 约 22 小 时 缩 短 为 约 16 小 时 hlr5 细 胞 的 基 因 操 作 效 率 明 显 增 高, 当 向 细 胞 内 电
![胞 的 特 异 性 细 胞 因 子 可 以 形 成 三 个 胚 层 [19] 由 于 hescs 不 可 以 进 行 囊 胚 融 合 实 验, 因 此, 不 能 确 定 其 是 否 能 够 形 成 嵌 合 体 虽 然 与 mescs 一 样, hescs 也 是 分 离 于 囊 胚 时 期 的 内 细 胞 团, 但 是 却 表 现 出 不 同 的 性 质, 在 形 态 克 隆 产 生 方 式 培](/docs-images/42/23054729/images/page_5.jpg "养 条 件 分 化 行 为 及 分 子 表 达 谱 与 表 观 遗 传 学 上 都 有 很 大 的 差 异 主 要 表 现 在 : 克 隆 平 坦 需 要 bfgf/activin 信 号 在 特 定 条 件 下 某 些 雌 性 细 胞 中 的 一 个 X 染 色 体 失 活, 以 及 对 于 胰 酶 耐 受 性 的 下 降 等 LIF/STAT3 信 号 途 径 对 于 mescs 维 持 自")
6 陈 一 飞 等 : 人 类 及 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 的 不 同 多 能 性 状 态 1171 转 入 相 同 量 的 质 粒 时, hlr5 产 生 的 克 隆 是 hescs 的 200 多 倍 [23] 但 是 hlr5 细 胞 不 具 有 多 能 性, 因 为 他 们 不 能 够 活 化 内 源 的 多 能 性 基 因 不 表 达 关 键 干 性 因 子 也 不 能 够 分 化 hlr5 细 胞 需 要 导 入 外 源 重 编 程 因 子 (Oct4 Sox2 Klf4 c-myc 及 Nanog) 以 维 持 原 始 态 去 除 这 些 重 编 程 因 子 后, 他 们 会 再 变 为 标 准 的 hipscs 所 以, 这 些 细 胞 可 能 代 表 了 转 化 后 的 或 者 部 分 重 编 程 的 细 胞 [13] 虽 然 这 些 工 作 突 破 性 地 证 明 了 hescs 可 以 具 有 与 小 鼠 相 似 的 多 能 性 状 态, 但 是 这 种 原 始 态 hescs 的 获 得 借 助 了 基 因 操 作, 需 要 重 编 程 基 因 的 表 达 而 且 会 影 响 分 化 能 力 所 以, 在 无 转 基 因 操 作 的 条 件 下 获 得 原 始 态 hescs 是 另 一 个 需 要 解 决 的 重 要 问 题 [24] 通 过 仅 改 变 培 养 条 件, Xu 等 获 得 了 原 始 态 的 hescs MEK 抑 制 剂 与 p38 抑 制 剂 可 稳 定 mescs 的 多 能 性 状 态 利 用 添 加 这 两 种 物 质 的 mescs 培 养 基 培 养 hescs 后, hescs 的 形 态 发 生 改 变, 并 与 mescs 相 似, 即 生 长 更 为 迅 速 克 隆 变 小 克 隆 变 得 隆 起 且 紧 密 该 工 作 还 发 现 使 用 不 同 的 细 胞 粘 附 系 统 可 能 是 区 分 干 细 胞 不 同 多 能 性 状 态 的 机 制 之 一 胰 酶 作 用 后 mescs 与 hescs 胞 内 的 E-cadherin 都 会 被 降 解, 但 是 mescs 新 合 成 的 E-cadherin 要 比 hescs 中 的 更 稳 定, 而 在 原 始 态 hescs 中 E-cadherin 的 稳 定 性 会 得 到 提 高 [24] mescs 类 似 hescs 的 获 得 证 明 了 人 类 胚 胎 细 胞 的 分 化 发 育 过 程 可 能 是 与 小 鼠 类 似 的, 至 少 其 ICM 细 胞 的 发 育 状 态 并 不 比 小 鼠 的 晚 原 始 态 hescs 的 发 现 与 获 得 对 于 医 学 治 疗 也 具 有 重 要 的 意 义 mescs 类 似 的 人 类 细 胞 可 以 有 效 地 进 行 基 因 操 作, 比 如 说 转 基 因 与 同 源 重 组, 而 这 在 典 型 的 hescs 中 是 很 难 的 [25] 因 为 大 多 数 的 hescs 细 胞 株 是 通 过 小 块 的 细 胞 块 传 代, 不 能 够 利 用 胰 酶 消 化 后 的 单 个 细 胞 传 代, 而 转 基 因 以 后 通 常 是 要 进 行 克 隆 筛 选 的, 因 此 不 能 有 效 地 进 行 单 细 胞 传 代 限 制 了 对 hescs 的 基 因 操 作 5 小 结 与 展 望 哺 乳 动 物 的 胚 胎 干 细 胞 可 以 表 现 出 不 同 的 多 能 性 状 态, 分 别 被 称 为 原 始 态 及 始 发 态 小 鼠 及 人 类 不 同 多 能 性 状 态 干 细 胞 性 质 的 研 究 无 论 是 对 哺 乳 动 物 发 育 规 律 还 是 对 细 胞 分 化 机 制 等 基 础 理 论 研 究, 都 具 有 重 要 的 意 义 特 别 是 人 类 胚 胎 干 细 胞 原 始 态 的 确 定, 证 明 了 人 类 胚 胎 干 细 胞 具 有 与 小 鼠 胚 胎 干 细 胞 相 同 的 发 育 潜 能 将 两 种 多 能 性 状 态 细 胞 进 行 对 照 分 析 是 重 要 的 由 于 两 种 细 胞 分 别 对 应 于 体 内 不 同 的 胚 胎 发 育 时 期, 利 用 这 两 种 细 胞 可 以 构 建 不 同 的 模 型 以 分 阶 段 细 化 分 析 胚 胎 发 育 过 程 中 的 信 号 途 径 及 分 子 机 制 而 区 分 发 育 阶 段 的 疾 病 模 型 则 会 是 研 究 药 物 作 用 机 理 进 行 基 因 治 疗 及 新 药 研 发 的 有 力 工 具 在 特 异 性 的 内 在 及 外 在 因 子 作 用 下 两 种 细 胞 状 态 可 以 相 互 转 换, 说 明 任 一 种 多 能 性 状 态 的 胚 胎 干 细 胞 具 有 成 为 另 一 种 多 能 性 状 态 细 胞 的 潜 力 所 以 人 工 体 外 诱 导 的 ipscs 理 论 上 具 有 形 成 原 始 态 及 始 发 态 两 种 细 胞 的 潜 力, 只 是 因 为 人 为 筛 选 条 件 的 不 同 造 成 所 得 细 胞 的 不 同 这 是 一 个 值 得 探 讨 的 问 题, 特 别 是 对 于 hescs 来 说, 因 为 能 够 有 效 进 行 单 细 胞 传 代 的 原 始 态 hescs 才 能 真 正 地 应 用 于 基 因 治 疗 器 管 再 生 等 临 床 领 域 参 考 文 献 (References) 1 Hogan BL. Changes in the behaviour of teratocarcinoma cells cultivated in vitro. Nature 1976; 263(5573): Evans MJ, Kaufman MH. Establishment in culture of pluripotential cells from mouse embryos. Nature 1981; 292(5819): Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell 2006; 126(4): H an DW, Tapia N, Joo JY, Greber B, Araúzo-Bravo MJ, Bernemann C, et al. Epiblast stem cell subpopulations represent mouse embryos of distinct pregastrulation stages. Cell 2010; 143(4): Brons IG, Smithers LE, Trotter MW, Rugg-Gunn P, Sun B, Chuva de Sousa Lopes SM, et al. Derivation of pluripotent epiblast stem cells from mammalian embryos. Nature 2007; 448(7150): Tesar PJ, Chenoweth JG, Brook FA, Davies TJ, Evans EP, Mack DL, et al. New cell lines from mouse epiblast share defining features with human embryonic stem cells. Nature 2007; 448(7150): Nichols J, Smith A. Naive and primed pluripotent states. Cell Stem Cell 2009; 4(6): Smith AG, Heath JK, Donaldson DD, Wong GG, Moreau J, Stahl M, et al. Inhibition of pluripotential embryonic stem cell differentiation by purified polypeptides. Nature 1988; 336(6200): Williams RL, Hilton DJ, Pease S, Willson TA, Stewart CL, Gearing DP, et al. Myeloid leukaemia inhibitory factor maintains the developmental potential of embryonic stem cells. Nature 1988; 336(6200): Matsuda T, Nakamura T, Nakao K, Arai T, Katsuki M, Heike T, et al. STAT3 activation is sufficient to maintain an undifferenti-
![了 hescs 可 以 具 有 与 小 鼠 相 似 的 多 能 性 状 态, 但 是 这 种 原 始 态 hescs 的 获 得 借 助 了 基 因 操 作, 需 要 重 编 程 基 因 的 表 达 而 且 会 影 响 分 化 能 力 所 以, 在 无 转 基 因 操 作 的 条 件 下 获 得 原 始 态 hescs 是 另 一 个 需 要 解 决 的 重 要 问 题 [24] 通 过 仅 改](/docs-images/42/23054729/images/page_6.jpg "变 培 养 条 件, Xu 等 获 得 了 原 始 态 的 hescs MEK 抑 制 剂 与 p38 抑 制 剂 可 稳 定 mescs 的 多 能 性 状 态 利 用 添 加 这 两 种 物 质 的 mescs 培 养 基 培 养 hescs 后, hescs 的 形 态 发 生 改 变, 并 与 mescs 相 似, 即 生 长 更 为 迅 速 克 隆 变 小 克 隆 变 得 隆 起 且")
7 1172 综 述 ated state of mouse embryonic stem cells. EMBO J 1999; 18(15): Niwa H, Burdon T, Chambers I, Smith A. Self-renewal of pluripotent embryonic stem cells is mediated via activation of STAT3. Genes Dev 1998; 12(13): Ying QL, Nichols J, Chambers I, Smith A. BMP induction of Id proteins suppresses differentiation and sustains embryonic stem cell self-renewal in collaboration with STAT3. Cell 2003; 115(3): Hanna JH, Saha K, Jaenisch R. Pluripotency and cellular reprogramming: Facts, hypotheses, unresolved issues. Cell 2010; 143(4): Chou YF, Chen HH, Eijpe M, Yabuuchi A, Chenoweth JG, Tesar P, et al. The growth factor environment defines distinct pluripotent ground states in novel blastocyst-derived stem cells. Cell 2008; 135(3): Guo G, Yang J, Nichols J, Hall JS, Eyres I, Mansfield W, et al. Klf4 reverts developmentally programmed restriction of ground state pluripotency. Development 2009; 136(7): Bao S, Tang F, Li X, Hayashi K, Gillich A, Lao K, et al. Epigenetic reversion of post-implantation epiblast to pluripotent embryonic stem cells. Nature 2009; 461(7268): Greber B, Wu G, Bernemann C, Joo JY, Han DW, Ko K, et al. Conserved and divergent roles of FGF signaling in mouse epiblast stem cells and human embryonic stem cells. Cell Stem Cell 2010; 6(3): Hayashi K, Surani MA. Self-renewing epiblast stem cells exhibit continual delineation of germ cells with epigenetic reprogramming in vitro. Development 2009; 136(21): Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS, Waknitz MA, Swiergiel JJ, Marshall VS, et al. Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 1998; 282(5391): Hanna J, Cheng AW, Saha K, Kim J, Lengner CJ, Soldner F, et al. Human embryonic stem cells with biological and epigenetic characteristics similar to those of mouse ESCs. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(20): Sumi T, Tsuneyoshi N, Nakatsuji N, Suemori H. Defining early lineage specification of human embryonic stem cells by the orchestrated balance of canonical Wnt/beta-catenin, Activin/Nodal and BMP signaling. Development 2008; 135(17): Lengner CJ, Gimelbrant AA, Erwin JA, Cheng AW, Guenther MG, Welstead GG, et al. Derivation of pre-x inactivation human embryonic stem cells under physiological oxygen concentrations. Cell 2010; 141(5): Buecker C, Chen HH, Polo JM, Daheron L, Bu L, Barakat TS, et al. A murine ESC-like state facilitates transgenesis and homologous recombination in human pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 2010; 6(6): Xu Y, Zhu X, Hahm HS, Wei W, Hao E, Hayek A, et al. Revealing a core signaling regulatory mechanism for pluripotent stem cell survival and self-renewal by small molecules. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(18): Kerr CL, Cheng L. Multiple, interconvertible states of human pluripotent stem cells. Cell Stem Cell 2010; 6(6): Multiple Pluripotent States of Human and Mouse Embryonic Stem Cells Chen Yifei, Lai Dongmei* (The International Peace Maternity and Child Health Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai , China) Abstract Embryonic stem cells (ESCs) are pluripotent cells obtained from embryos during early development. Mouse embryonic stem cells (mescs) can be defined into naïve and primed pluripotent cells depending on the distinct phases of embryonic development from which they were derived. Those cells show different colony morphology, pluripotency, culture conditions for self-renewal, gene expression and epigenetic features. And the two cell types can be interconverted into each other under specific conditions. As human embryonic stem cells (hescs) are more akin to primed mescs than to the naïve mescs, they are thought to be derived from later stage of development compared to mescs. However, this view is being challenged since naïve pluripotent hescs identification. The establishing and characterizing of naïve hescs is essential for both developmental mechanism research and clinical application studying. Here we review recent advances in generation and identification of multiple pluripotent ESCs. Key words embryonic stem cells; pluripotent state; interconvert Received: May 3, 2011 Accepted: June 29, 2011 This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (No ) and Laboratory of Molecular Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences *Corresponding author. Tel: , laidongmei@hotmail.com
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项 目 批 准 号 81273814 归 口 管 理 部 门 申 请 代 码 收 件 日 期 H2716 360145 y 国 家 自 然 科 学 基 金 委 员 会 资 助 项 目 计 划 书 资 助 类 别 : 面 上 项 目 亚 类 说 明 : 非 连 续 资 助 类 项 目 附 注 说 明 : 项 目 名 称 : 益 气 养 肺 法 拮 抗 bfgf 对 肺 癌 微 环 境 介 导 化 疗
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...1...3 (ips )...5...8 10...8...9 A...10...10 HIV fox03a...11...12...12...13 1 2008 2 451 Arabidopsis thaliana ( ) 2 3 1 130 FIS rolb BBM SERK 1 FIS 2007 10 2007 2006 2005 2004 2003 1 184 217 198 181
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第 六 章 从 细 胞 到 个 体 第 七 章 生 物 的 发 育 第 一 节 生 殖 细 胞 的 形 成 与 受 精 作 用 第 二 节 胚 胎 发 育 过 程 第 三 节 发 育 的 分 子 机 制 生 物 的 生 活 周 期 : 世 代 交 替 (alteration generations): 多 细 胞 生 物 体 的 生 活 史 中, 存 在 双 倍 体 细 胞 和 单 倍 体 细 胞
TGF-β AngⅡ B SD ~ 220g SPF. SCXK No SYXK ~ 25 40% ~ 70% OR37G-C
2017 7 43 4 Journal of Southwest Minzu University Natural Science Edition Jul. 2017 Vol. 43 No. 4 doi10. 11920 /xnmdzk. 2017. 04. 008 1 1 1 2 1 1 3 1. 610212 2. 6100413. 610031 AngⅡ TGF-β. SD 60 180 ~
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2005 年 第 25 卷 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 第 7 期, 771~779 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 771~779 综 述 与 进 展 紫 草 素 的 全 合 成 研 究 进 展 徐 德 锋 管 鹏 健 毛 志 强 李 绍 顺 * ( 上 海 交 通 大 学 药 学 院 上 海 200030) 摘 要 综 述
380 研 究 论 文 发 酵 天 数 双 乙 酰 测 定 : 参 照 GB4927-4928-2001 标 准 发 酵 液 中 的 化 学 成 分 的 测 定 : 采 用 GC-8A 型 气 相 色 谱 测 定 1.5 离 子 注 入 方 法 [6] 把 待 处 理 的 菌 株 细 胞 均 匀 涂
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中 国 细 胞 生 物 学 学 报 Chinese Journal of Cell Biology 2011, 33(4): 379-384 http://www.cjcb.org 全 小 麦 啤 酒 酵 母 菌 株 的 诱 变 育 种 及 应 用 研 究 袁 仲 1* 张 百 胜 1 张 慎 举 1 马 绮 云 2 陈 柯 羽 2 ( 1 商 丘 职 业 技 术 学 院 园 林 食 品 加 工 系,
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發 育 再 生 研 究 論 文 評 介 台 灣 大 學 發 育 生 物 學 與 再 生 醫 學 研 究 中 心 總 編 輯 / 顧 問 謝 豐 舟 教 授 Variation in cancer risk among tissues can be explained by the number of stem cell divisions Cristian Tomasetti, Bert Vogelstein
戊 酸 雌 二 醇 片 联 合 宫 颈 注 射 利 多 卡 因 用 于 绝 经 后 妇 女 取 环 的 临 床 效 果 评 价 陆 琴 芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s
370 临 床 与 病 理 杂 志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊 酸 雌 二 醇 片 联
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56 Chinese Journal of Library and Information Science for Traditional Chinese Medicine Dec. 2015 Vol. 39 No. 6 综 述 中 医 药 学 语 言 系 统 研 究 综 述 于 彤, 贾 李 蓉, 刘 静, 杨 硕 *, 董 燕, 朱 玲 中 国 中 医 科 学 院 中 医 药 信 息 研 究 所,
600 现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa
现 代 药 物 与 临 床 Drugs & Clinic 第 31 卷 第 5 期 2016 年 5 月 599 喘 可 治 注 射 液 联 合 细 辛 脑 注 射 液 治 疗 小 儿 毛 细 支 气 管 炎 的 临 床 研 究 唐 辉 英, 佘 定 平, 马 颐 娇 深 圳 市 儿 童 医 院 呼 吸 科, 广 东 深 圳 518026 摘 要 : 目 的 探 讨 喘 可 治 注 射 液 联 合
1 GIS 95 Y = F y + (1 F) (1) 0 0 Y0 kg/hm 2 /day F y 0 y c kg/hm 2 /day [12] y m 20 kg/hm 2 /hour Y = cl cn ch G [ F( y ) T m yo + (2) (1 F)(
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24 1 Vol.24 No.1 94 2008 1 Transactions of the CSAE Jan. 2008 2008 1 100094 2 100035 3 100081 4 100081 5 100101 GIS ( ) 65.12 16.82 13.74 15.27 11.07 t/(hm 2 a) 10.93% 41.43% 46.93% 65.4%. Bi Jiye, Zhu
United Nations ~ ~ % 2010
42 3 2018 5 Vol. 42 No. 3 May 2018 38 Population Research 2014 60 3% ~ 4% 10% 60 +
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中 国 环 境 科 学 2012,32(5):933~941 China Environmental Science 系 统 动 力 学 在 空 港 区 域 规 划 环 境 影 响 评 价 中 的 应 用 刘 慧 1,2, 郭 怀 成 1*, 盛 虎 1, 都 小 尚 1,3, 李 娜 1 1, 杨 永 辉 (1. 北 京 大 学 环 境 科 学 与 工 程 学 院, 北 京 100871; 2.
第16卷 第2期 邯郸学院学报 2006年6月
第 18 卷 第 4 期 邯 郸 学 院 学 报 2008 年 12 月 Vol.18 No.4 Journal of Handan College Dec. 2008 赵 文 化 研 究 论 赵 都 邯 郸 与 赵 国 都 城 研 究 问 题 朱 士 光 ( 陕 西 师 范 大 学 历 史 地 理 研 究 所, 陕 西 西 安 710062) 摘 要 : 战 国 七 雄 之 一 的 赵 国 都 城
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1001-5558 2015 03-0021-16 2010 C91 A 2014 5 2010 N. W. Journal of Ethnology 2015 3 86 2015.No.3 Total No.86 2010 2010 2181.58 882.99 40.47% 1298.59 59.53% 2013 2232.78 847.29 37.95% 1385.49 62.05% 1990
助 剂 改 善 其 止 血 效 果 1 实 验 1.1 原 料 和 试 剂 家 蚕 蛹 经 过 提 取 蛹 油 蛋 白 质 后 剩 余 的 残 渣 ( 主 要 成 分 为 蛹 皮 ), 烘 干 除 杂 粉 碎 后 待 用 ; 壳 聚 糖 ( 成 都 市 科 龙 化 工 试 剂 厂 ), 脱 乙 酰
研 究 与 技 术 蚕 蛹 壳 聚 糖 复 合 止 血 材 料 的 制 备 及 凝 血 性 能 初 探 陈 超, 单 其 艳, 杨 铭, 蓝 广 芊, 吴 大 洋 ( 西 南 大 学 纺 织 服 装 学 院, 重 庆 400716) 摘 要 : 探 讨 以 蚕 蛹 壳 聚 糖 (CS) 和 明 胶 (GEL) 为 主 要 原 料 制 备 复 合 止 血 材 料 的 工 艺 及 凝 血 效 果 首 先
林学 园艺
中国农学通报 2015,31(10):153-157 Chinese Agricultural Science Bulletin 蚬壳花椒资源繁育与有效成分研究进展 杨 辉 李 猛 王 平 孙吉康 代明龙 中南林业科技大学生命科学与技术学院 长沙 410004 摘 要 总结了蚬壳花椒的一般特性及生长发育特征 地理分布差异 组织培养 扦插嫁接 有性繁育 遗 传多样性分析 药用成分的种类 有效成分的分离纯化方法
Schumpeter Mensch Freeman Clark Schumpeter Mensch 1975 technological stalemate 2000 Van Dujin 1977 OECD 1992 Freeman 1982 Van
32 1 2011 1 Science Research Management Vol. 32 No. 1 January 2011 1000-2995 2011 01-009 - 0001 310058 GDP F204 F037. 1 A Van Dujin 1977 1 Keynes Keynes 2008 90 2009-10 2010-05. 70573092 INDIA&CHINA 2000-2050
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EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 分 期 的 关 系 蔡 永 林, 郑 裕 明, 成 积 儒, 李 军, 莫 永 坤, 钟 青 燕 ( 广 西 梧 州 市 红 十 字 会 医 院, 梧 州 市 肿 瘤 防 治 研 究 所, 广 西 梧 州 543002) 摘 要 : 目 的 探 讨 EB 病 毒 Rta/IgG 抗 体 与 鼻 咽 癌 临 床 分 期 的 关 系 方 法 用 酶
% GIS / / Fig. 1 Characteristics of flood disaster variation in suburbs of Shang
20 6 2011 12 JOURNAL OF NATURAL DISASTERS Vol. 20 No. 6 Dec. 2011 1004-4574 2011 06-0094 - 05 200062 1949-1990 1949 1977 0. 8 0. 03345 0. 01243 30 100 P426. 616 A Risk analysis of flood disaster in Shanghai
3 461 DNA lx PDV PDV 2 10% ~ 15% PDV PDV 1 PDV PDV PDV Tagashira PDV d 5 Co
Chinese Bulletin of Entomology 2010 47 3 460 ~ 466 檻檻 檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻檻 * 450002 Parasitic effects on host Plutella xylostella testes by two endoparasitoids. HE Fan BAI Su-Fen LI Xin CHAO Yun-Fei College of
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微 生 物 学 通 报 Microbiology China tongbao@im.ac.cn Apr. 20, 2016, 43(4): 793 797 http://journals.im.ac.cn/wswxtbcn DOI: 10.13344/j.microbiol.china.150504 高 校 教 改 纵 横 生 物 工 程 专 业 发 酵 课 程 群 建 设 探 索 * 赵 宏 宇
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39 6 Vol. 39, No. 6 2013 6 ACTA AUTOMATICA SINICA June, 2013 1, 2,,,. DOI,,,., 2013, 39(6): 697 702 10.3724/SP.J.1004.2013.00697 Present Situation and Development Tendency of Aerospace Control Techniques
标题
澳 门 博 彩 业 近 年 发 展 及 研 究 综 述 刘 爽 摘 要 : 博 彩 业 是 澳 门 的 支 柱 产 业, 其 持 续 发 展 很 大 程 度 上 关 系 到 澳 门 特 区 的 经 济 繁 荣 与 社 会 稳 定 本 文 从 博 彩 产 业 研 究 博 彩 机 产 业 研 究 问 题 赌 博 与 负 责 任 博 彩 投 注 者 行 为 研 究 博 彩 业 员 工 与 人 力 资 源
一 区域法治发展的本体论研究 在一个理论体系中,本体论居于逻辑起点的地位,它所要探究的是一定的社会现象赖以存在的 根基 区域法治发展的本体研究亦不例外,它涵盖了区域法治的概念内涵 必要性与可行性 合法性 与合理性 区域法治发展的各种基础 发展模式( 道路) 发展动力( 机制) 等根本性的理论问题,构
南京师大学报(社会科学版) / Jan. 2014 / No. 1 区域法治发展的法理学思考 一个初步的研究构架 夏锦文 [ 摘 要] 随着区域科学的兴起与我国法治建设的推进,区域法治发展成为法治国家建设领域 中一个全新的论题,也是法治中国建设的题中应有之义 区域法治发展理论是在全面推进法治中国 建设,全面建成小康社会历史条件下形成的,也是在形成基础上构建的 加强区域法治发展理论研究 具有促进法学理论发展与推动现实问题解决之双重意义
4 51 1 Scoones 1998 20 60 70 2002 2001 20 90 World Bank DFID Sussex IDS 2012 2 2. 1 UNDP CARE DFID DFID DFID 1997 IDS 2009 1 5
38 4 2014 7 Vol. 38 No. 4 July 2014 50 Population Research * 30 4 100872 Livelihood and Development Capacity of Families Obeying the Family Planning Policy in Rural China A Sustainable Livelihood Analytical
142 B iotechnology B u lletin DNA DNA, DNA DNA [ 15 ] APS2, DNA, AFM [ 16 ] DNA, 3 DNA, DNA AFM,, [ 17 ] AFM DNA,, DNA [ 18 ] DNA, DNA, (
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B IO TECHNOLOGY BULL ETIN K562 DNA 1 1, 2 1 1 2 ( 1, 710062; 2, 710062) : UVB UVC DNA,, DNA [ 1 ],, UVB, UVA K562 DNA, UVB K562 DNA /, DNA, DNA UVC K562 DNA UVB UVC DNA, ;,, : UVB UVC DNA DNA Observation
1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS 8 NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology NatureScienceLance
SARS SARS SARS SARS NatureScience 2018 1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS 8 NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology 13.066 NatureScienceLancetPNAS SCI 940
闲 旅 游 现 已 成 为 城 市 居 民 日 常 生 活 的 重 要 部 分 袁 它 的 出 现 标 志 着 现 代 社 会 文 明 的 进 步 遥 据 国 外 学 者 预 测 袁 2015 年 左 右 袁 发 达 国 家 将 陆 续 进 入 野 休 闲 时 代 冶 袁 发 展 中 国 家 也 将
第 29 卷 第 5 期 2014 年 10 月 四 川 理 工 学 院 学 报 渊 社 会 科 学 版 冤 Journal of Sichuan University of Science & Engineering 渊 Social Sciences Edition 冤 Vol.29 No.5 Oct.2014 微 旅 游 研 究 综 述 赵 红 莉 渊 武 夷 学 院 旅 游 学 院 袁 福
畜牧 动物医学 蚕 蜂
中国农学通报 2015,31(20):181-185 Chinese Agricultural Science Bulletin 老河口市砂梨花期的物候特点分析 邓 环 1 马德栗 1 徐洪海 2 洪国平 1 2 武汉区域气候中心 武汉 430074 老河口气象局 湖北老河口 441800 1 摘 要 为掌握湖北省老河口市砂梨花期的物候规律 利用老河口市 20 年的砂梨裂蕾期 初花期 和盛花期 4
2006中國文學研究範本檔
中 國 文 學 研 究 第 三 十 九 期 2015 年 01 月 頁 223~258 臺 灣 大 學 中 國 文 學 研 究 所 由 心 到 腦 從 腦 的 語 義 脈 絡 論 晚 清 民 初 的 文 化 轉 型 * 徐 瑞 鴻 提 要 傳 統 的 中 醫 理 論 以 心 為 神 明 之 主, 掌 管 思 維 記 憶 與 情 感, 此 一 觀 點 在 近 現 代 受 到 西 方 解 剖 學 的 巨
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第 二 届 全 国 肿 瘤 代 谢 年 会 首 届 中 美 肿 瘤 代 谢 高 峰 论 坛 第 一 届 肿 瘤 代 谢 与 代 谢 组 学 技 术 基 础 理 论 学 习 班 会 议 通 知 尊 敬 的 专 家 您 好 : 为 推 动 肿 瘤 代 谢 研 究, 总 结 并 普 及 肿 瘤 代 谢 研 究 经 验 及 新 技 术 新 方 法, 落 实 首 届 全 国 肿 瘤 代 谢 学 术 成 果,
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第 32 卷 第 7 期 岩 土 工 程 学 报 Vol.32 No.7 2010 年 7 月 Chinese Journal of Geotechnical Engineering July 2010 沿 海 碎 石 回 填 地 基 上 高 能 级 强 夯 系 列 试 验 对 比 研 究 年 廷 凯 1,2, 水 伟 厚 3, 李 鸿 江 4, 杨 庆 1,2, 王 玉 立 (1. 大 连 理 工
1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology NatureScienceLa
SARS SARS SARS SARS NatureScience 1 SARS SARS SARS SARS SARS SARS S SARS SARS SARS 2 3 DNA SARS NatureScienceEmerging Infectious DiseasesJournal of Virology 32 8 13.066 NatureScienceLancetPNAS SCI 905
标题
摇 1524 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 中 医 证 型 研 究 进 展 综 述 扶 伟 摇 徐 立 然 摇 马 秀 霞 摇 孟 鹏 飞 摇 宋 夕 元 摇 李 亮 平 摇 李 正 摇 丁 雪 摇 邱 荃 摇 杨 超 华 揖 摘 要 铱 摇 艾 滋 病 合 并 肺 部 感 染 的 治 疗 过 程 中 因 其 病 因 复 杂, 临 床 症 状 多 样, 辨 证 分 型 及 临 床 疗 效 评
% % 99% Sautman B. Preferential Policies for Ethnic Minorities in China The Case
1001-5558 2015 03-0037-11 2000 2010 C95 DOI:10.16486/j.cnki.62-1035/d.2015.03.005 A 1 2014 14CRK014 2013 13SHC012 1 47 2181 N. W. Journal of Ethnology 2015 3 86 2015.No.3 Total No.86 20 70 122000 2007
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照
填 表 说 明 1. 本 表 所 填 数 据 截 至 时 间 为 2011 年 9 月 底 2. 本 表 请 用 A4 纸 双 面 打 印, 加 盖 学 校 公 章 后 上 报 3. 表 内 所 填 数 据 请 学 校 认 真 核 实, 确 保 准 确 无 误 4. 建 设 完 成 情 况 对 照 表 等 相 关 表 格 栏 高 不 够 请 自 行 增 加 5. 表 格 中 填 写 的 相 关 量
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# 针 刺 治 疗 过 敏 性 鼻 炎 取 穴 规 律 探 析 ** 张 佳 佳, 陈 晟, 郭 盛 楠, 赵 吉 平 ( 北 京 中 医 药 大 学 东 直 门 医 院 ) 5 摘 要 : 变 应 性 鼻 炎 (AR) 已 成 为 全 球 性 常 见 病 针 刺 治 疗 本 病 疗 效 独 特 且 相 关 的 临 床 报 道 数 量 较 多 本 文 通 过 对 针 刺 治 疗 AR 相 关 文 献
20 5 Vol.20 No.5 2018 9 Journal of Shijiazhuang University Sep. 2018 1 2 1 1. 100029 2. 063000 F752.5 A 1673-19722018 05-0073-12 DOI:10.13573/j.cnki.sjzxyxb.2018.05.014 2017 2 [1]25 [2] [3]12 2018-06-02
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Chinese Journal of Applied Entomology 2012 49 5 1406 1411 Adobe Photoshop Adobe Illustrator * ** 100101 Adobe Photoshop Adobe Illustrator Adobe Photoshop Adobe Illustrator Application of Adobe Photoshop
11 25 stable state. These conclusions were basically consistent with the analysis results of the multi - stage landslide in loess area with the Monte
211 11 11 158 JOURNAL OF RAILWAY ENGINEERING SOCIETY Nov 211 NO. 11 Ser. 158 16-216 211 11-24 - 6 1 2 3 3 3 1. 126 2. 92181 74 3. 181 1 2 3 4 1. 27 1. 3 1. 56 1. 73 4 1 2 3 4. 96 1. 15 1. 48 1. 6 f s =
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journal.newcenturyscience.com/index.php/gjanp Global Journal of Advanced Nursing Practice,214,Vol.1,No.1 The practicality of an improved method of intravenous infusion exhaust specialized in operating
240 生 异 性 相 吸 的 异 性 效 应 [6] 虽 然, 心 理 学 基 础 研 [7-8] 究 已 经 证 实 存 在 异 性 相 吸 异 性 相 吸 是 否 存 在 于 名 字 认 知 识 别 尚 无 报 道 本 实 验 选 取 不 同 性 别 的 名 字 作 为 刺 激 材 料, 通
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2011 年 Journal of Capital Medical University 4月 第2 期 Apr 2011 Vol 32 No 2 基础研究 doi: 10 3969 / j issn 1006-7795 2011 02 015 人脑识别不同性别名字反应时的差异研究 高迎霄 陈昭燃 * 张明霞 ( 首都医科大学神经生物系高级脑功能中心) 摘要 目的 探讨男女对不同性别名字认知加工速度是否存在差异
59 [1] [2] [3] A A ( 4 ) A A [4]
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5 1 5 (1): 58 70 2013 3 JOURNAL OF ENGINEERING STUDIES Mar., 2013 DOI: 10.3724/SP.J.1224.2013.00058 100190 20 50 70 2009 60 G301 A 1674-4969(2013)01-0058-13 20 50 1 : 2012 12 25; : 2013 01 18 : (Y250013015)
中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 1339 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 (nonalcoholic fatty liver disease,nafld) 是 一 种 与 胰 岛 素 抵 抗 遗
1338 中 草 药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 9 期 2015 年 5 月 九 味 肝 泰 胶 囊 对 高 脂 饮 食 诱 导 大 鼠 非 酒 精 性 脂 肪 肝 的 治 疗 作 用 陈 菲 1 2,, 艾 国 3, 盛 柳 青 1, 麻 佳 蕾 1, 黄 正 明 1. 金 华 职 业 技 术 学 院 医 学 院, 浙 江 金 华
度 身 體 活 動 量 ; 芬 蘭 幼 兒 呈 現 中 度 身 體 活 動 量 之 比 例 高 於 臺 灣 幼 兒 (5) 幼 兒 在 投 入 度 方 面 亦 達 顯 著 差 異 (χ²=185.35, p <.001), 芬 蘭 與 臺 灣 幼 兒 多 半 表 現 出 中 度 投 入 與 高 度
臺 灣 與 芬 蘭 幼 兒 園 室 內 自 由 遊 戲 內 涵 之 探 討 林 昭 溶 毛 萬 儀 經 國 管 理 暨 健 康 學 院 幼 兒 保 育 系 副 教 授 joyce@ems.cku.edu.tw 吳 敏 而 國 家 教 育 研 究 院 研 究 員 rozwu@mail.naer.edu.tw wanyi@ems.cku.edu.tw 摘 要 自 由 遊 戲 被 視 為 是 幼 兒 的
勇 于 探 索, 优 化 创 新, 更 上 一 层 楼 摘 要 2014 夏 季 学 期 和 秋 季 学 期, 我 继 续 担 任 基 因 与 人 课 程 的 助 教 这 份 深 度 报 告 详 细 记 录 了 我 的 助 教 工 作 的 全 部 内 容 与 成 果 全 文 以 详 实 的 文 字
SHANGHAI JIAO TONG UNIVERSITY 通 识 核 心 课 程 助 教 深 度 报 告 TEACHING ASSISTANT WORK REPORT 题 目 : 勇 于 探 索, 优 化 创 新, 更 上 一 层 楼 助 教 姓 名 : 陈 昊 助 教 学 号 : 1131709022 课 程 名 称 : 基 因 与 人 任 课 教 师 : 李 大 伟 学 院 ( 系 ): 药
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38 1 2014 1 Vol. 38No. 1 January 2014 51 Population Research 2010 2010 2010 65 100028 Changing Lineal Families with Three Generations An Analysis of the 2010 Census Data Wang Yuesheng Abstract In contemporary
标题
648 江 苏 农 业 学 报 (Jiangsu J. of Agr. Sci. ),2013,29(3):648 ~ 653 h ttp: / / w w w. jsn y x b.c o m 王 摇 丹, 孙 摇 蕾, 孙 家 正, 等. 桑 葚 冻 结 过 程 中 的 温 度 变 化 特 性 [J]. 江 苏 农 业 学 报,2013,29(3):648 鄄 653. doi:10. 3969
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106 13 4 301-323 302 2009 2007 2009 2007 Dewey 1960 1970 1964 1967 303 1994 2008 2007 2008 2001 2003 2006 2007 2007 7 2013 2007 2009 2009 2007 2009 2012 Kendall 1990 Jacoby 1996 Sigmon 1996 1 2 3 20062000
Syngene GBOXHR Retsch MM400 KQ DE Eppendorf Table 1 The sources of Astragali Radix and Hedysarum Radix No. 1 AMM2011_NMGTY Astr
PCR 龙平, 崔占虎, 李虔全, 徐建平, 张春红, 周立社 * *, 李旻辉 ( 包头医学院, 内蒙古包头 014060) DNA 30 28 DNA trnl-trnf PCR PCR 136 bp 323 bp 10% PCR PCR Astragalus membranaceus Fisch. Bge. var. mongho- licus Bge. Hsiao A. membranaceus
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7 2 2011 3 ADVANCES IN CLIMATE CHANGE RESEARCH Vol. 7 No. 2 March 2011 1673-1719 (2011) 02-0097-07 1961 2007 77 5 5 6 2 3 8 11 1980 1980 1990 2015 8 11 P426.6 A 7.86% 4 50 0.35 5 6 19 7 8 9 1 1906 2005
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热 带 海 洋 学 报 JOURNAL OF TROPICAL OCEANOGRAPHY 海 洋 调 查 与 观 测 仪 器 doi:10.3969/j.issn.1009-5470.2013.01.011 2013 年 第 32 卷 第 1 期 : 76 80 http://www.jto.ac.cn * 应 用 于 龟 山 岛 热 液 喷 口 探 寻 的 散 射 光 式 水 下 浊 度 仪 研
~ a 3 h NCEP ~ 24 3 ~ ~ 8 9 ~ km m ~ 500 m 500 ~ 800 m 800 ~ m a 200
31 1 2013 3 Journal of Arid Meteorology Vol. 31 No. 1 March 2013. J. 2013 31 1 62-69. doi 10. 11755 /j. issn. 1006-7639 2013-01 - 0062 211101 2000 ~ 2010 3 h 2. 5 2. 5 NCEP 2 5 ~ 7 02 11 05 ~ 08 2 ~ 8
Abstract The adult higher education is a vital part of the higher education. As an essential tache of selecting qualified students, the adult college entrance examination plays an important role in securing
144 Chinese Journal of Zoology 45 S. plumbea 1 S. chinensis Flower Porter / Jefferson cm
Chinese Journal of Zoology 2010 45 2 143 ~ 150 1 1 2 2 2 1 1* 1 510275 2 519001 14 9 5 Sousa chinensis 69 Q951 A 0250-3263 2010 02-143-08 Sexual Dimorphism in External Morphology Skull Scapula and Fin
增 刊 谢 小 林, 等. 上 海 中 心 裙 房 深 大 基 坑 逆 作 开 挖 设 计 及 实 践 745 类 型, 水 位 埋 深 一 般 为 地 表 下.0~.7 m 场 地 地 表 以 下 27 m 处 分 布 7 层 砂 性 土, 为 第 一 承 压 含 水 层 ; 9 层 砂 性 土
第 34 卷 增 刊 岩 土 工 程 学 报 Vol.34 Supp. 202 年. 月 Chinese Journal of Geotechnical Engineering Nov. 202 上 海 中 心 裙 房 深 大 基 坑 逆 作 开 挖 设 计 及 实 践 谢 小 林 2 2, 翟 杰 群, 张 羽, 杨 科, 郭 晓 航, 贾 坚 (. 同 济 大 学 建 筑 设 计 研 究 院 (
35 2 2011 3 Vol. 35 No. 2 March 2011 83 Population Research * 2 100872 Birth Interval between First and Second Child and Its Policy Implications Liu Shuang Zou Mingru Abstract Using data of international
211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont
210 毛 果 芸 香 碱 联 合 拉 坦 前 列 素 治 疗 原 发 性 急 性 闭 角 型 青 光 眼 的 疗 效 观 察 符 元 党 1, 郑 振 优 2, 林 再 雄 2, 周 吉 良 1. 昌 江 黎 族 自 治 县 中 西 医 结 合 医 院, 海 南 昌 江 572700 2. 海 南 医 学 院 附 属 医 院 眼 科, 海 南 海 口 570100 1 摘 要 : 目 的 探 讨
相 关 报 道 近 年 来 临 床 上 运 用 多 种 针 灸 疗 法 治 疗 肥 胖 及 其 引 起 的 并 发 症, 如 高 脂 血 症 糖 尿 病 高 血 压 及 痛 经 等, 均 获 得 满 意 疗 效. caused by sedentary lifestyle and genetic f
在 线 投 稿 : http://www.baishideng.com/wcjd/ch/index.aspx 帮 助 平 台 : http://www.wjgnet.com/esps/helpdesk.aspx DOI: 10.11569/wcjd.v24.i5.815 世 界 华 人 消 化 杂 志 2016 年 2 月 18 日 ; 24(5): 815-820 ISSN 1009-3079 (print)
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2016/2 2016 年 第 19 卷 第 2 期 Vo1. 19 NO.2 四 川 省 中 药 研 究 所 主 办 中 医 药 文 献 信 息 研 究 所 主 编 1 目 录 医 药 要 闻 3 产 业 动 态 12 市 场 信 息 17 企 事 业 动 态 23 海 外 信 息 26 医 药 综 述 文 献 33 国 内 外 医 药 信 息 快 报 2016 年 19 卷 第 2 期 Vo1.19
90 2011 7 1 90 90 90 * 30 1984 1989 4 * 2011 6 1993 1997 1992 1998 2003 5 2004 2007 2008 2010 2008 6 2011 6 * 33% 21% 19% 18% 3% 8 5% * 7 - - - 8 2011 6 * 1921 2011 90 90 90 90 90 1921 1949 1949 16 12
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49 1 ( ) Vol. 49 No. 1 2009 1 Journal of Henan University (Social Science) Jan. 2009 () ()? (, 475001) :, () ; ;2500 3000,,, : ; ; ; ;; :B812092 : A : 1000-5242 (2009) 01-0016 - 06 :2008211217 :(1929 -
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103 年 度 生 科 司 學 門 發 展 規 劃 及 成 果 報 告 科 技 部 生 命 科 學 研 究 發 展 司 中 華 民 國 104 年 1 月 31 日 目 錄 1. 生 物 科 學 學 門... 1 2. 農 產 資 源 科 學 學 門... 13 3. 農 業 環 境 科 學 學 門... 33 4. 生 物 多 樣 性 及 長 期 生 態 學 門... 45 5. 形 態 及 生
JOURNAL OF EARTHQUAKE ENGINEERING AND ENGINEERING VIBRATION Vol. 31 No. 5 Oct /35 TU3521 P315.
31 5 2011 10 JOURNAL OF EARTHQUAKE ENGINEERING AND ENGINEERING VIBRATION Vol. 31 No. 5 Oct. 2011 1000-1301 2011 05-0075 - 09 510405 1 /35 TU3521 P315. 8 A Earthquake simulation shaking table test and analysis
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第 26 卷 第 5 期 2013 年 9 月 北 京 航 空 航 天 大 学 学 报 ( 社 会 科 学 版 ) Journal of Beijing University of Aeronautics and Astronautics( Social Sciences Edition) Vol. 26 摇 No. 5 September, 2013 中 国 国 防 科 技 研 发 投 入 特 点
University of Science and Technology of China A dissertation for master s degree A Study on Cross-border M&A of Chinese Enterprises Author s Name: JIA
中 国 科 学 技 术 大 学 硕 士 学 位 论 文 中 国 大 陆 企 业 境 外 并 购 研 究 作 者 姓 名 : 学 科 专 业 : 导 师 姓 名 : 完 成 时 间 : 蒋 果 管 理 科 学 与 工 程 鲁 炜 二 八 年 四 月 二 十 日 University of Science and Technology of China A dissertation for master
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淺 析 美 國 博 彩 業 監 管 制 度 The Analysis of United States Casino Gaming Regulation 摘 要 隨 著 賭 牌 增 發 和 國 際 博 彩 集 團 的 進 入, 澳 門 博 彩 業 蓬 勃 發 展, 成 為 區 內 增 長 速 度 最 快 的 城 市 截 至 2007 年 底, 澳 門 博 彩 收 入 創 下 830 億 的 新 紀
中医教育-2014-02
2014 年 3 月,33(2) 中 医 教 育 ECM 1 校 长 论 坛 发 挥 以 文 化 人 在 立 德 树 人 上 的 作 用 提 高 中 医 药 人 才 培 养 质 量 欧 阳 兵 高 树 中 滕 佳 林 杨 春 涛 ( 山 东 中 医 药 大 学 济 南 250355) 摘 要 : 山 东 中 医 药 大 学 坚 持 把 以 文 化 人 作 为 立 德 树 人 的 灵 魂 工 程, 将
组织液流动三维渗流动力学模型分析-在线投稿.doc
1 Email: ghding@fudan.edu.cn 1. 1 973 2005CB523306 10142002 20020246027-1 - - 2 - http://www.paper.edu.cn 2. A B C - 3 - z- 3 y- 1875µm x- 315µm 2000µm y- 400µm x- x- 3 z x y x y z x-z z- Darcy x- 3-4
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果葡糖浆中5-HMF生成影响因素及其去除方法
Journal of Advances in Physical Chemistry 物 理 化 学 进 展, 2013, 2, 27-32 http://dx.doi.org/10.12677/japc.2013.23005 Published Online August 2013 (http://www.hanspub.org/journal/japc.html) Influencing Factors
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44 6 Vol.44, No.6 2013 11 OCEANOLOGIA ET LIMNOLOGIA SINICA Nov., 2013 (Argopecten irradians concentricus) * 1 1 2 2 (1. 524025; 2. 524022) 2011 10 2012 4 (Argopecten irradians concentricus),,,,,,,, (P
CONTENTS 目 录 大 事 要 闻 2 两 学 一 做 5 科 研 动 态 8 交 流 合 作 14 队 伍 建 设 17 人 才 培 养 19 运 行 管 理 21
2016 ISSUE 01 1-5 月 SKLEC BULLETIN 河 口 海 岸 学 国 家 重 点 实 验 室 ( 华 东 师 范 大 学 ) State Key Laboratory of Estuarine and Coastal Research (East China Normal University) CONTENTS 目 录 大 事 要 闻 2 两 学 一 做 5 科 研 动 态
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中 国 农 业 大 学 学 报 1999, 4(3): 109~113 Journal of China Agricultural University 小 鼠 桑 棍 胚 玻 璃 化 冷 冻 前 后 生 物 频 谱 处 理 对 体 外 发 青 的 影 晌 1 朱 士 恩 2 王 海 彦 曾 申 明 王 永 胜 张 忠 诚 ( 中 国 农 业 大 学 动 物 科 技 学 院 ) 周 林 陈 银 (
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On comprehensive prevention and control strategies of hand foot mouth disease Zhao-min Yang Center for Disease Control and Prevention of Shangluo City, Shangluo, Shanxi, China Received: Jul 08, 2016 Accepted:
rights and interests of doctors and patients. But it is insufficient jurisprudential basis and legitimacy crisis of legal forms through the form of mi
1 Vol. 3 6 No. 1 36 2 0 1 8 1 Hebei Law Science Jan. 2 0 1 8 DOI 10. 16494 /j. cnki. 1002-3933. 2018. 01. 011 511436 DF36 A 1002-3933 2018 01-0117-13 Study on the Jurisprudential Basis on the Implementation
168 健 等 木醋对几种小浆果扦插繁殖的影响 第1期 the view of the comprehensive rooting quality, spraying wood vinegar can change rooting situation, and the optimal concent
第 31 卷 第 1 期 2013 年 3 月 经 济 林 研 究 Nonwood Forest Research Vol. 31 No.1 Mar. 2013 木醋对几种小浆果扦插繁殖的影响 健 1,2 杨国亭 1 刘德江 2 (1. 东北林业大学 生态研究中心 黑龙江 哈尔滨 150040 2. 佳木斯大学 生命科学学院 黑龙江 佳木斯 154007) 摘 要 为了解决小浆果扦插繁殖中生根率及成活率低等问题
林教授2.PDF
83 Taiwan Congress Function and Trend After Embellishing Constitute LinSuei - gie Abstract National Assembly becomes to be the non-permanent conference aimed at the particular assignments. For this reason,
44 韓 儒 鄭 三 峰 的 闢 佛 論 楊 祖 漢 壹 引 言 鄭 道 傳 ( 號 三 峰, 生 年 不 詳, 卒 於 1398 年 ) 是 韓 國 高 麗 朝 末 朝 鮮 朝 初 的 重 要 儒 者, 亦 是 朝 鮮 朝 開 國 君 王 朝 鮮 太 祖 李 成 桂 的 重 要 幕 僚 李 成 桂
楊 祖 漢 韓 儒 鄭 三 峰 的 闢 佛 論 43 韓 儒 鄭 三 峰 的 闢 佛 論 楊 祖 漢 國 立 中 央 大 學 中 國 文 學 系 教 授 摘 要 韓 儒 鄭 道 傳 (?~1398) 是 高 麗 朝 末 朝 鮮 朝 初 的 大 儒, 他 在 當 時 的 朝 代 更 迭 之 際, 有 極 大 的 影 響 力 由 於 他 得 到 朝 鮮 朝 開 國 君 王 的 信 任, 得 以 實 行
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20 1 2010 10 Vol.20 Special 1 The Chinese Journal of Nonferrous Metals Oct. 2010 1004-0609(2010)S1-s0127-05 Ti-6Al-4V 1 2 2 (1. 710016 2., 710049) 500~1 000 20 Ti-6Al-4V(TC4) TC4 800 TC4 800 TC4 TC4 800
Supplemental information Exome sequencing identifies truncating mutations in the PRRT2 gene that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia Wan-Jin Chen
Supplemental information Exome sequencing identifies truncating mutations in the PRR gene that cause paroxysmal kinesigenic dyskinesia Wan-Jin hen,, Yu Lin, Zhi-Qi Xiong 3, Wei Wei, Wang Ni,, uo-he an
48 1. (1) 804 7 22 20 17 806 1 3 1060 21346 2 17 19 3 1936 1937 4 1946 (2) A. 1966 1979 2001 40 157 190 191 197 218 B. 1947 2725 19 78 94 95 98 108 C.
J Chin Med 20(1,2): 47-64, 2009 47 1 1,2 1 1 2 97 11 12 98 03 05 6 62248 32 05-2721001 2640 mkoo@mail.nhu.edu.tw 48 1. (1) 804 7 22 20 17 806 1 3 1060 21346 2 17 19 3 1936 1937 4 1946 (2) A. 1966 1979
Dan Buettner / /
39 1 2015 1 Vol. 39 No. 1 January 2015 74 Population Research 80 + /60 + 90 + 90 + 0 80 100028 Measuring and Comparing Population Longevity Level across the Regions of the World Lin Bao Abstract Appropriate
永遠的革新號－－側論《筆匯》遺漏在文學史上的密碼
屏 東 教 育 大 學 學 報 - 人 文 社 會 類 第 四 十 期 2013 年 3 月 頁 61-88 永 遠 的 革 新 號 側 論 筆 匯 遺 漏 在 文 學 史 上 的 密 碼 及 其 重 要 性 陳 明 成 摘 要 由 於 歷 來 有 關 文 學 雜 誌 與 現 代 文 學 的 研 究 成 果 已 呈 豐 碩, 相 形 之 下, 對 於 栽 種 在 兩 者 之 中 的 革 新 號 筆
政治哲學要跨出去！
日 本 規 範 非 營 利 組 織 的 法 制 改 革 之 研 究 71 日 本 規 範 非 營 利 組 織 的 法 制 改 革 之 研 究 林 淑 馨 摘 要 一 前 言 二 日 本 非 營 利 組 織 的 意 涵 與 範 疇 三 日 本 非 營 利 組 織 的 發 展 與 法 規 制 訂 的 經 過 四 特 定 非 營 利 活 動 促 進 法 的 內 容 及 意 義 之 析 評 五 日 本 非
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40 6 2011 6 Vol.40 No.6 Infrared and Laser Engineering Jun. 2011 808 nm 2000 W 1 1 1 1 2 2 2 2 2 12 (1. 710119 2. 710119) : bar 808 nm bar 100 W 808 nm 20 bar 2 000 W bar LIV bar 808 nm : : TN248.4 TN365
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104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 手 冊 104 學 年 度 生 醫 系 碩 士 班 新 生 座 談 會 時 間 :104 年 7 月 9 ( 星 期 四 ) 1:30 PM 地 點 : 正 心 222 程 序 : 1. 新 生 第 二 階 段 報 到 1:20~1:30pm 2. 師 資 課 程 等 相 關 事 項 介 紹 1:30~2:00 pm 3. 各 老 師 領 域 專
1 2X 3X 1886 LMNA Lamin A Prelamin A LMNA Lamin A C T Progerin 3,4 1 bird face bird face 32 Volume 3, Number 1, 2014
Clinical Considerations for Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome in Dental Treatment Sung-Ying Ye Department of Prosthodontics Chi Mei Medical Center, Tainan, Taiwan Jui-Chung Chang Director, Department
197 2 相 关 背 景 多 巴 胺 D 2 类 受 体 包 括 D 2 D 3 和 D 4 受 体 1975 年,Randrup 首 先 提 出, 多 巴 胺 可 能 参 与 抑 郁 症 的 发 病 后 来 Maj 等 通 过 一 系 列 的 实 验 证 明, 几 乎 所 有 的 长 期 抗 抑
196 未 来 药 物 新 型 多 巴 胺 D 2 类 受 体 部 分 激 动 剂 brexpiprazole 刘 长 鹰 1, 于 鹏 2, 李 祎 亮 1 1. 天 津 药 物 研 究 院 天 津 市 新 药 设 计 与 发 现 重 点 实 验 室, 天 津 300193 2. 天 津 药 物 研 究 院 医 药 信 息 中 心, 天 津 300193 摘 要 : 在 多 巴 胺 D 2 类 受
01-专论（2期）.FIT)
本 文 经 编 委 遴 选, 英 文 版 将 通 过 ScienceDirect 全 球 发 行 阴 杨 得 坡 元 元 生 态 养 生 及 其 在 中 医 药 保 健 与 产 品 开 发 中 的 应 用 元 ( 中 山 大 学 药 学 院 天 然 药 物 与 中 药 研 究 所 广 州 510080) 冀 军 锋 ( 国 家 健 康 科 技 产 业 基 地 中 山 市 尤 利 卡 天 然 药 物
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环 球 中 医 药 2016 年 5 月 第 9 卷 第 5 期 摇 Global Traditional Chinese Medicine, May 2016,Vol 郾 9, No 郾 5 摇 557 两 种 电 针 对 脊 髓 损 伤 14 天 后 大 鼠 运 动 功 能 神 经 元 及 MEK2 p 鄄 ERK1 表 达 的 影 响 论 著 宋 良 玉 摇 吕 威 摇 景 泉 凯 摇 莫 雨
LABOR ECONOMICS AND PUBLIC POLICY RESEARCH CENTER ZHEJIANG UNIVERSITY WORKING PAPERS SERIES 70233003 Zhu & Warner, 2000 (1999) : % % % % 1993 12358 51 6 34794 99 8 684 24 8 19468 113 9 1994 19098
本 次 培 训 班 旨 在 : (1) 让 学 员 充 分 了 解 磁 共 振 技 术 在 临 床 应 用 研 究 和 认 知 神 经 科 学 ( 涵 盖 心 理 学 神 经 科 学 信 息 科 学 甚 至 经 济 学 管 理 学 等 凡 需 要 人 脑 参 与 的 各 个 领 域 ) 研 究 中
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218 台灣文學研究學報 第五期 一般論文 結構的當時 作為一個企圖和日語本位主義文化擴張進行抵抗 扭轉不均衡文化流向的批判性知識社群 以民間文學整理作為鏈 接的契機 以學院資源取得合法關鍵 不計採取民族文學遺產 化 知識化的柔軟姿態 開拓創作與言論空間 林荊南等人的努 力具有不可漠視的文化價值與啟
台灣文學研究學報第五期 2007年10月 頁217-258 國立台灣文學館 文化遺產與知識鬥爭[ ] 戰爭期漢文現代文學雜誌 南國文藝 的創刊 柳書琴 清華大學台灣文學研究所助理教授 摘要 1937年7月台灣報刊廢止漢文欄 漢文文學雜誌紛紛停刊 然而 就在1941年12月1日 大東亞戰爭爆發前一週 台北市日 新町意外發行了一份帶有重建純文學理想的漢文雜誌 南國 文藝 何以一份漢文純文學雜誌得以在太平洋戰爭前夕
1 VLBI VLBI 2 32 MHz 2 Gbps X J VLBI [3] CDAS IVS [4,5] CDAS MHz, 16 MHz, 8 MHz, 4 MHz, 2 MHz [6] CDAS VLBI CDAS 2 CDAS CDAS 5 2
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32 1 Vol. 32, No. 1 2014 2 PROGRESS IN ASTRONOMY Feb., 2014 doi: 10.3969/j.issn.1000-8349.2014.01.07 VLBI 1,2 1,2 (1. 200030 2. 200030) VLBI (Digital Baseband Convertor DBBC) CDAS (Chinese VLBI Data Acquisition
10 ( ) ( ) [5] 1978 : [1] (P13) [6] [1] (P217) [7] [1] (P19) : : [1] [4] (P1347) (P18) 1985 : [1] (P343) 1300 : [1] (P12) 1984 :
![10 ( ) ( ) [5] 1978 : [1] (P13) [6] [1] (P217) [7] [1] (P19) : : [1] [4] (P1347) (P18) 1985 : [1] (P343) 1300 : [1] (P12) 1984 :](/thumbs/91/106610658.jpg "10 ( ) ( ) [5] 1978 : [1] (P13) [6] [1] (P217) [7] [1] (P19) : : [1] [4] (P1347) (P18) 1985 : [1] (P343) 1300 : [1] (P12) 1984 :")
27 3 ( ) Vol.27 No.3 2010 5 Journal of Shenzhen University (Humanities & Social Sciences) May 2010 ( 518060) : ; : ; : ; ; ; ; : F 127.9 :A :1000-260X(2010)03-0009-13 30 [2] : [2] (P381) 1979 : : [3] :1978
分 级 和 气 管 是 否 受 侵 是 影 响 预 后 的 独 立 危 险 因 素 关 键 词 状 腺 肿 瘤 ; 癌, 乳 头 状 ; 预 后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min,
移 性 鳞 癌 患 者 的 临 床 资 料, 比 较 不 同 治 疗 手 段 的 效 果 50 例 患 者 男 性 44 例, 女 性 6 例, 年 龄 29~73 岁, 中 位 年 龄 52.5 岁 ; 临 床 分 期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例 患 者 行 双 颈 淋 巴 结 清 扫 术 50 例 患 者 均 行 放 疗, 剂 量 为 50~66
. 弘 光 學 報 65 期. 壹 前 言 脊 髓 損 傷 (spinal cord injury) 是 人 生 遭 遇 的 一 項 重 大 災 難 事 件, 常 與 意 外 伴 隨 發 生 例 如 車 禍 高 處 跌 落 等 ( 周 陳 賴,2008), 台 灣 每 年 約 有 一 千 兩 百 人
運 用 Watson 理 論 照 顧 一 位 脊 髓 損 傷 患 者 之 護 理 經 驗 1 廖 惠 雅 2 劉 紋 妙 1 弘 光 科 技 大 學 護 理 系 2 中 臺 科 技 大 學 護 理 系 收 到 日 期 :100.3.4 修 訂 日 期 :100.6.2 接 受 日 期 :100.6.22 摘 要 本 文 乃 運 用 全 人 評 估 方 法 收 集 資 料, 依 Watson 人 性