合理用药有了“国家标准”

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1 2011 年 第 4 期 贴 心 药 师, 健 康 桥 梁 本 期 目 录 药 事 动 态... 2 警 惕 酮 康 唑 口 服 制 剂 的 严 重 肝 毒 性... 2 关 注 胸 腺 肽 的 严 重 过 敏 反 应... 3 关 注 吡 格 列 酮 的 膀 胱 癌 风 险... 6 合 理 用 药... 8 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 耐 药 机 制 及 抗 菌 药 物 的 选 择...8 多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 耐 药 机 制 及 抗 菌 药 物 选 择...10 驾 驶 员 慎 用 药 物 药 物 警 戒 加 拿 大 警 示 甲 氧 氯 普 胺 引 起 迟 发 型 运 动 障 碍 的 风 险...14 FDA 警 示 氟 康 唑 妊 娠 早 期 用 药 导 致 出 生 缺 陷 的 风 险...14 欧 盟 EMA 更 新 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 相 互 作 用 引 起 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险 泰 诺 每 日 最 高 推 荐 量 下 调 的 警 示 医 护 之 窗 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 阳 性 率 高 原 因 浅 析 湖 南 省 邵 阳 市 中 心 医 院 药 剂 科 1

2 药 事 动 态 警 惕 酮 康 唑 口 服 制 剂 的 严 重 肝 毒 性 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 第 40 期 ) 酮 康 唑 口 服 制 剂 是 咪 唑 类 抗 真 菌 药, 在 我 国 上 市 的 有 片 剂 和 胶 囊 剂, 规 格 为 200mg, 商 品 名 里 素 劳, 主 要 用 于 念 珠 菌 病 皮 炎 芽 生 菌 病 球 孢 子 菌 病 组 织 胞 浆 菌 病 着 色 真 菌 病 等 系 统 性 感 染 的 治 疗 2004 年 1 月 1 日 至 2011 年 7 月 12 日, 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 病 例 报 告 数 据 库 中 有 酮 康 唑 口 服 制 剂 病 例 报 告 共 计 1621 例, 涉 及 不 良 反 应 表 现 为 2314 例 次, 不 良 反 应 / 事 件 主 要 为 胃 肠 系 统 损 害 皮 肤 及 其 附 件 损 害 中 枢 及 外 周 神 经 系 统 损 害 肝 胆 系 统 损 害 全 身 性 损 害 等 ; 其 中 严 重 病 例 116 例, 占 所 有 报 告 7.16%, 其 中 死 亡 病 例 2 例, 严 重 病 例 涉 及 不 良 反 应 表 现 为 157 例 次, 其 中 有 肝 中 毒 体 征 或 症 状 的 有 92 例 次, 占 所 有 严 重 病 例 的 58.60%, 主 要 不 良 反 应 表 现 肝 功 能 异 常 肝 损 伤 肝 炎 肝 中 毒 等 一 严 重 病 例 的 临 床 表 现 酮 康 唑 口 服 制 剂 严 重 病 例 的 不 良 反 应 / 事 件 表 现 如 下 : 肝 胆 系 统 损 害 占 58.60%, 主 要 表 现 为 肝 功 能 异 常 肝 损 伤 肝 炎 黄 疸 肝 中 毒 等 ; 胃 肠 系 统 损 害 占 12.74%, 主 要 表 现 为 恶 心 呕 吐 腹 泻 等 ; 皮 肤 及 其 附 件 损 害 占 10.83%, 主 要 表 现 为 瘙 痒 皮 疹 水 疱 等 ; 全 身 性 损 害 占 10.19%, 主 要 表 现 为 乏 力 发 热 过 敏 性 休 克 等 典 型 病 例 1: 患 者, 女,14 岁, 因 甲 癣 服 用 里 素 劳 0.2g,1 次 / 日, 连 服 20 天 服 用 10 天 时 感 腹 涨 不 适, 随 后 出 现 明 显 腹 涨 纳 差 乏 力 巩 膜 皮 肤 黄 染 尿 黄 近 20 天, 并 逐 渐 加 重 入 院, 皮 肤 巩 膜 重 度 黄 染 检 查 肝 功 能,TB:1218umol/L, DB:546.1umol/L,ALT:89u/L,HCV 阴 性,PT:81.1s,PTA:23%,HBsAg 阴 性, 经 保 肝 支 持 输 血 浆 治 疗 等 10 余 天, 病 情 好 转 复 查 肝 功 TB:350umol/L,PT 及 PTA 正 常 二 肝 毒 性 病 例 分 析 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 病 例 报 告 数 据 库 中 有 关 酮 康 唑 口 服 制 剂 的 严 重 2

3 不 良 反 应 / 事 件 病 例 报 告 中, 涉 及 肝 毒 性 的 不 良 反 应 表 现 为 92 例 次, 占 严 重 病 例 的 58.60%, 主 要 不 良 反 应 表 现 为 肝 功 能 异 常 肝 损 伤 肝 炎 肝 中 毒 等 口 服 酮 康 唑 后 发 生 肝 毒 性 的 时 间 从 1 天 到 6 个 月 不 等, 其 中 用 药 一 周 内 发 生 肝 毒 性 的 病 例 约 占 35% 典 型 病 例 2: 患 者, 女,33 岁, 因 灰 指 甲 服 用 里 索 劳 ( 酮 康 唑 片 )1 片 / 日, 服 用 1 月 后, 停 药 1 个 月, 后 又 继 续 服 用 1 个 多 月 后, 患 者 出 现 乏 力 纳 差 并 出 现 尿 黄, 如 浓 茶 色, 偶 有 恶 心 呕 吐, 予 甘 立 欣 谷 光 甘 肽 等 保 肝 退 黄 治 疗, 效 果 不 佳 一 周 后 出 现 全 身 浮 肿 入 院, 查 肝 功 能 :TB:500.8μmol/L,DB:340μmol/L, ALT:1096μ/L,AST:601μ/L 入 院 后 给 予 凯 西 莱 维 生 素 K1 白 蛋 白 优 思 弗 等 保 肝 利 胆 退 黄 等 对 症 支 持 治 疗, 并 予 激 素 冲 击 治 疗 患 者 病 情 仍 未 好 转, 因 家 属 要 求 放 弃 治 疗, 自 动 出 院 三 相 关 建 议 1 鉴 于 酮 康 唑 口 服 制 剂 存 在 严 重 的 肝 毒 性, 建 议 医 护 人 员 和 患 者 在 选 择 用 药 时, 只 有 其 他 抗 真 菌 药 物 治 疗 无 效, 且 使 用 的 效 益 大 于 风 险 时, 才 考 虑 使 用 本 品 ; 建 议 患 者 治 疗 前 应 先 进 行 肝 功 能 检 查, 且 在 治 疗 期 间 应 定 期 进 行 检 查, 监 测 可 能 由 肝 毒 性 引 发 的 体 征 和 症 状, 以 减 少 严 重 不 良 反 应 的 发 生 2 患 者 应 严 格 按 照 说 明 书 规 定 的 用 法 用 量 用 药, 不 得 超 适 应 症 超 剂 量 使 用 如 果 出 现 肝 毒 性 的 体 征 或 症 状, 如 尿 黄 黄 疸 食 欲 减 退 倦 怠 乏 力 肝 区 疼 痛 恶 心 等, 应 立 即 停 药 并 及 时 就 医, 必 要 时 检 查 肝 功 能 并 进 行 相 应 治 疗, 以 减 少 严 重 不 良 反 应 的 发 生 3 建 议 生 产 企 业 加 强 临 床 合 理 用 药 的 宣 传, 确 保 产 品 的 安 全 性 信 息 及 时 传 达 给 患 者 和 医 生 关 注 胸 腺 肽 的 严 重 过 敏 反 应 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 第 41 期 ) 胸 腺 肽 注 射 剂 是 一 种 免 疫 调 节 药, 包 括 注 射 用 胸 腺 肽 胸 腺 肽 注 射 液 和 胸 腺 肽 氯 化 钠 注 射 液 三 种 剂 型 临 床 上 用 于 某 些 免 疫 功 能 低 下 疾 病 的 辅 助 治 疗 2007 年 9 月, 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 ( 以 下 简 称 国 家 中 心 ) 对 该 品 种 3

4 的 过 敏 性 休 克 情 况 进 行 了 通 报 但 病 例 报 告 数 据 库 资 料 显 示, 近 年 来 胸 腺 肽 注 射 剂 引 起 过 敏 性 休 克 等 严 重 过 敏 反 应 仍 占 较 高 比 例 一 胸 腺 肽 注 射 剂 的 严 重 过 敏 反 应 2003 年 至 2011 年 4 月 30 日, 国 家 中 心 共 收 到 怀 疑 药 品 为 胸 腺 肽 注 射 剂 的 不 良 反 应 / 事 件 报 告 5459 例, 其 中 严 重 病 例 1326 例, 占 24.29% 严 重 不 良 反 应 主 要 涉 及 全 身 性 损 害 (93.74%), 包 括 过 敏 样 反 应 过 敏 性 休 克 高 热 等 ; 其 次 是 呼 吸 系 统 损 害 (5.13%), 包 括 呼 吸 困 难 喉 水 肿 哮 喘 胸 闷 窒 息 ; 皮 肤 及 其 附 件 损 害 (0.45%), 主 要 为 严 重 皮 疹 上 述 严 重 不 良 反 应 均 与 过 敏 反 应 相 关 典 型 病 例 : 患 者, 女,24 岁, 因 结 核 性 胸 膜 炎 静 脉 滴 注 胸 腺 肽 注 射 剂, 约 10 分 钟 时 突 然 出 现 心 悸 胸 闷 视 物 模 糊 恶 心 呕 吐 大 汗 四 肢 冰 冷 面 色 苍 白 脉 搏 微 弱 血 压 下 降, 最 低 至 70/40mmHg; 皮 肤 可 见 小 的 点 状 出 血 给 予 肾 上 腺 素 1mg 地 塞 米 松 20mg 静 脉 注 射, 非 那 根 25mg 肌 注 病 情 未 见 好 转, 再 次 给 予 肾 上 腺 素 1mg 皮 下 注 射, 同 时 给 予 多 巴 胺 20mg+ 生 理 盐 水 100ml 静 脉 滴 注, 低 分 子 右 旋 糖 酐 林 格 氏 液 扩 容, 甲 强 龙 40mg 静 脉 注 射 多 巴 胺 维 持 血 压, 患 者 病 情 逐 渐 平 稳 二 不 合 理 用 药 情 况 分 析 国 家 中 心 数 据 库 病 例 资 料 显 示, 该 品 种 存 在 不 合 理 用 药 情 况, 主 要 表 现 如 下 : 1. 超 剂 量 使 用 : 胸 腺 肽 注 射 剂 药 品 说 明 书 推 荐 使 用 剂 量 为 每 次 20~80mg 国 家 中 心 数 据 库 病 例 资 料 显 示, 使 用 剂 量 80mg 以 上 的 病 例 达 45.16%, 最 高 达 600mg/ 次 典 型 病 例 : 患 者, 男,30 岁, 因 带 状 疱 疹 静 脉 滴 注 注 射 用 胸 腺 肽 200mg+5 % 葡 萄 糖 注 射 液 250ml, 约 10 分 钟 时 出 现 面 色 苍 白 口 唇 发 紫 呼 吸 困 难 测 不 到 血 压 立 即 停 止 输 液, 给 予 吸 氧 静 脉 注 射 地 塞 米 松 注 射 液 10mg 0.1% 肾 上 腺 素 注 射 液 1ml 扑 尔 敏 注 射 液 10mg,20 分 钟 症 状 缓 解,1.5 小 时 症 状 消 失 2. 超 适 应 症 用 药 : 胸 腺 肽 注 射 剂 说 明 书 提 示, 主 要 用 于 各 种 原 发 性 或 继 发 性 T 细 胞 缺 陷 病, 某 些 自 身 免 疫 性 疾 病, 各 种 细 胞 免 疫 功 能 低 下 的 疾 病 及 肿 瘤 的 辅 助 治 疗 国 家 中 心 数 据 库 病 例 资 料 显 示, 有 部 分 病 例 用 药 原 因 为 预 防 非 典 型 性 肺 炎 预 防 免 疫 力 低 下 鼻 炎 咽 炎 支 气 管 炎 心 脑 血 管 疾 病 等, 超 出 药 品 说 明 书 规 4

5 定 的 适 应 症 范 围 典 型 病 例 : 患 者, 女,33 岁, 为 预 防 上 呼 吸 道 感 染 静 脉 滴 注 注 射 用 胸 腺 肽 60mg+5% 葡 萄 糖 250ml, 约 3 分 钟 时 出 现 胸 闷 气 短 颜 面 潮 红 恶 心 等 症 状, 停 止 输 液, 予 平 卧 位, 继 之 患 者 面 色 苍 白 口 唇 发 绀, 即 给 予 吸 氧, 脉 搏 摸 不 到, 血 压 测 不 到, 心 音 低 钝, 立 即 静 脉 注 射 肾 上 腺 素 1mg 地 塞 米 松 5mg, 5% 葡 萄 糖 250ml+ 地 塞 米 松 25mg 静 滴 5% 葡 萄 糖 250ml+ 多 巴 胺 20mg 乳 酸 林 格 注 射 液 500ml 静 滴, 继 续 给 予 低 分 子 右 旋 糖 酐 能 量 合 剂 等 扩 容 补 液 治 疗, 抢 救 1 小 时 后 患 者 心 率 正 常, 血 压 逐 渐 恢 复 正 常 3. 不 合 理 配 伍 用 药 : 国 家 中 心 数 据 库 病 例 资 料 显 示, 胸 腺 肽 注 射 剂 存 在 与 多 种 药 物 混 合 使 用 同 瓶 滴 注 的 情 况 典 型 病 例 : 患 儿, 男,1 岁,9kg, 因 支 气 管 炎 予 以 胸 腺 肽 注 射 液 20mg 注 射 用 阿 奇 霉 素 0.1g 更 昔 洛 韦 注 射 液 50mg 二 羟 丙 茶 碱 注 射 液 0.1g 静 脉 滴 注, 5 分 钟 后 患 儿 出 现 寒 战, 随 之 高 热, 体 温 达 39, 停 用 液 体 给 予 盐 酸 异 丙 嗪 注 射 液 10mg 地 塞 米 松 磷 酸 钠 注 射 液 2.5mg 静 脉 注 射,10 分 钟 后 患 儿 症 状 逐 渐 好 转 4. 儿 童 用 药 问 题 : 国 家 中 心 数 据 库 病 例 资 料 显 示, 儿 童 病 例 占 5.28%, 其 中 小 于 1 岁 的 婴 儿 占 1.36% 这 些 病 例 中 存 在 明 显 的 超 剂 量 超 适 应 症 以 及 其 他 不 合 理 使 用 情 况 典 型 病 例 : 患 儿, 男,8 个 月,8kg, 急 性 支 气 管 肺 炎, 先 后 静 脉 滴 注 注 射 用 头 孢 匹 胺 钠 1.0g+5% 葡 萄 糖 注 射 液 100ml 注 射 用 克 林 霉 素 磷 酸 酯 0.2g+5% 葡 萄 糖 注 射 液 100ml 注 射 用 胸 腺 肽 30mg+5% 葡 萄 糖 注 射 液 100ml 滴 注 注 射 用 胸 腺 肽 2 分 钟 时, 出 现 全 身 紫 绀 呼 吸 困 难 循 环 衰 竭 等 症 状 立 即 停 用 实 施 气 管 插 管 并 静 脉 注 射 地 塞 米 松 注 射 液 皮 下 注 射 肾 上 腺 素 注 射 液 静 脉 滴 注 碳 酸 氢 钠 注 射 液 约 30 分 钟 症 状 缓 解, 转 儿 科 住 院 继 续 治 疗 三 相 关 建 议 1. 鉴 于 胸 腺 肽 注 射 剂 易 发 生 严 重 过 敏 反 应, 建 议 医 务 人 员 在 用 药 前 应 详 细 询 问 患 者 的 过 敏 史, 对 本 品 所 含 成 份 过 敏 者 禁 用, 过 敏 体 质 者 慎 用 在 给 药 期 间 应 对 患 者 密 切 观 察, 一 旦 出 现 过 敏 症 状, 则 应 立 即 停 药 并 进 行 救 治 5

6 2. 医 务 人 员 应 严 格 掌 握 胸 腺 肽 注 射 剂 的 适 应 症, 权 衡 患 者 的 治 疗 利 弊, 谨 慎 用 药 ; 严 格 按 照 药 品 说 明 书 规 定 的 用 法 用 量 给 药 ; 应 单 独 用 药, 避 免 不 合 理 配 伍 使 用 ; 儿 童 用 药 应 慎 重, 以 减 少 严 重 不 良 反 应 的 发 生 3. 建 议 生 产 企 业 对 说 明 书 相 关 内 容 进 行 修 订, 增 加 不 良 反 应 描 述, 尤 其 是 严 重 过 敏 反 应 ; 加 强 临 床 合 理 用 药 的 宣 传, 确 保 产 品 的 安 全 性 信 息 及 时 传 达 给 患 者 和 医 生 ; 完 善 生 产 工 艺 提 高 产 品 质 量 标 准, 并 开 展 相 应 的 安 全 性 研 究 关 注 吡 格 列 酮 的 膀 胱 癌 风 险 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 ( 第 42 期 ) 吡 格 列 酮 为 2 型 糖 尿 病 治 疗 药 物, 由 于 临 床 前 和 上 市 后 研 究 发 现 该 药 可 能 增 加 罹 患 膀 胱 癌 的 风 险, 国 内 外 药 品 管 理 机 构 先 后 开 展 了 对 吡 格 列 酮 的 安 全 性 评 估, 并 采 取 了 相 关 监 管 措 施 为 使 广 大 医 务 人 员 和 患 者 了 解 该 药 品 的 使 用 风 险, 权 衡 用 药 利 弊, 指 导 临 床 合 理 用 药, 特 发 布 此 期 药 品 不 良 反 应 信 息 通 报 一 产 品 的 基 本 情 况 吡 格 列 酮 为 噻 唑 烷 二 酮 类 2 型 糖 尿 病 治 疗 药, 可 减 少 胰 岛 素 抵 抗 性, 抑 制 肝 脏 葡 萄 糖 生 成, 提 高 外 周 组 织 的 葡 萄 糖 利 用, 从 而 降 低 血 糖 吡 格 列 酮 的 原 研 企 业 为 五 天 药 品 有 限 公 司, 该 药 品 于 1999 年 首 先 在 美 国 和 日 本 上 市,2000 年 通 过 集 中 审 批 程 序 在 欧 盟 获 准 上 市, 目 前 该 药 品 已 在 全 球 100 余 个 国 家 销 售 和 使 用 我 国 于 2004 年 首 次 批 准 吡 格 列 酮 进 口, 目 前 有 包 括 天 津 武 田 药 品 有 限 公 司 在 内 的 国 内 制 剂 生 产 企 业 20 余 家, 产 品 包 括 片 剂 胶 囊 剂 复 方 制 剂 ( 与 二 甲 双 胍 ), 商 品 名 包 括 : 艾 可 拓 瑞 彤 艾 汀 卡 司 平 等 国 内 批 准 的 同 类 药 物 还 有 罗 格 列 酮 ( 商 品 名 : 文 迪 雅 爱 能 等 ), 该 药 因 存 在 严 重 心 血 管 安 全 性 问 题, 卫 生 部 和 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 已 于 2010 年 9 月 发 布 了 严 格 限 制 罗 格 列 酮 使 用 的 风 险 管 理 措 施 二 国 外 有 关 膀 胱 癌 的 研 究 评 估 及 风 险 管 理 因 为 临 床 前 动 物 试 验 和 上 市 后 临 床 研 究 提 示 吡 格 列 酮 可 能 增 加 膀 胱 癌 的 发 生 风 险, 武 田 药 品 有 限 公 司 根 据 美 国 药 品 监 督 管 理 部 门 的 要 求 开 展 了 一 项 长 达 十 年 的 流 行 病 学 研 究 该 项 研 究 采 集 了 美 国 凯 泽 永 久 健 康 研 究 中 心 北 加 州 糖 尿 病 登 6

7 记 处 自 年 间 19 万 糖 尿 病 患 者 的 数 据 对 这 些 数 据 的 中 期 分 析 结 果 显 示, 吡 格 列 酮 的 使 用 与 膀 胱 癌 的 发 生 没 有 显 著 相 关 性 (HR=1.2,95%CI ), 然 而 随 着 使 用 时 间 的 延 长 和 累 积 剂 量 的 增 加, 罹 患 膀 胱 癌 的 风 险 显 著 增 加 ( 暴 露 时 间 大 于 24 个 月,HR=1.5, 95%CI ; 累 积 剂 量 大 于 28 克,HR=1.5,95%CI ) 根 据 此 项 研 究 结 果, 美 国 食 品 药 品 管 理 局 于 2010 年 9 月 发 布 了 警 示 信 息, 并 统 一 修 订 了 吡 格 列 酮 说 明 书, 增 加 对 膀 胱 癌 风 险 的 进 一 步 提 示 法 国 卫 生 部 门 也 组 织 开 展 了 一 项 有 关 吡 格 列 酮 和 膀 胱 癌 风 险 的 流 行 病 学 研 究 该 项 研 究 采 集 了 法 国 国 民 健 康 保 障 体 系 和 医 疗 信 息 系 统 自 年 间 约 150 万 名 糖 尿 病 患 者 的 数 据 研 究 显 示, 使 用 吡 格 列 酮 和 膀 胱 癌 的 发 生 之 间 具 有 统 计 学 意 义 的 相 关 性 (HR=1.22,95%CI ), 对 于 吡 格 列 酮 累 积 剂 量 较 大 以 及 长 期 使 用 的 患 者, 膀 胱 癌 的 发 生 风 险 更 高 在 评 估 了 此 项 研 究 以 及 其 他 相 关 数 据 后,2011 年 6 月 法 国 宣 布 暂 停 使 用 含 吡 格 列 酮 的 药 物 鉴 于 已 公 布 的 流 行 病 学 研 究 结 果 以 及 法 国 采 取 的 措 施, 欧 洲 药 品 管 理 局 在 欧 盟 范 围 内 开 展 了 针 对 吡 格 列 酮 与 膀 胱 癌 风 险 的 评 估 工 作 经 过 多 次 专 家 会 讨 论, 欧 洲 药 品 管 理 局 人 用 药 品 委 员 会 得 出 结 论, 认 为 不 同 来 源 的 证 据 显 示 吡 格 列 酮 可 能 轻 度 增 加 膀 胱 癌 的 发 生 风 险, 尤 其 是 长 期 高 累 积 剂 量 的 治 疗, 并 决 定 修 订 产 品 说 明 书, 将 膀 胱 癌 患 者 有 膀 胱 癌 病 史 或 出 现 未 明 原 因 血 尿 的 患 者 列 入 使 用 禁 忌, 同 时 决 定 采 取 其 他 一 些 措 施 将 吡 格 列 酮 升 高 的 膀 胱 癌 风 险 降 至 可 接 受 的 水 平 三 国 内 外 上 市 后 监 测 数 据 截 至 2011 年 8 月 底, 国 家 药 品 不 良 反 应 监 测 中 心 数 据 库 中 共 检 索 到 吡 格 列 酮 病 例 报 告 573 例, 不 良 反 应 表 现 共 计 720 例 次, 主 要 不 良 反 应 为 水 肿 ( 以 下 肢 水 肿 常 见 ) 头 疼 头 晕 恶 心 皮 疹 低 血 糖 反 应 等 严 重 不 良 反 应 表 现 为 : 心 衰 严 重 肝 功 能 异 常 低 血 糖 昏 迷 等, 未 见 膀 胱 癌 病 例 报 告 截 至 2011 年 7 月 底, 世 界 卫 生 组 织 药 品 不 良 反 应 数 据 库 中 共 收 到 吡 格 列 酮 病 例 报 告 6700 余 份, 主 要 不 良 反 应 表 现 为 : 水 肿 ( 全 身 性 水 肿 末 稍 水 肿 ) 体 重 增 加 心 力 衰 竭 血 糖 异 常 呼 吸 困 难 肝 功 能 异 常 头 晕 头 痛 等 其 中 明 确 为 膀 胱 癌 或 膀 胱 乳 头 瘤 的 病 例 64 例 次, 占 所 有 病 例 报 告 的 0.95% 7

8 截 至 2011 年 3 月, 武 田 公 司 全 球 范 围 内 共 收 到 膀 胱 癌 病 例 68 例, 其 中 42 例 是 在 美 国 2010 年 9 月 发 布 警 示 信 息 后 收 到 的, 这 42 例 中 有 27 例 来 自 美 国 和 加 拿 大 四 建 议 流 行 病 学 研 究 提 示, 吡 格 列 酮 的 使 用 可 能 小 幅 增 加 膀 胱 癌 的 发 生 风 险, 长 期 使 用 风 险 增 加 鉴 于 吡 格 列 酮 流 行 病 学 研 究 提 示 的 结 果, 医 务 人 员 和 患 者 应 该 对 吡 格 列 酮 的 膀 胱 癌 风 险 进 行 关 注, 采 取 适 当 措 施 防 范 吡 格 列 酮 可 能 带 来 的 疾 患, 主 动 报 告 药 品 的 不 良 反 应 目 前, 药 品 监 管 部 门 正 在 与 生 产 企 业 共 同 研 究 说 明 书 更 新 事 宜, 在 此 期 间, 我 们 向 广 大 医 务 人 员 和 患 者 提 出 以 下 建 议 : 1 膀 胱 癌 患 者 有 膀 胱 癌 病 史 的 患 者 应 避 免 使 用 吡 格 列 酮 ; 2 在 有 效 治 疗 的 前 提 下, 尽 量 使 用 低 剂 量 的 吡 格 列 酮 ; 3 使 用 吡 格 列 酮 治 疗, 尤 其 是 长 期 或 高 剂 量 治 疗 的 患 者, 应 定 期 进 行 检 查 ; 4 如 患 者 在 使 用 吡 格 列 酮 过 程 中 如 出 现 血 尿 尿 频 尿 急 排 尿 疼 痛 等 症 状, 应 立 即 就 诊 ; 5 吡 格 列 酮 为 处 方 药, 患 者 应 在 医 生 的 指 导 下 使 用 医 生 应 定 期 评 估 吡 格 列 酮 的 治 疗 效 益, 权 衡 用 药 利 弊, 为 患 者 制 定 合 理 安 全 的 糖 尿 病 治 疗 方 案 合 理 用 药 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 耐 药 机 制 及 抗 菌 药 物 的 选 择 铜 绿 假 单 胞 菌 (PA) 是 临 床 比 较 常 见 的 条 件 致 病 菌, 微 生 物 学 上 划 分 为 于 非 发 酵 菌 属 由 于 自 身 结 构 及 抗 菌 药 物 诱 导 作 用, 该 菌 感 染 后 很 容 易 发 生 耐 药, 临 床 上 也 常 见 多 重 耐 药 和 泛 耐 药 的 情 况, 因 此 给 治 疗 带 来 很 大 的 困 难 现 就 该 菌 耐 药 的 机 制 以 及 感 染 发 生 后 抗 菌 药 物 的 选 择 做 一 个 简 述 一 PA 的 耐 药 机 制 该 菌 的 耐 药 机 制 比 较 复 杂, 现 在 已 经 证 明 的 主 要 耐 药 机 制 有 以 下 几 点 : ㈠ 外 膜 通 透 性 改 变 PA 细 菌 外 膜 由 微 孔 蛋 白 孔 道 组 成, 如 OprC OprD2 和 OprE1, 8

9 形 成 小 孔 道, 仅 允 许 分 子 量 小 的 糖 类 扩 散 大 通 道 数 量 较 少, 或 仅 存 在 小 孔 道, 导 致 外 膜 通 透 性 较 低, 使 药 物 不 易 进 入 菌 体 有 研 究 证 明,PA 的 外 膜 通 透 性 低 于 大 肠 埃 希 菌, 仅 为 大 肠 埃 希 菌 的 1/8 ㈡ 外 膜 蛋 白 OprD2 缺 失 OprD2 蛋 白 对 碳 青 霉 烯 类 具 有 通 透 性, 但 能 有 效 阻 止 其 他 β 内 酰 胺 类 药 物, 亚 胺 培 南 耐 药 菌 株 均 可 发 现 OprD2 缺 失,OprD2 在 亚 胺 培 南 存 在 时 易 于 丢 失 ㈢ 独 特 的 药 物 主 动 外 排 系 统 PA 主 要 存 在 3 种 外 排 系 统, 其 中 MexAB.OprM 是 最 重 要 的, 属 于 野 生 有 组 成 性 的 表 达, 能 够 对 包 括 BLs BL/BLI FQs 等 抗 菌 药 物 产 生 耐 药 另 外 两 种 外 排 系 统 主 要 是 通 过 药 物 诱 导 后 表 达 但 是 不 包 括 碳 青 霉 烯 类 药 物 ㈣ 细 菌 产 生 ESBLs 酶 AmpC 酶 以 及 MBLs 酶 等 多 种 β 内 酰 胺 酶 产 生 ESBLs 酶 会 对 三 四 代 头 孢 及 单 环 内 头 孢 耐 药, 产 生 AmpC 酶 对 多 数 BL±BLI 头 霉 素 类 耐 药, 而 产 生 MBLs 酶 则 会 对 所 有 β-lactams( 包 括 CARB) 耐 药 ㈤ 产 生 氨 基 糖 苷 类 钝 化 酶 导 致 细 菌 对 氨 基 糖 苷 类 药 物 耐 药 ㈥ 抗 菌 药 物 靶 位 的 改 变, 主 要 引 起 抗 PA 青 霉 素 FQs 磺 胺 类 耐 药 ㈦ 细 菌 形 成 生 物 被 膜, 妨 碍 抗 生 素 渗 入 生 物 被 膜 底 层 菌 细 胞 二 PA 感 染 治 疗 药 物 的 选 择 PA 感 染 治 疗 药 物 的 选 择 主 要 有 以 下 几 大 类 药 物 :㈠ 是 B- 内 酰 胺 类, 推 荐 治 疗 的 药 物 只 要 有 : 头 孢 吡 肟 头 孢 他 啶 氨 曲 南 亚 胺 培 南 美 罗 培 南 以 及 酶 抑 制 剂 哌 拉 西 林 / 三 唑 巴 坦 头 孢 哌 酮 / 舒 巴 坦 等 ㈡ 是 氟 喹 诺 酮 类 药 物, 推 荐 治 疗 的 药 物 主 要 有 环 丙 沙 星 左 氧 氟 沙 星 莫 西 沙 星 等 ㈢ 是 氨 基 糖 苷 类 药 物, 推 荐 治 疗 的 主 要 有 : 阿 米 卡 星 奈 替 米 星 妥 布 霉 素 庆 大 霉 素 异 帕 米 星 等 ㈣ 是 一 些 已 经 被 证 实 与 其 他 药 物 联 合 使 用 能 够 产 生 协 同 作 用 的 药 物, 主 要 有 阿 奇 霉 素 克 拉 霉 素 罗 红 霉 素 以 及 磷 霉 素 利 福 平 等 但 是 上 述 抗 PA 药 物 的 合 理 使 用, 除 了 需 要 考 虑 患 者 的 基 础 疾 病 感 染 严 重 程 度 感 染 部 位 等 病 生 条 件 和 结 合 药 敏 实 验 结 果 以 外, 还 需 要 考 虑 以 下 几 个 点 : ㈠ 是 首 选 使 用 低 耐 药 可 能 性 药 物 目 前 对 于 PA 感 染 高 耐 药 可 能 性 药 物 有 庆 大 霉 素 环 丙 沙 星 头 孢 他 啶 及 亚 胺 培 南 高 耐 药 可 能 性 药 物 可 诱 导 耐 药 菌 株 扩 散, 9

10 使 高 度 抗 菌 活 性 药 物 失 效, 即 使 短 期 少 量 使 用 都 可 增 加 其 耐 药 率, 与 其 他 药 物 联 合 不 能 消 除 PA 对 这 些 药 物 耐 药 通 常 氨 基 糖 苷 类 药 物 也 不 主 张 单 独 使 用 ㈡ 是 需 要 考 虑 药 物 对 细 菌 的 稳 定 性 主 要 有 两 点 : 头 孢 吡 肟 比 头 孢 他 啶 稳 定 ; 美 罗 培 南 比 亚 胺 培 南 对 PA 稳 定 ㈢ 是 药 物 的 联 合, 现 有 的 观 点 认 为 头 孢 菌 素 类 联 合 喹 诺 酮 类 以 及 青 霉 素 类 联 合 头 孢 菌 素 类 均 具 协 同 作 用, 对 于 有 可 能 形 成 生 物 被 膜 的 药 物 可 以 考 虑 联 合 使 用 大 环 类 脂 类 药 物 ㈣ 是 当 细 菌 出 现 泛 耐 药 无 药 可 选 时, 可 以 考 虑 使 用 多 黏 菌 素 类 由 于 该 类 药 物 的 毒 性 比 较 大, 临 床 上 已 经 不 常 用, 到 该 药 对 G- 菌 包 括 PA 不 动 杆 菌 具 有 很 好 的 活 性, 且 耐 药 率 相 对 较 低 多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 耐 药 机 制 及 抗 菌 药 物 选 择 鲍 曼 不 动 杆 菌 是 一 种 非 发 酵 的 G- 杆 菌, 是 医 院 感 染 重 要 条 件 致 病 菌 之 一 近 年 来, 鲍 曼 不 动 杆 菌 感 染 日 益 增 多, 并 且 耐 药 率 也 在 逐 年 升 高 李 响 新 等 的 研 究 显 示 鲍 曼 不 动 杆 菌 对 环 丙 沙 星 头 孢 他 啶 头 孢 曲 松 阿 米 卡 星 的 不 敏 感 率 (I+R) 均 上 升 超 过 60%, 对 亚 胺 培 南 的 耐 药 率 变 化 更 明 显, 从 2004 年 以 前 的 低 于 5.0% 迅 速 上 升 到 2006 年 的 59.1% 多 重 耐 药 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 引 起 临 床 的 高 度 关 注 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 耐 药 机 制 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 耐 药 机 制 是 一 个 复 杂 的 问 题, 到 目 前 为 止 的 研 究 表 明 与 以 下 一 些 因 素 有 关 :1 耐 药 酶 的 产 生 ;2 外 膜 蛋 白 的 减 少 缺 失 或 突 变 ;3 药 物 外 排 泵 的 形 成 ;4 药 物 作 用 靶 位 的 改 变 ;5 整 合 子 等 耐 药 基 因 转 移 单 元 的 参 与 鲍 曼 不 动 杆 菌 对 β- 内 酰 胺 类 药 物 的 耐 药 机 制 主 要 集 中 在 产 苯 唑 西 林 水 解 酶 金 属 酶 AmpC 酶 和 超 广 谱 β- 内 酰 胺 酶 (ESBLs); 对 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 的 耐 药 是 产 生 多 种 修 饰 酶 或 钝 化 酶 如 磷 酸 转 移 酶 氨 基 苷 乙 酰 基 转 移 酶 和 腺 苷 酰 基 转 移 酶 细 菌 外 膜 的 孔 蛋 白 是 细 菌 进 行 物 质 交 换 的 通 道, 也 参 与 多 种 抗 生 素 的 转 运 细 菌 外 膜 孔 蛋 白 的 缺 失 减 少 或 突 变 而 引 起 外 膜 对 抗 生 素 的 通 透 性 下 降 进 而 产 生 耐 药 药 物 外 排 泵 形 成 是 细 菌 的 主 要 耐 药 机 制 之 一, 典 型 的 药 物 外 排 泵 对 药 物 的 特 异 性 不 强, 可 引 起 对 多 种 不 相 关 药 物 的 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 存 在 的 外 排 泵 可 介 导 对 氨 基 糖 苷 类 和 氟 喹 诺 酮 类 耐 药 10

11 药 物 作 用 靶 位 的 减 少 缺 失 甚 至 由 于 抗 生 素 压 力 等 引 起 靶 位 突 变 均 可 导 致 药 物 与 细 菌 的 亲 和 力 下 降 甚 至 丧 失 β- 内 酰 胺 类 抗 生 素 的 作 用 位 点 是 青 霉 素 结 合 蛋 白, 不 动 杆 菌 青 霉 素 结 合 蛋 白 的 改 变 即 可 产 生 耐 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 的 菌 株 DNA 旋 转 酶 和 拓 扑 异 构 酶 是 氟 喹 诺 酮 类 药 物 的 靶 位 点, 当 编 码 DNA 旋 转 酶 和 拓 扑 异 构 酶 的 基 因 突 变 时 可 导 致 氟 喹 诺 酮 类 药 物 耐 药 整 合 子 是 细 菌 基 因 组 中 可 移 动 的 遗 传 物 质, 是 细 菌 的 天 然 克 隆 与 表 达, 携 带 位 点 特 异 性 重 组 系 统 组 分, 可 将 许 多 耐 药 基 因 盒 整 合 在 一 起, 从 而 形 成 细 菌 的 多 重 耐 药 性 临 床 上 出 现 多 重 耐 药 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 与 整 合 子 对 耐 药 基 因 的 积 累 是 分 不 开 的 现 已 发 现 整 合 子 分 为 九 类, 与 不 动 杆 菌 耐 药 有 关 的 主 要 是 Ⅰ-Ⅲ 类 鲍 曼 不 动 杆 菌 中 Ⅰ 类 整 合 子 常 携 带 氨 基 糖 苷 类 耐 药 基 因 或 者 编 码 β- 内 酰 胺 酶 的 基 因 Ⅱ 类 整 合 子 主 要 与 氨 基 糖 苷 类 耐 药 有 关 相 同 的 整 合 子 可 携 带 不 同 耐 药 基 因, 相 同 基 因 也 可 出 现 在 不 同 的 整 合 子 上 多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 感 染 的 治 疗 策 略 治 疗 多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 的 抗 菌 药 物 选 择 应 根 据 药 敏 试 验 结 果 目 前 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 被 作 为 严 重 鲍 曼 不 动 杆 菌 感 染 的 选 择, 但 是 由 于 耐 药 率 的 不 断 增 加, 需 要 考 虑 应 用 其 它 抗 菌 药 物 治 疗 对 碳 青 霉 烯 类 抗 生 素 耐 药 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 目 前 可 选 用 的 有 舒 巴 坦 多 粘 菌 素 类 和 替 加 环 素 舒 巴 坦 是 一 种 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂, 但 是 与 其 它 两 种 β- 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 克 拉 维 酸 和 他 唑 巴 坦 不 同 的 是 它 对 一 些 细 菌 具 有 抗 菌 活 性 目 前 舒 巴 坦 一 般 与 氨 苄 西 林 或 头 孢 哌 酮 联 合 制 成 复 方 制 剂, 也 有 舒 巴 坦 的 单 方 制 剂 与 单 方 制 剂 比 较, 复 方 制 剂 对 鲍 曼 不 动 杆 菌 是 否 有 更 好 的 临 床 疗 效 还 不 清 楚 舒 巴 坦 可 用 于 对 舒 巴 坦 敏 感 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 引 起 的 轻 度 至 严 重 感 染 多 粘 菌 素 类 抗 生 素 ( 包 括 多 粘 菌 素 E 和 多 粘 菌 素 B) 是 从 产 孢 子 的 多 粘 杆 菌 培 养 滤 液 中 分 离 出 的 一 组 抗 生 素, 作 用 于 细 菌 细 胞 膜, 使 胞 内 重 要 物 质 外 漏 而 起 杀 菌 作 用 已 有 报 导 多 粘 菌 素 E 成 功 治 疗 泛 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 严 重 感 染, 包 括 脑 膜 炎 败 血 症 和 肺 炎 肾 毒 性 是 该 药 最 常 见 的 不 良 反 应, 主 要 表 现 为 蛋 白 尿 血 尿 和 管 型 尿, 毒 性 进 一 步 加 重 可 导 致 急 性 肾 小 管 坏 死, 但 停 药 后 常 可 恢 复 替 加 环 素 是 甘 氨 酰 四 环 素 类 抗 生 素, 有 广 谱 抗 微 生 物 活 性 体 外 研 究 提 示 鲍 曼 不 动 杆 菌 对 亚 胺 培 南 耐 药 并 不 影 响 其 对 替 加 环 素 的 敏 感 性 替 加 环 素 结 构 同 四 环 素 11

12 类 相 似, 可 能 发 生 的 不 良 反 应 也 同 四 环 素 类 似 因 其 可 导 致 恒 牙 变 黄, 牙 齿 发 育 期 避 免 应 用 (8 岁 以 前 ) 此 外, 很 多 多 重 耐 药 的 鲍 曼 不 动 杆 菌 对 阿 米 卡 星 和 妥 布 霉 素 仅 中 敏, 因 此 氨 基 糖 苷 类 抗 生 素 多 与 其 它 药 物 联 合 应 用 于 治 疗 多 重 耐 药 鲍 曼 不 动 杆 菌 感 染 综 上 所 述, 耐 药 性 变 迁 的 发 生 与 临 床 用 药 密 切 相 关, 临 床 大 量 使 用 第 三 代 头 孢 菌 素 喹 诺 酮 类 药 物 阿 米 卡 星 和 亚 胺 培 南 后, 逐 渐 筛 选 出 耐 这 些 药 物 的 菌 株, 导 致 鲍 曼 不 动 杆 菌 耐 药 性 迅 速 上 升, 因 此 临 床 选 用 抗 菌 药 物 时 应 严 格 掌 握 用 药 指 征, 避 免 同 一 类 药 物 大 量 广 泛 使 用, 减 少 抗 生 素 耐 药 的 发 生 驾 驶 员 慎 用 药 物 酒 后 驾 车 的 危 害 性 已 越 来 越 得 到 重 视, 但 是, 人 们 对 服 药 后 开 车 的 危 险 性 却 缺 乏 认 识 近 年 来, 据 有 关 部 门 统 计, 因 服 药 后 驾 驶 导 致 的 交 通 事 故 明 显 增 多 随 着 城 市 的 发 展, 生 活 水 平 的 提 高, 人 均 汽 车 拥 有 率 越 来 越 高, 开 车 上 下 班 已 成 为 生 活 的 一 部 分, 而 同 时 生 病 服 药 也 是 不 可 避 免 的 一 件 事 情 有 些 药 物 的 不 良 反 应 会 影 响 驾 驶 员 开 车 的 安 全 性 特 别 是 对 中 枢 神 经 系 统, 尤 其 是 视 神 经 耳 神 经 可 能 产 生 毒 副 作 用 的 药 物 会 降 低 驾 驶 员 的 观 察 判 断 能 力, 从 而 导 致 交 通 事 故 的 发 生 驾 车 司 机 的 注 意 要 点 可 归 纳 为 3 个 : 精 神 集 中, 视 野 广 阔, 反 应 灵 敏 但 是 许 多 药 品 可 以 影 响 人 的 正 常 反 应 1 易 致 司 机 眩 晕 或 幻 觉 的 药 物 镇 咳 药 : 镇 咳 药 右 美 沙 芬 那 可 丁 可 引 起 嗜 睡 眩 晕 ; 喷 托 维 林 于 服 后 10 分 钟 可 以 出 现 头 晕 眼 花 全 身 麻 木, 并 持 续 4~6 小 时. 解 热 镇 痛 药 : 双 氯 芬 酸 服 后 可 出 现 腹 痛 呕 吐 眩 晕, 发 生 率 约 1%, 极 个 别 病 人 可 出 现 感 觉 或 视 觉 障 碍 耳 鸣 抗 病 毒 药 物 : 金 刚 烷 胺 可 刺 激 大 脑 与 精 神 有 关 的 多 巴 胺 受 体, 服 用 后 的 不 良 反 应 有 幻 觉 精 神 错 乱 眩 晕 嗜 睡 视 力 模 糊 抗 心 绞 痛 药 : 双 嘧 达 莫 服 后 约 25% 的 人 出 现 头 痛 眩 晕 ; 氟 桂 嗪 常 使 人 忧 郁 嗜 睡 四 肢 无 力 倦 怠 或 眩 晕 口 服 降 糖 药 : 服 用 后 容 易 四 肢 无 力 倦 怠 或 眩 晕 12

13 2 服 用 后 出 现 嗜 睡 和 困 乏 的 药 物 抗 感 冒 药 : 多 采 用 复 方 制 剂, 组 方 有 解 热 药 鼻 黏 膜 血 管 收 缩 药 和 抗 过 敏 药, 后 两 者 可 缓 解 鼻 塞 打 喷 嚏 流 鼻 涕 和 流 泪 等 症 状, 但 吃 药 后 易 使 人 犯 困 抗 过 敏 药 : 可 拮 抗 致 敏 物 组 胺, 同 时 也 抑 制 大 脑 的 中 枢 神 经 引 起 镇 静, 服 后 表 现 有 神 志 低 沉 嗜 睡, 其 强 度 由 个 人 的 敏 感 性 品 种 和 剂 量 而 异 镇 静 催 眠 药 : 所 有 的 镇 静 催 眠 药 对 中 枢 神 经 都 具 有 抑 制 作 用, 而 诱 导 睡 眠 抗 偏 头 痛 药 : 苯 噻 啶 服 后 可 表 现 有 嗜 睡 困 倦 和 疲 乏 质 子 泵 抑 制 剂 : 奥 美 拉 唑 兰 索 拉 唑 泮 托 拉 唑 服 后 偶 见 疲 乏 困 倦 的 反 应 3 服 用 后 出 现 视 力 模 糊 或 辩 色 困 难 的 药 物 解 热 镇 痛 药 : 布 洛 芬 服 后 偶 见 有 头 晕 头 昏 头 痛 的 报 道, 少 数 人 可 出 现 视 力 下 降 和 辩 色 困 难 ; 另 吲 哚 美 辛 也 有 此 反 应, 出 现 视 力 模 糊 耳 鸣 色 视 或 弱 视 解 痉 药 : 东 莨 胆 碱 可 扩 大 瞳 孔, 持 续 3~5 天, 出 现 视 物 不 清 ; 阿 托 品 除 扩 瞳 外, 尚 使 眼 睫 状 肌 调 节 麻 痹, 导 致 司 机 视 近 物 不 清 或 模 糊, 约 持 续 1 周 之 久 扩 张 血 管 药 : 二 氢 麦 角 亭 用 于 脑 血 管 功 能 不 全, 老 年 性 脑 功 能 改 变 或 者 脑 血 管 意 外 后 遗 症, 除 偶 发 呕 吐 头 痛 外, 还 使 视 力 模 糊 而 看 不 清 路 况 抗 精 神 病 药 : 卡 马 西 平 苯 妥 英 钠 丙 戊 酸 钠 在 发 挥 抗 癫 痫 作 用 的 同 时, 可 引 起 视 力 模 糊, 复 视 或 眩 晕, 使 司 机 看 路 或 视 物 成 双 影 4 易 致 定 向 障 碍 的 药 物 镇 痛 药 : 哌 替 啶 注 射 后 偶 致 精 神 紊 乱 使 定 向 力 出 现 障 碍 幻 觉, 犹 如 在 腾 云 驾 雾 而 找 不 到 北 组 胺 H2 受 体 拮 抗 剂 可 减 少 胃 酸 的 分 泌, 但 能 引 起 幻 觉, 定 向 力 障 碍 口 服 避 孕 药 : 长 期 服 用 可 使 视 网 膜 血 管 发 生 异 常, 出 现 复 视 对 光 敏 感 疲 乏 精 神 紧 张 并 能 使 定 向 能 力 发 生 障 碍, 左 右 不 分 5 导 致 多 尿 的 药 物 利 尿 药 : 阿 米 洛 利 有 促 进 排 尿 和 抗 高 血 压 作 用, 但 服 后 尿 液 排 出 过 多, 出 现 口 渴 头 晕 瘙 痒 精 神 或 视 力 改 变 降 压 药 : 复 方 双 肼 屈 嗪 片 服 后 使 尿 量 增 加 很 多, 常 想 上 厕 所, 驾 车 时 常 常 会 憋 的 慌 ; 吲 哚 帕 胺 于 服 后 3 小 时 出 现 利 尿 作 用,4 小 时 达 最 大 作 用, 出 现 多 尿 多 汗 或 尿 频 13

14 药 物 警 戒 加 拿 大 警 示 甲 氧 氯 普 胺 引 起 迟 发 型 运 动 障 碍 的 风 险 2011 年 7 月 20 日, 加 拿 大 卫 生 部 发 布 信 息, 通 知 医 疗 卫 生 人 员 及 消 费 者 甲 氧 氯 普 胺 药 品 说 明 书 即 将 修 订, 修 订 后 的 说 明 书 加 强 关 于 迟 发 型 运 动 障 碍 风 险 的 警 示 信 息 迟 发 型 运 动 障 碍 的 特 征 为 不 自 主 的 肌 肉 运 动 ( 主 要 是 脸 部 ) 这 一 风 险 随 着 治 疗 期 间 的 延 长 而 增 加, 且 在 老 年 人, 特 别 是 老 年 女 性 中 较 高 甲 氧 氯 普 胺 是 一 种 处 方 药, 通 常 用 于 治 疗 因 胃 排 空 延 迟 而 引 起 的 消 化 障 碍, 通 过 加 快 食 物 在 胃 肠 的 通 过 速 度 而 发 挥 治 疗 作 用 迟 发 型 运 动 障 碍 是 甲 氧 氯 普 胺 已 知 的 副 作 用, 主 要 表 现 为 舌 脸 部 口 或 下 颌 的 不 自 主 运 动, 这 些 运 动 包 括 舔 唇 咂 嘴 咀 嚼 舌 卷 缩 或 伸 舌 ; 有 时 躯 干 或 四 肢 也 会 出 现 不 自 主 运 动, 如 下 肢 颤 抖 目 前 迟 发 型 运 动 障 碍 尚 无 有 效 的 治 疗 方 法 现 有 的 药 品 处 方 说 明 中 已 含 有 此 风 险 信 息 加 拿 大 卫 生 部 正 要 求 国 内 所 有 甲 氧 氯 普 胺 的 生 产 企 业 对 说 明 书 进 行 修 改, 以 包 含 以 下 关 于 这 一 风 险 信 息 更 强 烈 更 详 细 的 警 示 信 息 : 1 甲 氧 氯 普 胺 治 疗 的 患 者 可 能 发 生 迟 发 型 运 动 障 碍 老 年 人, 尤 其 是 老 年 女 性 是 高 危 人 群 2 这 一 风 险 随 治 疗 期 间 及 用 药 总 量 的 增 加 而 增 加 3 长 期 治 疗 ( 大 于 12 周 ) 中 产 生 不 可 逆 性 迟 发 型 运 动 障 碍 的 可 能 性 较 大 4 在 少 数 情 况 下, 短 期 低 剂 量 用 药 也 可 能 引 起 迟 发 型 运 动 障 碍, 但 在 治 疗 停 止 后 症 状 会 随 时 间 部 分 或 完 全 消 失 5 早 期 迟 发 型 运 动 障 碍 不 易 发 现 6 应 尽 量 避 免 使 用 甲 氧 氯 普 安 超 过 12 周, 除 非 确 定 其 效 益 高 于 风 险 加 拿 大 卫 生 部 还 提 醒 医 疗 专 业 人 员, 甲 氧 氯 普 胺 不 可 用 于 以 下 疾 病 的 治 疗 : 呃 逆 糖 尿 病 性 胃 轻 瘫 ( 胃 部 分 麻 痹 ) 孕 期 恶 心 呕 吐 饮 食 失 调 引 发 的 腹 胀 或 便 秘 FDA 警 示 氟 康 唑 妊 娠 早 期 用 药 导 致 出 生 缺 陷 的 风 险 2011 年 8 月 3 日, 美 国 食 品 药 品 管 理 局 (FDA) 向 公 众 发 布 通 告 称, 妊 娠 14

15 早 期 长 期 大 剂 量 服 用 抗 真 菌 药 氟 康 唑 ( mg/ 天 ) 可 能 与 一 些 罕 见 显 著 的 婴 儿 出 生 缺 陷 的 发 生 有 关 但 用 于 治 疗 阴 道 霉 菌 感 染 ( 念 珠 菌 病 ) 的 低 剂 量 氟 康 唑 (150mg) 单 次 服 用 并 不 存 在 这 一 风 险 子 宫 内 长 期 暴 露 于 大 剂 量 氟 康 唑 后 出 生 的 婴 儿 特 征 包 括 : 短 头 宽 头 面 容 异 常 颅 盖 发 育 异 常 唇 裂 / 腭 裂 弓 形 股 骨 肋 骨 及 长 骨 细 薄 肌 无 力 关 节 畸 形 以 及 先 天 性 心 脏 病 氟 康 唑 用 于 阴 道 口 腔 咽 喉 食 道 等 器 官 的 酵 母 菌 感 染 和 某 些 特 定 种 类 真 菌 引 起 的 脑 膜 炎 的 治 疗, 以 及 对 骨 髓 移 植 前 由 于 接 受 化 学 疗 法 或 放 射 疗 法 而 可 能 发 生 感 染 的 患 者 的 酵 母 菌 感 染 的 预 防 FDA 这 一 警 示 信 息 是 基 于 几 篇 已 发 表 的 关 于 在 妊 娠 早 期 为 治 疗 真 菌 感 染 而 长 期 大 量 服 用 氟 康 唑 ( mg/ 天 ) 的 母 亲 出 生 的 新 生 儿 发 生 罕 见 的 显 著 的 先 天 异 常 的 病 例 报 告 医 学 文 献 其 中 4 篇 报 告 是 关 于 母 亲 为 治 疗 球 孢 子 菌 性 脑 膜 炎 而 长 期 大 量 静 脉 内 注 射 氟 康 唑 病 例, 另 外 一 篇 则 是 关 于 一 位 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (HIV) 阳 性 的 母 亲 为 治 疗 阴 道 念 珠 菌 病 而 长 期 大 量 口 服 氟 康 唑 病 例 的 报 告 与 大 剂 量 氟 康 唑 使 用 相 关 的 病 例 均 具 有 称 为 Antley Bixler 症 候 群 的 常 染 色 体 性 隐 性 遗 传 病 的 特 征, 这 些 先 天 异 常 在 一 般 人 群 中 较 为 罕 见, 并 与 动 物 子 宫 内 暴 露 氟 康 唑 后 产 生 的 异 常 相 似 妊 娠 早 期 长 期 大 剂 量 使 用 氟 康 唑 的 人 体 致 畸 风 险 的 程 度 尚 不 清 楚 上 述 5 篇 病 例 报 告 中 大 剂 量 长 期 自 宫 内 暴 露 氟 康 唑 后 发 生 了 显 著 的 罕 见 的 出 生 缺 陷 显 示 了 氟 康 唑 引 起 胎 儿 异 常 可 能 是 药 物 阈 值 效 应 但 是, 医 学 文 献 中 的 数 据 并 未 显 示 妊 娠 早 期 低 剂 量 口 服 氟 康 唑 与 先 天 异 常 相 关 少 数 几 项 已 发 表 的 流 行 病 学 研 究 也 未 显 示 低 剂 量 ( 多 数 患 者 仅 口 服 150mg 一 次 ) 子 宫 内 暴 露 氟 康 唑 婴 幼 儿 产 生 异 常 然 而, 大 多 数 的 研 究 规 模 太 小, 以 至 于 无 法 从 总 体 上 精 确 检 出 主 要 出 生 缺 陷 发 生 增 加 的 风 险 此 外, 这 些 研 究 中 也 没 有 一 个 研 究 规 模 足 够 大 而 能 精 确 检 测 出 罕 见 的 或 特 定 的 出 生 缺 陷 或 症 候 群 的 风 险 增 加 15

16 欧 盟 EMA 更 新 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 相 互 作 用 引 起 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险 欧 洲 药 品 管 理 局 (EMA) 人 用 药 品 委 员 会 药 物 警 戒 工 作 组 (PhVWP) 近 期 对 同 时 使 用 夫 地 西 酸 和 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 引 起 横 纹 肌 溶 解 症 风 险 的 最 新 自 发 病 例 报 告 及 医 学 文 献 信 息 进 行 了 评 估, 建 议 在 含 夫 地 西 酸 的 全 身 用 药 的 说 明 书 中 增 加 关 于 同 时 使 用 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 警 告 信 息, 以 及 关 于 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 停 药 及 再 给 药 的 详 细 建 议 夫 地 西 酸 是 治 疗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 或 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (MRSA) 感 染 的 活 性 物 质, 其 全 身 性 使 用 较 其 他 抗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 的 药 物 相 对 较 少 它 通 常 用 于 治 疗 严 重 的 或 需 要 具 有 良 好 组 织 或 骨 渗 透 性 的 深 层 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 症 ( 如 骨 髓 炎 ), 并 且 通 常 由 证 明 易 感 性 的 体 外 试 验 指 导 使 用 对 于 此 类 感 染, 夫 地 西 酸 通 常 口 服 给 药, 且 绝 大 多 数 情 况 下 与 其 他 抗 金 黄 色 葡 萄 球 菌 药 联 合 使 用, 以 防 止 夫 地 西 酸 耐 药 性 的 迅 速 发 展 对 于 MRSA, 如 果 体 外 试 验 确 定 其 易 感 性, 夫 地 西 酸 是 少 数 几 个 可 用 于 治 疗 的 活 性 物 质 之 一 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 相 互 作 用 是 已 知 的, 并 且 在 全 身 性 使 用 的 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 辛 伐 他 汀 和 阿 托 伐 他 汀 的 产 品 说 明 书 中 已 包 含 相 关 警 告 信 息 此 药 物 相 互 作 用 的 机 制 目 前 尚 不 清 楚, 可 能 是 药 效 学 或 药 代 动 力 学 机 制, 或 者 是 两 者 的 结 合 在 一 些 欧 盟 成 员 国, 由 于 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 同 时 使 用 引 起 横 纹 肌 溶 解 症 的 风 险, 夫 地 西 酸 产 品 的 上 市 许 可 持 有 者 均 已 提 出 关 于 两 者 同 时 使 用 禁 忌 的 变 更 申 请 这 些 上 市 许 可 持 有 者 提 出 的 最 新 数 据 显 示, 上 述 横 纹 肌 溶 解 症 病 例 的 数 量 及 严 重 度 有 所 增 加, 其 中 包 含 数 个 死 亡 报 告 因 此,PhVWP 对 上 市 许 可 持 有 者 提 供 的 证 据 进 行 了 评 估, 评 估 数 据 包 括 自 发 的 病 例 报 告 以 及 医 学 文 献 中 发 表 的 病 例 报 告 通 过 评 估,PhVWP 认 为, 现 有 的 数 据 存 在 多 个 限 制 因 素, 如 报 告 不 足 和 报 告 数 量 少 然 而, 由 于 夫 地 西 酸 的 使 用 本 来 就 少, 因 此 收 到 的 病 例 数 量 被 认 为 是 显 著 的 每 个 病 例 所 提 供 的 详 细 内 容 的 质 量 及 数 量 各 不 相 同, 因 此 进 行 病 例 间 的 比 较 很 困 难 很 多 病 例 的 患 者 还 同 时 存 在 一 些 复 杂 的 医 疗 问 题, 并 同 时 使 用 着 多 16

17 种 药 物 虽 然 关 于 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 相 互 作 用 的 确 切 机 制 的 数 据 还 十 分 有 限, 但 是 PhVWP 认 为 确 实 需 要 在 产 品 说 明 书 中 充 分 阐 明 此 潜 在 的 药 物 相 互 作 用 及 其 导 致 横 纹 肌 溶 解 症 风 险 的 信 息 PhVWP 还 就 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 同 时 使 用 的 禁 忌 是 否 会 限 制 夫 地 西 酸 在 某 些 严 重 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 感 染 患 者 中 的 使 用 进 行 了 评 估, 对 于 这 些 患 者, 夫 地 西 酸 可 能 是 唯 一 的 或 者 最 后 的 治 疗 方 案 PhVWP 已 注 意 到 一 些 成 员 国 已 经 实 施 了 这 两 类 药 物 的 禁 忌 使 用 PhVWP 同 意 各 成 员 国 在 夫 地 西 酸 的 治 疗 指 南 上 存 在 差 异, 因 此, 产 品 说 明 书 可 以 存 在 一 定 的 灵 活 性 PhVWP 得 出 结 论 建 议 在 含 夫 地 西 酸 的 全 身 使 用 的 药 品 的 说 明 书 中 增 加 关 于 同 时 使 用 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 的 警 告 信 息, 以 及 关 于 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 停 药 及 再 给 药 的 详 细 建 议 PhVWP 建 议 在 夫 地 西 酸 最 后 一 次 用 药 7 日 以 后 才 能 开 始 HMG-Coa 还 原 酶 抑 制 剂 的 给 药 虽 然 夫 地 西 酸 在 血 清 中 的 半 衰 期 较 短, 但 是 目 前 尚 缺 乏 其 肝 细 胞 内 浓 度 持 续 时 间 的 数 据 因 此,PhVWP 建 议 了 一 个 7 日 的 保 守 期 间, 以 降 低 细 胞 内 残 留 夫 地 西 酸 与 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 相 互 作 用 的 可 能 性 同 时, 警 告 信 息 还 应 强 调 发 现 肌 肉 无 力 疼 痛 或 压 痛 等 早 期 症 状 后 应 立 即 就 医 由 于 此 相 互 作 用 的 机 制 尚 不 明 确, 因 此 上 述 警 告 信 息 适 用 于 所 有 HMG-CoA 还 原 酶 抑 制 剂 泰 诺 每 日 最 高 推 荐 量 下 调 的 警 示 美 国 制 药 业 巨 头 强 生 公 司 宣 布, 从 今 年 第 四 季 度 开 始, 将 泰 诺 ( 通 用 名 酚 麻 美 敏 片 ) 的 每 日 最 高 推 荐 剂 量, 从 4000 毫 克 下 调 至 3000 毫 克 泰 诺 是 上 海 强 生 制 药 有 限 公 司 生 产 的 非 处 方 类 感 冒 药 作 为 目 前 常 用 的 解 热 镇 痛 药 之 一, 泰 诺 与 日 夜 百 服 宁 退 热 净 等 数 十 种 常 用 退 烧 药 一 样, 主 要 成 分 都 是 对 乙 酰 氨 基 酚 ( 即 扑 热 息 痛 ) 泰 诺 的 临 床 安 全 性, 总 体 上 是 可 靠 的, 但 其 引 起 肝 损 害 等 不 良 反 应 的 病 例, 近 年 并 不 少 见 究 其 原 因, 主 要 是 超 量 服 药 因 此, 强 生 公 司 才 决 定 下 调 泰 诺 的 每 日 最 高 推 荐 量 超 量 服 用 泰 诺, 反 映 出 相 当 一 部 分 患 者 缺 少 正 确 的 用 药 常 识 一 是 可 以 不 用 17

18 药 时 急 着 用 药 像 一 般 的 感 冒 发 烧, 如 果 体 温 低 于 38 摄 氏 度, 最 好 采 用 温 水 或 稀 释 酒 精 擦 浴 等 物 理 降 温 方 法, 临 床 上 不 主 张 用 药 即 使 体 温 超 过 38.5 摄 氏 度, 在 服 退 烧 药 的 同 时 进 行 物 理 降 温, 能 减 少 药 物 用 量 但 有 些 患 者 见 热 即 急 着 用 药, 结 果 是 不 该 用 药 时 也 用 药 二 是 期 盼 用 药 立 竿 见 影 有 些 患 者 总 以 为 能 立 竿 见 影 的 药 才 是 好 药, 用 药 后 当 时 不 见 效, 便 自 行 重 复 用 药, 导 致 剂 量 过 大 特 别 是 婴 幼 儿 患 病, 家 长 看 到 孩 子 发 烧 就 心 疼, 吃 下 退 烧 药 当 时 不 见 效, 就 再 加 一 片 实 际 上, 服 药 后 约 半 小 时 药 效 才 能 显 现, 如 果 急 于 见 效 而 服 药 过 量, 很 容 易 将 体 温 降 得 太 低, 造 成 健 康 损 害 三 是 将 同 类 药 联 合 使 用 以 强 效 有 些 人 为 使 药 品 发 挥 强 效, 就 作 用 相 同 的 两 种 甚 至 多 种 药 一 起 吃 殊 不 知, 作 用 相 同 的 药, 成 分 相 似, 几 种 药 同 服, 等 于 是 超 剂 量 用 药, 很 容 易 造 成 药 物 中 毒 泰 诺 每 日 最 高 推 荐 量 下 调 给 我 们 以 警 示, 须 严 格 按 剂 量 服 药, 既 不 能 盲 目 加 大 剂 量, 也 不 能 一 味 追 求 药 效 的 立 竿 见 影, 更 不 能 为 达 强 效 而 自 行 联 合 用 药, 以 免 造 成 药 物 中 毒 医 护 之 窗 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 阳 性 率 高 原 因 浅 析 破 伤 风 抗 毒 素 (TAT) 是 用 破 伤 风 类 毒 素 免 疫 马 匹 所 得 的 血 浆 经 胃 酶 消 化 后, 提 纯 制 得 的 液 体 制 剂 通 过 注 射 破 伤 风 抗 毒 素 获 得 被 动 免 疫 是 目 前 预 防 和 治 疗 破 伤 风 最 有 效 可 靠 的 方 法 破 伤 风 抗 毒 素 是 动 物 血 清, 对 人 体 而 言 是 一 种 异 体 蛋 白 质, 具 有 抗 原 性, 很 容 易 发 生 过 敏 反 应, 一 旦 发 生 过 敏 性 休 克, 可 迅 速 死 亡, 相 当 凶 险 因 此 在 临 床 工 作 中, 准 确 判 断 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 结 果 至 关 重 要 我 所 有 30 多 年 生 产 破 伤 风 抗 毒 素 的 历 史, 通 过 多 年 来 我 们 对 其 生 产 质 量 的 统 计 追 踪 调 查 以 及 不 良 反 应 监 测, 其 各 项 指 标 均 在 相 对 稳 定 的 范 围 我 们 认 为 它 是 一 个 工 艺 成 熟 性 能 稳 定 质 量 可 靠 的 制 品 但 在 实 际 工 作 中 还 是 会 接 到 使 用 单 位 反 映 某 一 批 号 的 皮 试 阳 性 率 高 的 咨 询 通 过 对 此 类 破 伤 风 抗 毒 素 生 产 检 定 记 录 的 复 查 对 比, 未 发 现 与 其 它 批 次 在 各 项 指 标 上 有 什 么 明 显 的 差 异, 因 此 说 皮 试 阳 性 率 高 基 本 可 以 排 除 破 伤 风 抗 毒 素 批 次 之 间 因 质 量 问 题 引 起 的 原 因 通 过 追 踪 用 户 的 使 用 方 法 及 查 阅 国 内 关 于 此 类 问 题 的 一 些 报 道, 我 们 发 现 破 伤 风 18

19 抗 毒 素 皮 试 阳 性 率 高 的 主 要 原 因 是 注 射 皮 试 剂 量 过 大 所 致 有 关 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 配 制 使 用 造 成 的 皮 试 阳 性 率 高 的 问 题, 有 很 多 的 报 道, 如 忽 视 注 射 器 死 腔 的 存 在 注 射 量 胶 体 渗 透 压 年 龄 等 但 有 一 个 问 题 是 大 家 都 缺 乏 认 识 的, 那 就 是 破 伤 风 抗 毒 素 的 实 际 含 量 问 题 根 据 中 国 药 典 ( 三 部 ) 中 关 于 破 伤 风 抗 毒 素 规 程 的 规 定, 生 产 三 年 效 期 的 破 伤 风 抗 毒 素, 所 含 破 伤 风 抗 毒 素 效 价 应 不 低 于 2000IU/ml, 通 则 生 物 制 品 分 装 和 冻 干 规 程 第 7 条 规 定 标 示 为 1500IU/ 支 的 破 伤 风 抗 毒 素, 每 支 须 多 加 10~20% 的 效 价 附 加 量, 即 每 支 增 加 150~300IU, 另 外 分 装 时 还 须 每 支 补 加 0.1ml 的 分 装 附 加 量 根 据 以 上 规 定, 按 效 价 平 均 附 加 量 16% 计 算 ( 生 物 检 测 方 法 误 差 率 为 正 负 10~20%, 因 此 每 支 的 附 加 量 也 为 10~20%), 每 支 标 示 为 1500IU 的 破 伤 风 抗 毒 素, 实 际 破 伤 风 抗 毒 素 含 量 应 为 1740IU( 即 1500IU+1500IUX16%), 如 效 价 测 定 为 2600IU/ml, 则 分 装 量 应 为 每 支 0.7ml, 再 加 上 0.1ml 的 分 装 附 加 量, 实 际 装 量 应 为 0.8ml/ 支 因 此, 瓶 签 上 所 标 示 的 1500IU 只 表 明 每 支 破 伤 风 抗 毒 素 效 价 不 低 于 1500IU, 并 不 代 表 每 毫 升 内 破 伤 风 抗 毒 素 的 实 际 含 量 实 际 生 产 过 程 中 每 批 破 伤 风 抗 毒 素 的 效 价 都 不 是 完 全 相 同 的, 只 能 保 证 破 伤 风 抗 毒 素 效 价 不 低 于 2000IU/ml, 实 际 检 测 有 时 可 达 3000IU/ml 以 上 生 产 厂 家 通 常 都 是 在 分 装 过 程 中 通 过 调 整 分 装 量 来 满 足 药 典 三 部 对 破 伤 风 抗 毒 素 生 产 的 各 种 要 求 这 样 一 来 就 给 破 伤 风 抗 毒 素 在 临 床 的 使 用 带 来 了 不 便, 特 别 是 在 皮 试 液 配 制 方 面 因 为 破 伤 风 抗 毒 素 的 效 价 每 批 都 是 不 完 全 相 同 的, 说 明 书 上 也 未 标 明 破 伤 风 抗 毒 素 的 实 际 效 价 ( 如 果 标 明 实 际 浓 度 又 违 反 了 规 程 中 对 包 装 材 料 的 规 定 ), 没 有 成 品 的 准 确 效 价 则 稀 释 液 的 准 确 浓 度 或 含 量 就 无 从 谈 起 临 床 护 理 手 册 上 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 配 制 方 法 为 : 吸 取 伤 风 抗 毒 素 原 液 0.1ml, 加 入 0.9ml 的 生 理 盐 水, 充 分 混 匀 后, 皮 内 注 射 0.1ml, 20min 后 观 察 结 果 临 床 护 理 手 册 要 求 的 内 涵 是 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 的 每 次 注 射 量 为 15IU 而 对 于 目 前 上 市 的 破 伤 风 抗 毒 素 制 剂 来 说, 其 所 含 破 伤 风 抗 毒 素 均 在 2000IU/ml 以 上, 无 论 其 分 装 量 是 多 少, 按 教 科 书 上 的 方 法 配 制, 皮 试 液 中 所 含 破 伤 风 抗 毒 素 均 >20IU/0.1ml, 有 时 甚 至 可 高 达 30IU/0.1ml, 这 就 超 出 了 15IU/0.1ml 的 基 本 要 求 而 皮 试 液 注 射 剂 量 越 大, 皮 试 阳 性 率 则 越 高, 这 是 一 个 不 争 的 事 实, 也 是 造 成 皮 试 阳 性 率 增 多 的 一 个 主 要 因 素, 这 与 宗 志 凤 等 的 报 道 1 是 一 致 的 其 它 造 成 皮 试 阳 性 率 增 高 的 原 因, 简 单 的 分 析 有 : 19

20 1. 注 射 器 死 腔 问 题 1ml 注 射 器 带 5 号 针 头 死 腔 为 0.07ml, 抽 吸 破 伤 风 抗 毒 素 至 注 射 器 刻 度 0.1ml 时, 破 伤 风 抗 毒 素 实 际 量 为 0.17ml, 所 配 皮 试 液 浓 度 显 然 高 于 标 准 浓 度 抽 吸 破 伤 风 抗 毒 素 时 因 死 腔 内 有 空 气 存 在, 与 破 伤 风 抗 毒 素 混 合 产 生 泡 沫, 排 气 时 有 部 分 破 伤 风 抗 毒 素 随 泡 沫 排 出, 造 成 浪 费 2. 胶 体 渗 透 压 年 龄 问 题 破 伤 风 抗 毒 素 制 剂 含 有 大 量 异 体 蛋 白 质, 蛋 白 质 含 量 远 远 多 于 组 织 液 中 的 蛋 白 质, 其 胶 体 渗 透 压 高 于 组 织 液 中 的 胶 体 渗 透 压, 所 以 在 皮 内 注 射 过 程 中, 可 迅 速 吸 引 组 织 液 中 的 水 分 进 入 皮 丘 内, 致 使 皮 丘 过 大, 造 成 吸 收 困 难,20min 后 观 察, 注 射 局 部 硬 结 大, 假 阳 性 率 高 这 一 现 象 的 发 生, 有 明 显 的 年 龄 差 异, 青 壮 年 和 儿 童 ( 小 于 40 岁 ) 阳 性 率 最 高, 而 中 老 年 患 者 阳 性 率 略 高,60 岁 以 上 的 老 年 人, 阳 性 率 降 至 20% 这 是 因 为 青 壮 年 和 儿 童 皮 肤 弹 性 好, 组 织 液 非 常 饱 满, 进 入 皮 丘 内 的 水 分 多, 而 年 龄 越 大, 皮 肤 弹 性 越 差, 组 织 干 瘪, 进 入 皮 丘 内 的 水 分 少, 甚 至 没 有 3. 注 射 剂 量 问 题 采 用 减 少 皮 试 剂 量, 延 长 观 察 时 间 的 方 法, 更 能 准 确 地 反 映 破 伤 风 抗 毒 素 的 皮 试 结 果 因 此 要 想 解 决 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 假 阳 性 率 高 的 问 题, 必 须 从 以 上 几 个 方 面 着 手, 即 配 制 出 相 对 准 确 浓 度 的 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 减 少 皮 试 液 的 注 射 量 及 延 长 皮 试 观 察 时 间 等 破 伤 风 抗 毒 素 使 用 说 明 书 对 皮 试 液 的 规 定 为, 用 氯 化 钠 注 射 液 将 抗 毒 素 稀 释 10 倍 (0.1ml 抗 毒 素 0.9ml 氯 化 钠 注 射 液 ), 在 前 掌 侧 皮 内 注 射 0.05ml, 观 察 30 分 钟 注 射 部 位 无 明 显 反 应 者, 即 为 阴 性, 可 在 严 密 观 察 下 直 接 注 射 抗 毒 素 这 个 规 定 是 有 科 学 依 据 的, 这 样 配 制 的 皮 试 液 中 含 有 的 破 伤 风 抗 毒 素 >10IU/0.05ml 的, 目 的 就 是 模 糊 了 每 批 破 伤 风 抗 毒 素 之 间 效 价 不 同 所 造 成 配 制 的 皮 试 液 中 破 伤 风 抗 毒 素 含 量 的 差 异, 使 皮 试 液 的 破 伤 风 抗 毒 素 含 量 在 一 个 相 对 恒 定 的 范 围 之 内, 这 样 可 以 保 证 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 中 破 伤 风 抗 毒 素 的 有 效 含 量, 减 少 了 皮 试 的 假 阳 性 率, 也 是 目 前 针 对 药 典 生 产 检 定 及 临 床 使 用 的 一 个 综 合 性 平 衡 性 措 施 综 合 以 上 的 原 因, 特 别 是 对 于 目 前 上 市 的 破 伤 风 抗 毒 素 制 剂, 所 含 破 伤 风 抗 20

21 毒 素 均 在 2000IU/ml 以 上 这 个 事 实, 建 议 在 实 际 工 作 中 配 制 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 液 时, 首 先 选 择 稀 释 液 为 0.9% 生 理 盐 水 1.Oml/ 支, 破 伤 风 抗 毒 素 l500u/ 支 lml 注 射 器 5 号 针 头 先 用 一 次 性 lml 注 射 器 抽 吸 0.9ml 生 理 盐 水, 再 抽 吸 0.1ml 的 破 伤 风 抗 毒 素, 充 分 混 匀 后, 再 用 酒 精 消 毒 前 臂 内 侧 皮 肤, 然 后 皮 内 注 射 0.05ml,30min 后 观 察 结 果 这 样 的 配 制 及 使 用, 既 保 证 了 皮 试 用 量 破 伤 风 抗 毒 素 >10IU( 采 用 减 少 皮 试 剂 量, 延 长 观 察 时 间 的 方 法, 更 能 准 确 地 反 映 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 结 果 3 ), 杜 绝 了 注 射 器 死 腔 对 配 制 皮 试 液 的 影 响, 又 减 小 了 皮 丘 的 体 积 ( 减 小 了 胶 体 渗 透 压 对 皮 试 结 果 的 影 响 ), 在 最 大 程 度 上 避 免 了 破 伤 风 抗 毒 素 皮 试 假 阳 性 或 假 阴 性 的 问 题, 同 时 大 大 降 低 了 我 们 观 察 病 人 皮 试 结 果 的 难 度, 也 减 少 了 病 人 做 脱 敏 治 疗 的 痛 苦, 避 免 给 患 者 造 成 不 必 要 的 痛 苦 和 药 品 浪 费 减 轻 了 病 人 经 济 负 担 减 少 了 护 理 工 作 大 量 的 无 效 劳 动 此 方 法 简 便 易 行, 且 误 差 小, 是 一 种 具 有 可 行 性 的 使 用 方 法 21