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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2018, 38(12) doi: /j.issn View this article at: 组合降压药治疗原发性开角型青光眼和高眼压症的临床疗效 陈媛媛, 罗彩香 ( 榆林市第一医院眼科, 陕西榆林 ) [ 摘要 ] 目的 : 比较曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合及布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔治疗原发性开角型青光眼 (primary open angle glaucoma,poag) 和高眼压症 (ocular hypertension,oht) 患者的临床疗效及耐受性 方法 : 选择单一药物治疗无明显疗效的原发性青光眼和 OHT 患者 147 例 270 眼 将患者随机分为曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合治疗组 (A 组,75 例 138 眼 ) 和布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔固定组合治疗组 (B 组,72 例 132 眼 ) 比较 2 组患者治疗 1,3,6 个月时的眼压 (intraocular pressure,iop), 治疗 3 个月 6 个月时的眼表疾病指数 (ocular surface disease index,osdi), 以及治疗过程中发生的不良反应事件发生率 结果 :2 组患者治疗 1 个月时 IOP(19.21±1.71 vs 19.16±1.75) 比较差异无统计学意义 (P>0.05), 但在治疗 3 和 6 个月时,A 组患者无论是在上午 8 点 (15.11±1.37 vs 16.88±1.49;14.81±1.29 vs 16.15±1.36) 还是 10 点 (14.53±1.26 vs 15.39±1.33;13.79±1.15 vs 15.54±1.36), 其 IOP 均显著低于 B 组患者, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05) 在治疗 3 个月时 (15.42±3.61 vs 16.75±3.72) 6 个月时 (15.63±3.79 vs 16.99±3.88),A 组患者 OSDI 均显著低于 B 组患者, 差异均有统计学意义 ( 均 P<0.05) A 组患者治疗过程中不良反应发生率显著低于 B 组 (25.33% vs 44.00%), 差异有统计学意义 (P<0.05) 结论: 曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合治疗 POAG 或 OHT 临床疗效及耐受性均优于布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔固定组合治疗 [ 关键词 ] 曲伏前列腺素 ; 噻吗洛尔 ; 布林佐胺 ; 溴莫尼定 ; 青光眼 ; 高眼压症 Clinical efficacy of combination antihypertensive drugs in the treatment of primary open-angle glaucoma and ocular hypertension CHEN Yuanyuan, LUO Caixiang (Department of Ophthalmology, First Hospital of Yulin, Yulin Shaanxi , China) Abstract Objective: To compare clinical efficacy and tolerability of the fixed combination of travoprost/timolol and brinzolamide/brimonidine/timolol in treatment of patients with primary open-angle glaucoma and ocular hypertension. Methods: A total of 147 patients that 270 eyes with primary glaucoma and ocular hypertension which single-drug therapy had no significant effect were chosen for the study in First Hospital of Yulin from January 2013 to June Patients were divided randomly travoprost/timolol fixed combination treatment group 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 陈媛媛, @qq.com

2 2638 临床与病理杂志, 2018, 38(12) Keywords (group A: 75 cases, 138 eyes) and brinzolamide /brimonidine/timolol fixed combination treatment group (group B: 72 cases, 132 eyes). The intraocular pressure (IOP) at time points of 1, 3, or 6 months, ocular surface disease index (OSDI) at time points of 3, 6 months and adverse events occurred in the two groups during the treatment process were compared. Results: There was no difference in IOP between the two groups after treatment for one month (19.21±1.71 vs 19.16±1.75; P>0.05), but the IOP in group A at 8:00 am (15.11±1.37 vs 16.88±1.49; 14.81±1.29 vs 16.15±1.36) or 10:00 am (14.53±1.26 vs 15.39±1.33; 13.79±1.15 vs 15.54±1.36) was significantly lower than group B after treatment for 3 and 6 months (all P<0.05). The OSDI in group A were significantly lower than group B after treatment for 3 (15.42±3.61 vs 16.75±3.72) and 6 months (15.63±3.79 vs 16.99±3.88), the difference was statistically significant (all P<0.05). The adverse events occurred in two groups were significantly different (25.33% vs 44.00%); group A was totally lower than B, the difference was statistically different (P<0.05). Conclusion: The clinical efficacy and tolerability of treatment of primary open-angle glaucoma or ocular hypertension using fixed combination of travoprost/timolol are better than fixed combination treatment of brinzolamide/brimonidine/timolol, and worthy for clinical use. travoprost; brimonidine; brinzolamide; timolol; glaucoma; ocular hypertension 原发性开角型青光眼 (primary open angle glaucoma,poag) 是一种由眼压异常升高及其他一 些尚不明确的致病因素共同造成的后天性视神经 萎缩及视网膜神经节细胞损伤的慢性眼病, 该疾 病发生于成年人, 因其行房角镜检查时房角表现 为开放状态, 又被称为开角型青光眼 [1] 而高眼压 症 (ocular hypertension,oht) 疑似青光眼, 其主 要症状表现为持续的眼压升高, 但眼底检查视乳 头及神经纤维均正常 两种疾病的共同特征为眼 压升高, 而长期的眼压升高将对患者眼部造成一 [2] 系列损害 据世界卫生组织统计, 至 2020 年全球 将会有 万人罹患 POAG 和 OHT, 而青光眼 ( 开 角型和闭角型 ) 将会成为全球致盲的第二大疾病 [3] 研究表明 : 约 10% 的 OHT 患者在未采取治疗措施 后进展为青光眼特征的视神经萎缩, 且呈逐年递 增的趋势 因此积极控制 POAG 和 OHT 患者的眼 压是目前 POAG 和 OHT 治疗面临的重要问题 本 研究比较分析了固定组合剂曲伏前列腺素 / 噻吗洛 尔和布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔在治疗 POAG 和 OHT 患者中的优劣, 旨在为临床提供更优的治疗 方案 1 对象与方法 1.1 对象 选取榆林市第一医院 2013 年 1 月至 2015 年 6 月间收治的单一药物治疗无明显疗效的原发性 青光眼和 OHT 患者 147 例 270 眼, 根据随机原则将 其分为曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合治疗组 (A 组 ) 和布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔固定组合治疗组 (B 组 ) 其中 A 组 75 例, 男 39 例, 女 36 例, POAG 46 例,OHT 29 例, 年龄 (51.4±11.3) 岁, 病程 (37.6±15.2) 个月 ;B 组 72 例, 男 40 例, 女 32 例, POAG 42 例,OHT 30 例, 年龄 (51.8±11.6) 岁, 病程 (38.1±15.1) 个月 2 组患者的一般资料比较差异无统计学意义 (P>0.05) 1.2 方法 诊断标准 POAG 患者均符合 2001 年全国青光眼学组关于青光眼诊断标准 :1) 眼压 >21 mmhg (1 mmhg=0.133 kpa, 多天多次测量 );2) 有青光眼性视野缺损 ;3) 有青光眼性视盘损害 ;4) 有视网膜神经纤维层的缺损 ;5) 房角为开角 患者出现以上 5 项或者具有第 1,5 项的同时具有 2,3,4 项中的一项即可诊断 OHT 患者均符合 OHT 诊断标准 [4], 排除同时患有哮喘 磺胺过敏 严重的慢性阻塞性肺疾病 糖尿病 外周血管疾病 肝肾功能不全 心肌病 冠心病 房室传导阻滞 窦性心动过缓 心力衰竭 脑血管疾病 消化道系统疾病 甲状腺疾病 恶性肿瘤 甲亢 高血压 自身免疫性疾病 眼部外伤史 精神疾病 近期手术史等患者 纳入研究的患者均告知其本研究的方法及目的, 患者及其家属均签署知情同意书 本研究已获得榆林市第一医院医学伦理委员会审核批准 干预方法 A 组患者采用 0.004% 的曲伏前列腺素滴眼液

3 组合降压药治疗原发性开角型青光眼和高眼压症的临床疗效陈媛媛, 等 2639 (2.5 ml/ 支 )+0.5% 噻吗洛尔滴眼液固定组合 (5 ml/ 支 ) 治疗, 曲伏前列腺素每晚 1 次, 噻吗洛尔每日 2 次, 早晚各 1 次 B 组患者采用 1% 的布林佐胺 +0.2% 溴莫尼定 +0.5% 噻吗洛尔固定组合 ( 各 5 ml/ 支 ) 治 疗, 均每日 2 次, 早晚各 1 次 ; 间隔 10 min 治疗的 主要目的是控制患者的眼压 每周对纳入研究的患 者进行电话随访, 嘱咐患者按时规律用药 观察指标 纳入研究的患者在采用单一药物无效后设计 联合用药治疗方案前的第 1 周均不采取任何治疗 措施, 在第 1 周对 2 组患者的基础眼压进行多天 多次测量, 记录 2 组患者上午 8 点及 10 点基础眼 压数值 然后对 2 组患者进行不同的固定组合治 疗, 分别在治疗 1,3,6 个月时对患者上午 8 点及 10 点的眼压进行多次测量, 并对各组数据进行比 较分析 在患者治疗 3,6 个月时, 对患者的眼表 疾病指数 (ocular surface disease index,osdi) 进 行评估, 并对 2 组患者的数据进行比较 在 2 组患 者治疗的过程中, 分别记录患者在开始治疗至治 疗 6 个月后发生的不良反应例数或比例, 进行比较 分析 1.3 统计学处理 采用 SPSS 20.0 统计软件进行数据分析, 计数资料以例 (%) 表示, 采用 χ 2 检验 计量资料采用均数 ± 标准差 (x±s) 表示 2 组眼压整体的变化比较采用重 复测量方差分析,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 组治疗疗效对比 2 组患者在治疗前, 无论是在上午 8 点还是 10 点, 基础眼压值差异无统计学意义 (P>0.05) 在治疗 1 个月时,2 组患者无论是在上午 8 点还是 10 点,IOP 差异均无统计学意义 ( P>0.05, 表 1 表 2) 与治疗前和治疗 1 个月时眼压值相比,2 组治疗 3 个月时 IOP 值均显著降低 ( P<0.05), 且 A 组 IOP 在上午 8 点及 10 点均显著低于 B 组, 差异有统计学意义 ( P<0.05) 与治疗前和治疗 1 个月时眼压值相比, 治疗 6 个月时,2 组 IOP 值均显著降低 (P<0.05), 且 A 组 IOP 在上午 8 点及 10 点也均显著低于 B 组, 差异有统计学意义 (P<0.05) 在上午 8 点及 10 点,A 组治疗 6 个月时 IOP 值均较治疗 3 个月时降低 (P<0.01), 而 B 组在两个时间点比较差异无统计学意义 (P>0.05), 表明 A 组在降低眼压的长期效果上显著优于 B 组 组治疗后 OSDI 比较 2 组患者在治疗前 OSDI 差异无统计学意义 (P>0.05) 与治疗前比较, 在治疗 3 和 6 个月时,A 组患者 OSDI 评分均差异无统计学意义 (P>0.05), 而 B 组患者 OSDI 评分较治疗前增加, 差异有统计学意义 ( P<0.05); 在治疗 3 和 6 个月时,A 组患者 OSDI 评分均显著低于 B 组合治疗患者, 差异有统计学意义 (P<0.05, 表 3) 表明 A 组合治疗对眼表面产生的不利影响显著低于 B 组合治疗 组治疗患者不良反应发生比较治疗过程中,B 组发生 1 例玻璃体出血,6 例眼部瘙痒不适,3 例视力严重下降 ( 视力表检测下降字母数 >10 个或 >2 行, 反之称为轻度下降 ), 全身不良反应例数共 10 例, 均高于 A 组 ;B 组总不良反应发生率为 44.00%(A 组为 25.33%),A 组患者发生不良反应事件显著低于 B 组, 差异有统计学意义 (P<0.05, 表 4) 表明 A 组合治疗 POAG 及 OHT 患者不良反应少, 效果更优 表 1 2 组治疗上午 8 点眼压比较 Table 1 Comparison of IOP at 8:00 am between the 2 groups 眼压 组别 F P 治疗前 治疗 1 个月时 治疗 3 个月时 治疗 6 个月时 A 组 20.19± ± ±1.37* # 14.81±1.29* #& <0.001 B 组 20.24± ± ±1.49* # 16.15±1.36* <0.001 t P <0.001 <0.001 与治疗前比较,*P<0.05; 与治疗 1 个月时比较, # P<0.05; 与治疗 3 个月时比较, & P<0.05. Compared with the pre-treatment, *P<0.05; compared with the first month after treatment, # P<0.05; compared with the third month after treatment, & P<0.05.

4 2640 临床与病理杂志, 2018, 38(12) 表 2 2 组治疗上午 10 点眼压比较 Table 2 Comparison of IOP at 10:00 am between the 2 groups 眼压组别治疗前治疗 1 个月时治疗 3 个月时治疗 6 个月时 F P A 组 19.62± ±1.62* 14.53±1.26* # 13.79±1.15* #& <0.01 B 组 19.83± ± ±1.33* # 15.54±1.36* # <0.01 t P <0.01 <0.01 与治疗前比较,*P<0.05; 与治疗后第 1 个月比较, # P<0.05; 与治疗后第 3 个月比较, & P<0.05 Compared with the pre-treatment, *P<0.05; compared with the first month after treatment, # P<0.05; compared with the third month after treatment, & P<0.05. 表 3 2 组治疗后 OSDI 比较 Table 3 Comparison of OSDI between two groups after treatment OSDI 组别治疗前治疗 3 个月时治疗 6 个月时 F P A 组 15.71± ± ± B 组 15.68± ±3.72* 16.99±3.88* # <0.01 t P 与治疗前比较,*P<0.05; 治疗后 6 个月, 与 A 组比较, # P<0.05. Compared with the pre-treatment, *P<0.05; compared with group A at the sixth month after treatment, # P<0.05. 表 4 2 组治疗后不良反应发生率比较 [ 例 (%)] Table 4 Comparison of the incidence of adverse events between the 2 groups after treatment 眼部不良反应 [ 例 (%)] 组别 全身不良反总不良反玻璃体异物感和视力轻视力显瘙痒症严重充血眼睑水肿视野缺损过敏应 # /[ 例 (%)] 应 /[ 例 (%)] 出血结膜水肿度下降著下降 A 组 0 (0.00) 2 (2.67) 1 (1.33) 2 (2.67) 2 (2.67) 1 (1.33) 2 (2.67) 1 (1.33) 1 (1.33) 7 (9.33) 19 (25.33) B 组 1 (1.39) 6 (8.33) 3 (4.16) 4 (5.55) 3 (4.16) 1 (1.39) 1 (1.39) 1 (1.39) 3 (4.16) 10 (13.33) 33 (44.00) χ P 0.025* * 卡方检验 ; # 全身不良反应主要包括胃肠道症状 心血管系统症状 呼吸系统症状 电解质改变 荨麻疹等 *Chi-squared test; # Systematic side effect includes gastrointestinal symptoms, cardiovascular system symptoms, respiratory symptoms, electrolyte changes, urticaria, etc. 3 讨论 青光眼是全球成人致盲的主要疾病之一, 是 一类由不同病因及病理生理改变造成的视神经病 变的疾病, 如果不及时治疗, 患者将会出现不可逆性的视力损害 [5] 根据青光眼高眼压状态下前房角的结构状态, 青光眼又分为开角型青光眼和闭角型青光眼 [6] 而在两种青光眼中, 开角型青光眼

5 组合降压药治疗原发性开角型青光眼和高眼压症的临床疗效陈媛媛, 等 2641 更常见, 其占青光眼总人数的 75% [7] 根据患者是 否存在眼部或全身性的其他疾病, 开角型青光眼又 [8] 分为原发性和继发性 而流行病学调查资料显示 POAG 发病率更高 POAG 是一种伴有眼压升高并 可导致视网膜神经节细胞及其轴突损害的慢性进展 性视神经病变 [5] 该疾病具有特殊的发病特征, 即 疾病进展较缓慢, 多数患者在疾病的进展早期无任 何明显症状, 这导致该疾病在早期很难被发现 临 [8-9] 床报道显示 : 多数患者就诊时已出现严重的视 [5] 觉障碍 有研究表明 : 眼压升高是该疾病最主要 的病理改变 临床有很大一部分患者眼压升高, 但 未出现任何可检测到的青光眼病变, 这部分患者被 称为 OHT,OHT 患者虽仅有异常的眼压升高, 而 无任何的典型青光眼视盘视神经纤维层改变, 但如 不采取任何干预措施, 其也会进展为青光眼, 进而 导致视神经萎缩 [10-11] 无论是 POAG 还是 OHT 患者, 其眼视神经的 损伤都是缓慢进行的, 如果在诊断后对患者进行 及时有效的治疗, 患者的视力能够得到有效的保 留, 从而降低患者致盲的概率 [12] 因此,POAG 和 OHT 的治疗目的是通过降低视网膜神经节细胞的 凋亡而防止视力受损 [13] 尽管对于 POAG 和 OHT 不 同病因的治疗方法仍在探索中, 但目前临床推荐 的首选治疗方式是通过药物降低患者的眼压, 使 患者的眼压尽可能恢复到正常水平或理想眼压水 平, 从而防止 POAG 的进展及 OHT 进展为 POAG, 除非患者对于药物无法耐受而必须采取外科及激 光治疗 [14-16] 降低眼压的药物有五大类, 其作用 机制是通过降低房水的产生或增加房水的流出而 降低眼压 基于 POAG 及 OHT 治疗指导原则, 治 疗 POAG 及 OHT 时, 一般从单一药物开始, 如患 者眼压无明显降低, 则需考虑使用组合药物进行 治疗 [8] 本研究纳入的患者均为前期在不同医疗机 构采用单一药物治疗后眼压无显著降低的患者, 因此本研究设置了 2 组不同的固定组合, 对患者进 行降低眼压的长期治疗 曲伏前列腺素属于前列 腺素衍生物, 通过增加葡萄膜巩膜途径房水引流 从而降低眼压 ; 噻吗洛尔为一种 β 肾上腺素受体阻 滞剂, 通过阻断睫状突中的 β 受体使非色素睫状上 皮中的线粒体氧化磷酸化减少房水生成 ; 布林佐 胺为碳酸酐酶抑制剂, 通过抑制碳酸酐酶而降低 碳酸氢根离子, 从而减少房水生成 ; 溴莫尼定是 一种 α 肾上腺素受体激动剂, 通过激活 α 肾上腺素 受体, 升高房水中环磷酸腺苷的量, 从而加快房 水的外流降低眼压 [17] [15] 近年来研究表明 : 在单 一药物对眼压控制不理想时, 使用两种或两种以 上的药物固定组合进行治疗, 能取得理想的降低眼压效果 本研究结果也显示 :0.004% 的曲伏前列腺素 (Tra)/0.5% 噻吗洛尔 (Tim) 固定组合及 1% 的布林佐胺 (Brin)/0.2% 溴莫尼定 (Brim)/0.5% 噻吗洛尔 (Tim) 固定组合均能显著降低单一用药不能控制的 POAG 及 OHT 患者的眼压, 且曲伏前列腺素 /0.5% 噻吗洛尔组合的降压效果更明显, 不良反应更低,OSDI 评分较低, 患者的耐受性更好, 这与很多联合用药治疗青光眼及 OHT 的结果相一致 [18-19] 本研究也存在一定的局限性, 即研究样本量较小, 还需扩大样本量以进一步验证研究结果 ; 且本研究未在 2 组患者中进行夜间眼压的测量和比较 综上, 在单一药物无法控制或不能理想控制 POAG 及 OHT 患者的眼压时, 可以采取曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合或布林佐胺 / 溴莫尼定 / 噻吗洛尔固定组合进行降眼压治疗, 但曲伏前列腺素 / 噻吗洛尔固定组合效果可能更优, 患者的耐受性也可能更高 这可为临床单一药物无法控制或不能理想控制眼压的 POAG 及 OHT 患者提供新的治疗策略 参考文献 1. Liu Y, Allingham RR. Major review: molecular genetics of primary open-angle glaucoma[ J]. Exp Eye Res, 2017, 160: Kyari F, Abdull MM, Bastawrous A, et al. Epidemiology of glaucoma in sub-saharan Africa: prevalence, incidence and risk factors[ J]. Middle East Afr J Ophthalmol, 2013, 20(2): Dagdelen K, Dirican E. The assessment of structural changes on optic nerve head and macula in primary open angle glaucoma and ocular hypertension[ J]. Int J Ophthalmol, 2018, 11(10): 孙芸芸, 陈伟伟, 王宁利. 高眼压症的诊断与治疗 [ J]. 中华眼科杂志, 2016, 52(7): SUN Yunyun, CHEN Weiwei, WANG Ningli. The diagnosis and treatment of ocular hypertension[ J]. Chinese Journal of Ophthalmology, 2016, 52(7): Stone JS, Muir KW, Stinnett SS, et al. Glaucoma blindness at a tertiary eye care center[ J]. N C Med J, 2015, 76(4): Saba T, Bokhari STF, Sharif M, et al. Fundus image classification methods for the detection of glaucoma: a review[ J]. Microsc Res Tech, 2018, 81(10): Pascolini D, Mariotti SP. Global estimates of visual impairment: 2010[ J]. Br J Ophthalmol, 2012, 96(5): Prum BE Jr, Lim MC, Mansberger SL, et al. Primary open-angle

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