Lipitor-INS

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1 降血壓治療(目標血壓值 非糖尿病病人<10/90 mmhg 糖尿病病人 <10/80 mmhg) 並被分成兩組 一組接受Lipitor每天 mg (n=18) 一組接受安慰劑(n=17) 利用共變項適應方法 將已招收病人的九 種基線特徵分佈列入考慮 使這些特徵在各組間的不平衡減到最小 這些病人的追蹤時間中位數是.年 Lipitor每天 mg對血脂的效果與先前的臨床試驗結果相似 Lipitor顯著降低冠狀動脈事件[致死性冠心病(安慰劑組次 Lipitor 組0次)或非致死性心肌梗塞(安慰劑組8次 Lipitor組0次)的發生 率 相對風險降低% [(根據發生率 Lipitor組為1.9% 安慰劑組為.0% p=0.000 (參閱圖1)] 不論年齡 吸煙與否 肥胖 有無腎功 能障礙 風險降低都是一致的 無論低密度脂蛋白濃度的基線值為 何 Lipitor都有效 由於事件不多 就女性來說尚無確定的結果 圖1 Lipitor mg/天對非致死性心肌梗塞或冠心病死亡累積發生率的 影響(ASCOT-LLA研究) Lipitor也使血管重建手術的相對風險顯著降低2% (Lipitor發生率為 1.% 安慰劑為2.%) 雖然致死性和非致死性中風的減少未達預定 的有意義水準(p=0.01) 但觀察到一個有利的趨勢 相對風險降低 2% (發生率為Lipitor組1.7% 安慰劑組2.%) 在兩組之間 心血管 死亡(p=0.1)或非心血管死亡(p=0.17)都沒有有意義的差異 在糖尿病協同試驗(CARDS) 研究以288名受試者(9%是 白人 8%是男性)為樣本 評估Lipitor (atorvastatin alium)對心血管 疾病(CVD)療效指標的影響 這些病人的年齡為0-7歲 根據WHO 標準患有第二型糖尿病 以前沒有心血管疾病的病史 低密度脂蛋白 (LDL) /dl 三酸甘油脂(TG) 00 mg/dl 除了糖尿病之 外 還有一個以上的危險因子 吸煙(2%) 高血壓(80%) 視網膜 病變(0%) 微白蛋白尿(9%)或巨白蛋白尿(%) 該研究沒有收納接 受血液透析的病人 在這個多中心 安慰劑對照 雙盲臨床試驗 受 試者以一比一(1:1)的比例隨機接受Lipitor每天 mg (n=129)或安慰劑 (n=111)治療 追蹤期中位數是.9年 主要療效指標是出現下列任何 一種重大心血管事件 心肌梗塞 急性冠心病死亡 不穩定型心絞 痛 冠狀血管重建或中風 主要分析是首次發生主要療效指標的時 間 受試者的基線特徵如下 平均年齡2歲 HA1 7.7% 低密度脂蛋白 膽固醇中位數1/dL 中位數207 mg/dl 三酸甘油脂中 位數11 mg/dl 高密度脂蛋白膽固醇中位數2 mg/dl Lipitor mg/天對血脂濃度的療效與先前的臨床試驗結果類似 Lipitor顯著降低重大心血管事件(主要療效指標事件)的發生率(Lipitor 組8次 安慰劑組127次) 相對風險降低7% HR 0. 9% CI (0.8, 0.8)(p=0.001)(參閱圖2) 不拘年齡 性別或基線血脂濃度為 何 Lipitor均有效 Lipitor使中風的風險顯著降低8% (Lipitor組21次 安慰劑組9次) HR 0.2 9% CI (0.1,0.89)(p=0.01) 心肌梗塞的風險降低2% (Lipitor組8次 安慰劑組次) HR % CI (0.9, 0.8) (p=0.007) 在兩組之間 心絞痛 血管重建及急性冠心病死亡沒有顯 著差異 Lipitor組有1例死亡 安慰劑組有82例死亡(HR p=0.09) 圖2 在CARDS研究中 Lipitor mg/天對發生重大心血管事件(心肌 梗塞 急性CHD死亡 不穩定型心絞痛 冠狀動脈重建 或中風) 時間的影響 1 Cumulative Hazard (%) Plaeo HR 0. ( ) p= Time to First Primary Endpoint Through Four () Years of Follow-up (Years) 1.2 高膽固醇血症及混合型高脂血症 Lipitor可降低高脂血症(異型接合子家族型及非家族型)及混合型血脂 異常(Fredrikson IIa及II型)病人的 低密度脂蛋白膽固醇 極低密度脂蛋白膽固醇 脂蛋白元B及三酸甘油脂 並提升高密度脂 蛋白膽固醇 治療效果在二週內便會出現 最大治療效果通常於週 內出現 在長期治療期間這種治療效果仍持續存在 Lipitor對多種高脂血症病人群都有效 包括伴有或沒有高三酸甘油 脂 男性和女性 及老年人都有效 兩項對高脂血症進行的多中心 安慰劑對照 反應研究顯示 Lipitor每天一次投與六週可顯著降低(TC) 低密度脂蛋白膽 固醇(LDL-C) 脂蛋白元B (apo B)及三酸甘油脂(TG) (匯集的結果列 於表) 表. 用於原發性高膽固醇血症病人的反應(校正後自基線值變化 百分比的平均值)a N TC LDL-C Apo B TG Non-/ 安慰劑 a 從兩項反應研究匯集之結果 在從2項對照性試驗匯集的Fredrikson IIa與II型高脂蛋白血症 (hyperlipoproteinemia)病人中 Lipitor 20 0和造成的高密 度脂蛋白膽固醇自基線值變化百分比中位數(第2百分位數 第7百分 位數)分別是. (-1. 1) 8.7 (0 17) 7.8 (0 1)和.1 (-2.7 1) 此外 對匯集資料的分析證明 低密度脂蛋白膽固醇 三酸 甘油脂 /高密度脂蛋白膽固醇 及低密度脂蛋白膽固醇/高 密度脂蛋白膽固醇也顯著降低 三項多中心雙盲研究比較Lipitor與其他statin類藥物對高脂血症病人的 療效 隨機分配後 病人接受Lipitor每天 mg或固定之對照劑 治療1週(表7) 表7. 終點時自基線值變化百分比的平均值(雙盲 隨機 活性藥品 對照試驗) 治療 N Total-C LDL-C Apo B TG Non / (每日) 研究1 -a a -17a -7a Lipitor mg a Lovastatin 差異之9% -9.2, -.7, -.0, -1.2, -1.7, , 研究 Lipitor mg Pravastatin 差異之9% -.8, -1., -1., -1.1, -.9, , 研究 Lipitor mg Simvastatin mg 差異之9% -8.7, -.1, -8.0, -1.1, -.,.9-9., 對以外的所有參數來說 治療間差異9% CI的負值表示對 Lipitor有利 對來說 正值表示對Lipitor有利 倘若範圍不 含0 表示有統計上顯著的差異 a 有意義差異於lovastatin ANCOVA p 0.0 有意義差異於pravastatin ANCOVA p 0.0 有意義差異於simvastatin ANCOVA p 0.0 表7所列各種藥物間之血脂療效差異於臨床結果的影響不明 表7沒有 Lipitor mg與高lovastatin pravastatin和simvastatin比較的資料 此表所摘錄在各研究比較的藥品未必能互換 1. 高三酸甘油脂血症 在數個臨床試驗中 共有名獨立型高三酸甘油脂血症(Fredrikson IV型)病人接受治療 他們對Lipitor的反應列於下表(表8) 這些接受 Lipitor治療者的基線三酸甘油脂濃度中位數(最小值 最大值)是 (27-102) 表8. 獨立型三酸甘油脂升高之聯合病人 自基線值變化百分比的中位數(最小值 最大值) 安慰劑 (N=12) mg (N=7) (N=1) (N=1) 三酸甘油脂 (-., 82.7) (-7.2, 9.) (-2.7, 29.) (-8, 1.) (-1., 2.) (-.9, -.8) (-9., -1.2) (-., -.8) LDL-C (-1., 1.) (-7.7, 9.8) (-.9, 0.) (-0., -1.8) (-18., 1.) (-9.7, 1.) (-.2, 2.2) (-.8, 7.2) (-1.9,.2) (-8.8, 7.) (-2.2, -.8) (-88.2, 7.) 非 (-17., 0.0) (-2.1, -1.) (-.7, -17.) (-72.9, -.) 1. β脂蛋白異常血症 一項包含1名β脂蛋白異常血症(Fredrikson III型)病人(基因型 1人 apo E2/E2 2人apo E/E2)的開放性交叉試驗結果列於下表(表9) 表9. 包含1名β脂蛋白異常血症(Fredrikson III型)病人的開放性交叉 試驗 基線值中位數 %變化中位數(最小值 最大值) (最小值 最大值) mg 2 (22, 120) -7 (-8, 17) -8 (-90, -1) 三酸甘油脂 78 (27, 990) -9 (-92, -8) - (-9, -0) IDL-C + 21 (111, 1) -2 (-7, 9) - (-90, -8) 非 11 (218, 1272) - (-87, -19) - (-92, -) 1. 同型接合子家族型高膽固醇血症 一項無對照組的研究中 29名歲-7歲的同型接合子家族型高膽固醇 血症病人接受每日最高20-的Lipitor治療 在此研究中 低 密度脂蛋白膽固醇平均降低18% 2名低密度脂蛋白膽固醇降低病人 的平均治療反應是20% (範圍7-% 中位數2%) 其餘名病人的低 密度脂蛋白膽固醇則升高7-2% 在這29名病人中 人沒有低密度脂 蛋白受體功能 在這名沒有受體的病人中 2人還有門腔靜脈分流 (portaaval shunt)與低密度脂蛋白膽固醇也未有意義地降低 其餘人 低密度脂蛋白膽固醇平均降低22% 1. 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童病人 在一項後面接續一開放性治療期的雙盲 安慰劑對照研究中 187名 歲-17歲(平均1.1歲) 患有異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH) 或嚴重高膽固醇血症的男孩和月經初潮後的女孩隨機接受Lipitor (n= 10)或安慰劑(n=7)治療2週 然後全部再接受Lipitor治療2週 該研 究的納入標準為(1)低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎值 190 mg/dl 或(2)低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎值 /dl且有家族型高膽 固醇血症的家族史 或一等親或二等親有確定的早發性心血管疾病 基線低密度脂蛋白膽固醇濃度的平均值為Lipitor組218. mg/dl (範圍 mg/dl) 安慰劑組20.0 mg/dl (範圍 mg/dl) Lipitor的(每天一次)最初週是 mg 如果低密度脂蛋白膽固醇 濃度>/dL 則調高至 接受Lipitor治療的病人在雙盲期 第週之後有78人(.7%)需要將調高至 在2週的雙盲期間 Lipitor有意義地降低 低密度脂蛋白膽 固醇 三酸甘油脂及脂蛋白元B的血漿濃度(參閱表) 表. Lipitor對於患有異型接合子家族型高膽固醇血症 或嚴重高膽固醇血症的青春期男女的降血脂效果 (意圖治療群體中終點時自基線值變化百分比的平均值) 人數 低密度 高密度 三酸甘油脂 脂蛋白元B 脂蛋白 脂蛋白 膽固醇 膽固醇 安慰劑 Lipitor Lipitor組在2週雙盲期間達到的低密度脂蛋白膽固醇濃度平均值為 1 mg/dl (範圍 mg/dl) 安慰劑組為228. mg/dl (範圍 mg/dl) 也曾在一項為期三年的開放性 非對照試驗中進行atorvastatin的研究 該研究納入1位歲至1歲HeFH病人(82位男孩 81位女孩) 所有 病人均依據基因分析且在臨床上診斷患有HeFH (若未依據家族病史確 診) 其中高加索人約占98% 黑人或亞洲人占不到1% 基準時平均 LDL-C為22 mg/dl 的起始為每天一次 mg 並調整 至達到LDL-C </dl之目標 試驗中的各年齡群組間LDL-C 相較於基準的降低程度基本一致 且與之前成人和兒童安慰劑對照試 驗的臨床試驗資料符合 在兒童期接受Lipitor治療對於降低成人期罹病率與死亡率的長期療效 尚未確立 儲存 請置於0ºC下儲存 儲存期限請參閱外盒標示 版本 USPI 製造廠 Pfizer Pharmaeutials LLC 地 址 Km 1.9, Road 89, Vega Baja, 009 Puerto Rio 包裝廠 Pfizer Manufaturing Deutshland GmH 地 址 Betriesstätte Freiurg, Mooswaldallee 1, Freiurg, Germany 藥 商 輝瑞大藥廠股份有限公司 地 址 新北巿淡水區中正東路二段177號 立普妥 膜衣錠/20/0毫克 ( alium) Lipitor Film-Coated Talets /20/0 mg mg 衛署藥輸字第02288號 衛署藥輸字第022890號 0 mg 衛署藥輸字第022889號 1. 適應症 高膽固醇血症 高三酸甘油脂血症 對於臨床上沒有冠心病的第二型糖尿病患者 但是至少有任一其他冠 心病危險因子 包括高血壓 視網膜病變 白蛋白尿 或吸菸 Lipitor 適用於 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低冠心病高危險群的心血管事件發生率 對於臨床上沒有冠心病的高血壓患者 但是至少有三個其他冠心病危 險因子 包括第二型糖尿病 年紀大於等於歲 微白蛋白尿或蛋白 尿 吸煙或第一等親在歲(男性)或0歲(女性)前曾發生冠心病事件 Lipitor適用於 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低血管再 造術與心絞痛的風險 說明 可作為飲食控制的輔助治療 降低原發性高膽固醇血症 (異型接合子家族型及非家族型高膽固醇血症)及混合型高脂血症 (Fredrikson IIa及II型)患者的 低密度脂蛋白膽固醇(LDL膽固醇) 脂蛋白元B (apolipoprotein B)及三酸甘油脂 並且增加高 密度脂蛋白膽固醇(HDL-膽固醇)及治療血清三酸甘油脂濃度升高 (Fredrikson IV型)的病人 以及對於飲食治療效果不好的原發性β脂 蛋白異常血症(Fredrikson III型)的病人 對於同型接合子家族型高膽固醇血症的病人 當飲食及其他非藥品療 法的成效不彰時 atorvastatin也可降低其及低密度膽固醇 兒童患者(-17歲) 可作為飲食控制的輔助治療 罹患異型接合子家族型高膽 固醇血症的男孩和月經初潮後女孩(-17歲) 如果充分試過飲食療法 之後仍有下列現象 可用本品來降低 LDL-膽固醇 脂蛋 白元B濃度 a. LDL-膽固醇仍 190 mg/dl或. LDL-膽固醇仍 /dl 有早發性心血管疾病的家族史或 兒童病人有兩個以上心血管疾病危險因子 在由於高膽固醇血症以致動脈粥樣硬化性血管疾病風險升高的病人 使用降血脂劑應該是多重危險因子介入治療的一部分 除了飲食限制 飽和脂肪酸和膽固醇的攝取之外 降血脂劑只有在飲食控制和其他非 藥物治療的效果不好時方可使用(參閱表1摘錄之美國國家膽固醇教育 委員會(NCEP)治療指導方針) 表1 美國國家膽固醇教育委員會(NCEP)治療指導方針 各種風險病人 類別的低密度脂蛋白膽固醇目標與治療性生活方式改變及藥物 治療的分界點 風險類別 低密度脂蛋白 需開始治療性 需考慮藥物治療 膽固醇目標 生活方式改變 的低密度脂蛋白 的低密度脂 濃度 蛋白濃度 < CHDa或風險與 CHD等同者 (0-129 可考慮 (年風險>20%) 藥物治療) 2個以上危險因子 <10 10 年風險 (年風險 20%) %-20% 10 年風險<% 10 < 個危險因子 ( 可考慮 降低低密度脂蛋白 藥物) a CHD 冠心病 若無法藉由治療性生活形態改變達到低密度脂蛋白膽固醇濃度 <0 mg/dl的目標 有些權威人士建議對此類病人使用降低低密度 脂蛋白的藥物治療 其他人比較喜歡使用以矯正三酸甘油脂及高密度 脂蛋白膽固醇為主的藥物 如niotini aid或firate 臨床判斷也可能 要求延緩這個次類的藥物治療 幾乎所有具有0-1個危險因子的的人其年風險都<% 因此對具有 0-1個危險因子的病人不需要評估年風險 達到低密度脂蛋白膽固醇目標之後 若三酸甘油脂仍然 200 mg/dl 則非高密度脂蛋白膽固醇(減高密度脂蛋白膽固醇)就成為治 療的第二目標 非高密度脂蛋白膽固醇目標值設在比每個風險類別的 低密度脂蛋白膽固醇目標高0 mg/dl 開始使用Lipitor治療之前 應先排除高膽固醇血症的次發原因(例如糖 尿病控制不良 甲狀腺機能低下 腎病症候群 異常蛋白血症 阻塞 性肝病 其他藥物治療 及酒癮) 並檢測 低密度脂蛋白 膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 及三酸甘油脂等血脂狀況 對於三酸 甘油脂濃度<00 mg/dl (<. mmol/l)的病人 低密度脂蛋白膽固醇可 使用下列公式估計 低密度脂蛋白膽固醇 = (0.20 [三酸甘油脂] + 高密度脂蛋 白膽固醇) 對於三酸甘油脂濃度>00 mg/dl (>. mmol/l)的病人 這個公式準確 度較低 應該用超高速離心法檢測低密度脂蛋白膽固醇濃度 Lipitor尚未在以乳糜微粒濃度升高為主之脂蛋白異常(Fredrikson I型 及V型)做過研究 美國國家膽固醇教育計畫對於有高膽固醇血症或早發性心血管疾病家 族史的兒童病人的膽固醇濃度分類摘述如下 分類 低密度脂蛋白膽固醇 可接受 <170 <1 邊緣 過高 用法用量 本藥須由醫師處方使用 一般 使用 atorvastatin 治療之前 必須嘗試用適當的飲食控制 運動 以及肥胖的病人減重等方法 來控制高膽固醇血症 並且治療其他潛 在的疾病 病人在atorvastatin治療期間 仍須接受標準的降膽固醇飲 食治療 範圍是atorvastatin - 每日服用一次 服藥時間 早晚不拘 隨餐或空腹均可 起始和維持應根據病人LDL膽固醇的基礎值 治療目標與治療成效個別調整(參閱指導方針) 開始 atorvastatin治療及/或調整之後 應在2-週內檢查血脂濃度 並依 照結果調整 如果病人同時使用會使atorvastatin血中曝藥量升高之具有交互作用性 的藥物 atorvastatin起始應為每日一次毫克 並可能須考慮將 最高降至80毫克以下 在某些情況下或可考慮降低 如果無 法降低 可考慮暫時停藥(參見藥品交互作用) 原發性高膽固醇血症及混合型高脂血症 大多數病人用atorvastatin mg每日服用一次的就控制得很好 明顯的治療效果在兩週之內 出現 而最大的治療效果通常在四週之內出現 在長期治療期間仍持 續這種治療效果 同型接合子家族型高膽固醇血症 一項針對同型接合子家族型高膽固 醇血症病人服用本品的恩慈使用研究顯示 大多數病人對atorvastatin 具有降低LDL膽固醇大於1%以上(18-%)的療效反應 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童病人(-17歲) 建議起始為 mg/日 最高建議為/日(大於的未曾在此病人群 中做過研究) 且應根據治療目標個別調整(參閱現行的美國國家 膽固醇教育委員會(NCEP)兒科組指導方針 臨床藥理學及適應症) 應間隔週或更久做一次調整 肝功能不全病人之使用 [參閱禁忌()及警語及注意事項(.2)] 腎功能不全病人之使用 腎臟疾病不會影響atorvastatin的血漿濃度 也不會影響它降低 LDL-膽固醇濃度的療效 因此 腎功能不全病人 無須調整 老年人之使用 的安全性 療效或達成脂質治療目標的 情況 在老年病人和所有病人群之間並沒有差別[參閱臨床藥理學 (12.)]. 劑型與 Lipitor藥錠為白色的圓形膜衣錠 每錠含有 20或0毫克的atorvastatin alium (結晶型). 禁忌 有活動性肝病包括肝臟轉胺酉每不明原因的持續上升之病人 對本藥任何成分過敏之病人 懷孕[參閱特殊族群(8.1)] 哺乳[參閱特殊族群(8.2)]. 警語及注意事項.1 骨骼肌 Lipitor和其他同類藥品都曾有極少數橫紋肌溶解及肌球蛋白尿引起急 性腎衰竭的案例報告 腎功能缺損病史可能是發生橫紋肌溶解症的危 險因子之一 對此類病人應更加嚴密地監視是否出現骨骼肌方面的影 響 和其它statin類藥物一樣 atorvastatin偶爾也會引發肌肉病變 其定義 為肌肉疼痛或肌肉無力 同時肌氨酸磷酸激酉每(reatine phosphokinase CPK)的濃度上升超過正常值上限倍 將高的atorvastatin與某些 藥物併用 如ylosporine和強力的CYPA抑制劑(如larithromyin itraonazole及hiv蛋白酉每抑制劑) 會升高發生肌肉病變/橫紋肌溶解的 風險 使用statin伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變(IMNM, immunemediated nerotizing myopathy) 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 免疫引起之肌肉壞疽病變的特徵是近側肌肉無力與血漿肌氨酸激酉每昇 高 即使停用statin仍持續昇高 同時肌肉切片顯示肌肉壞死之肌肉病 變而沒有顯著的發炎現象 投予免疫抑制劑可改善病情 當病人出現瀰漫性肌肉疼痛 肌肉壓痛或無力 及/或CPK明顯升高 時 應考慮肌肉病變 應告訴病人 若出現不明原因的肌肉疼痛 壓 痛或肌肉無力 尤其是伴有全身不適或發燒現象 或停用Lipitor後 肌肉的徵候與症狀持續時 應該立即通報醫師 當CPK濃度明顯上升 或者確定或懷疑有肌肉病變時 應停止Lipitor治療 此類藥品與ylosporine firi aid衍生物 erythromyin larithromyin C型肝炎蛋白酉每抑制劑 telaprevir 併用HIV蛋白酉每抑制劑 包括 saquinavir加ritonavir併用 lopinavir加ritonavir併用 tiprenavir加ritonavir 併用 darunavir加ritonavir fosamprenavir與fosamprenavir加ritonavir 併用 niain或azole類抗黴菌劑一起使用期間 發生肌肉病變的危險性 會增加 醫師在考慮併用Lipitor與firi aid衍生物 erythromyin larithromyin saquinavir加ritonavir lopinavir加ritonavir併用 darunavir加ritonavir fosamprenavir 或fosamprenavir加ritonavir azole 類抗黴菌劑或降血脂之niain療法時 應仔細衡量其利弊得失 並 在治療期間小心監測病人是否出現肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力等徵候 或症狀 特別是在治療初期的幾個月內 以及調高任一藥品期間 與前述藥品併用時 應考慮較低的起始與維持[(參閱 藥品交互作用(7))] 在這種情況 可考慮定期監測肌氨酸磷酸激酉每 (CPK) 但這種監測並不能預防嚴重肌肉病變的發生 會發生交互作用之藥物的處方資訊如表2所示[參閱用法用量(2) 藥品 交互作用(7) 和臨床藥理學(12.)] 表2. 會升高發生肌肉病變/橫紋肌溶解之風險的藥物交互作用 會發生交互作用的藥物 處方建議 避免使用atorvastatin Cylosporine HIV蛋白酉每抑制劑(tipranavir 加ritonavir) C型肝炎蛋白酉每抑制劑(telaprevir)

2 HIV蛋白酉每抑制劑(lopinavir加ritonavir) 小心使用 使用最低 必要 Clarithromyin itraonazole HIV蛋白酉每抑制 每日勿超過 劑(saquinavir加ritonavir*) darunavir加ritonavir atorvastatin 20毫克 fosamprenavir fosamprenavir加ritonavir) HIV蛋白酉每抑制劑(nelfinavir) 每日勿超過 atorvastatin 0毫克 C型肝炎蛋白酉每抑制劑(oeprevir) *小心使用與使用最低必要(12.) 已有atorvastatin與olhiines併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiines時應小心[參閱藥品交互作用 (7.11)] 病人若發生與肌肉病變有關的嚴重急性狀況 或有促使橫紋肌溶解引 發腎衰竭的危險因子(例如嚴重的急性感染 低血壓 重大手術 外 傷 嚴重的代謝 內分泌和電解質障礙 以及控制不良的癲癇發作) 必須暫停或終止Lipitor治療.2 肝功能障礙 使用本品可能引起病人肝轉氨酉每的持續升高 建議所有病人於起始治 療前接受肝功能檢測 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之 症狀 包括疲勞 食慾減退 右上腹不適 尿色深或黃疸等 Statin類藥物 和其他降血脂藥物一樣 服用後曾有肝功能生化檢查 異常的報告 在臨床試驗約有%服用atorvastatin的病人出現氨基轉 移酵素的血清濃度持續升高的現象(兩次或多次超過正常值上限[ULN] 的倍) 這些異常的發生率在atorvastatin 20 0及的下 分別是0.2% 0.2% 0.%及2.% 在臨床試驗中有一名病人出現黃疸 其他病人發生的肝功能指數(LFT) 的上升則未伴隨黃疸或其他臨床徵候或症狀 降低 中斷服藥或 停藥之後 氨基轉移酵素的濃度便下降回到或接近治療前的水平 沒有後遺症 在0名肝功能指數持久升高的病人中 有18人以減量的 Lipitor繼續治療 在開始Lipitor治療前 應做肝臟酵素檢測 之後依臨床需要再重覆檢 測 目前罕有上巿後病人服用statin 包括atorvastatin 發生致死與非 致死性肝衰竭的案例報導 倘若使用Lipitor出現嚴重肝損傷且併有臨 床症狀與或膽紅素增高或黃疸出現時 應立即停止治療 倘若無法找 出其他病因時 勿再開始使用Lipitor Lipitor應慎用於大量飲酒及/或曾經罹患肝病的病人 有活動性肝病 或不明原因的血清氨基轉移酵素持續升高之病人 禁用Lipitor [參閱 禁忌()]. 內分泌功能 醣化血色素(HA1)上升 病人接受HMG-CoA還原酉每抑制劑(statin類 藥品)治療後 曾有醣化血紅素及/或空腹血漿血糖值上升的情況 Statin類藥物會干擾膽固醇合成 理論上可能會減少腎上腺及/或性腺 類固醇的製造 臨床研究已證實Lipitor不會降低血漿皮質醇(ortisol) 基礎濃度 也不會減少損害腎上腺儲量(adrenal reserve) Statin類藥物 對男性生殖能力的影響尚未在人數充分的病人中進行研究 對停經前 婦女腦下腺 性腺軸的影響(如果有的話)不明 Statin類藥物若與可能 會降低內源性類固醇荷爾蒙濃度或活性的藥品(例如ketoonazole spironolatone imetidine)同時投藥需謹慎. 中樞神經系統毒性 一隻接受atorvastatin 1/kg/天治療個月的母狗發生腦出血 另一隻 母狗接受11週 逐步調高到2/kg/天之治療後 在垂死狀況下 被處死 結果觀察到腦出血與視神經形成空泡 1/kg 造成的全身暴露量大約是人類服用最大/天的血漿濃度時間 曲線下面積(AUC 0-2小時)的1倍 在一項為期兩年的研究中 有 兩隻公狗各發生一次強直性痙攣(一隻接受atorvastatin mg/kg/天 另 一隻接受atorvastatin 1/kg/天) 在接受高達00 mg/kg/天處置 長期達2年的小鼠或在接受高達0 mg/kg/天的大鼠中均未觀察到 中樞神經系統病灶 這些分別是人類服用最高建議/天 的AUC (0-2)的-11倍(小鼠)及8-1倍(大鼠) 曾在接受其他HMG-CoA還原酉每抑制劑治療的狗觀察到中樞神經系統 血管病灶 其特徵是血管周圍出血 水腫及單核細胞浸潤血管周圍間 隙 一種化學結構類似atorvastatin的HMG-CoA還原酉每抑制劑曾在造成 的血漿濃度約比人類服用最高建議的平均藥品濃度高0倍的 下 以一種與相關的方式 使臨床上正常的狗發生視神經變性(視 網膜膝狀體纖維瓦勒氏變性[Wallerian degeneration]). 使用於近期中風或TIA病人 在一項積極降低膽固醇濃度之中風預防(SPARCL)試驗 針對過去個月 內曾發生中風或TIA之,71位無CHD之受試者投予Lipitor 80毫克相較 於安慰劑 其事後分析顯示 Lipitor 80毫克組的出血性中風發生率高 於安慰劑組( 2.% atorvastatin相較於 1.%安慰劑 HR 1.8 9% CI p=0.018) 治療組間的致死出血性中風發生率 相近(atorvastatin和安慰劑組比值分別為17和18) 組(8 1.%)的非致死出血性中風發生率顯著高於安慰劑組(1 %) 在進 入試驗時部分基準期特性包括出血性和腔隙性中風與atorvastatin組有 較高的出血性中風發生率相關[參閱不良反應(.1)]. 不良反應 下列嚴重不良反應在本仿單的其它段落中有較為詳盡的說明 橫紋肌溶解與肌肉病變[參閱警語及注意事項(.1)] 肝臟酵素異常[參閱警語及注意事項(.2)].1 臨床試驗經驗 由於臨床試驗的進行條件有很大的差異 因此 在一種藥物之臨床試 驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中 的發生率相比較 可能也無法反映臨床實務中所觀察到的發生率 在涵蓋1,0位(87位使用Lipitor 711位使用安慰劑 年齡範圍為 -9歲 9%為女性 91%為高加索人 %為黑人 2%為亞洲人 %為其他種族)中位治療期間為週之病人的Lipitor安慰劑對照性臨床 試驗資料庫中 接受Lipitor治療的病人有9.7%因發生不良反應(不考慮 導因)而停藥 在接受安慰劑治療的病人中則有9.% 在接受Lipitor 治療的病人中 最常導致停藥且發生率高於安慰劑組的五種不良反應 為 肌痛(%) 腹瀉(0.%) 噁心(0.%) 丙胺酸轉胺酉每升高(0.%) 以及肝臟酵素升高(0.%) 在安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 最常見於報告的不良 反應(不考慮導因)(發生率 2%且高於安慰劑組)為鼻咽炎(8.%) 關節 痛(.9%) 腹瀉(.8%) 四肢疼痛(.0%) 以及尿道感染(.7%) 在七項安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 通報率 2%且高 於安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)的發生頻率如表所示 表. 在使用任何之Lipitor治療的病人中 發生率 2%且高於 安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)(病人比例[%]) 不良反應* 任何 毫克 20毫克 0毫克 80毫克 安慰劑 N=87 N=908 N=188 N=0 N=0 N=711 鼻咽炎 關節痛 腹瀉 四肢疼痛 尿道感染 消化不良 噁心 肌肉骨骼疼痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉疼痛 * 在任何中之發生率 2%且高於安慰劑組的不良反應 在安慰劑對照研究中見於報告的其它不良反應包括 全身 不適 發燒 消化系統 腹部不適 打嗝 脹氣 肝炎 膽汁 鬱積 肌肉骨骼系統 肌肉骨骼疼痛 肌肉疲勞 頸部疼痛 關節腫 脹 代謝與營養系統 轉胺酉每升高 肝功能試驗異常 血中鹼性磷酸 酉每升高 肌酸酐磷酸激酉每升高 高血糖 神經系統 夢魘 呼吸系統 鼻出血 皮膚及附屬組織 蕁麻疹 特殊感官 視覺模糊 耳鳴 泌尿生殖系統 白血球尿液檢查呈陽性反應 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT) 在ASCOT中(參閱臨床研究),0名病人(年齡範圍為0-80歲 19% 為女性 9.%為高加索人 2.%為非洲人 1.%為南亞人 1.%為 混血/其他種族)分別接受Lipitor每天 mg (n=,18)或安慰劑(n=,17) 治療 在中位數.年的追蹤期間 Lipitor治療組與安慰劑組的安全性 和耐受性相當 糖尿病協同研究(CARDS) 在CARDS中(參閱臨床研究) 288名第二型糖尿病病人(年齡範圍為 9-77歲 2%為女性 9.%為高加索人 2.%為南亞人 2.%為非 裔加勒比人 1.0%為其他種族)接受Lipitor每天 mg (n=128)或安慰劑 (n=1)治療 在中位數.9年的追蹤期內 兩組的不良反應總發生率 和嚴重不良反應並無差異 沒有橫紋肌溶解之病例報告 積極降低膽固醇之中風預防(SPARCL)研究 在針對,71名無臨床上明顯之CHD但在先前個月內曾發生中風或暫 時性腦缺血發作(TIA)的受試者(年齡範圍為21-92歲 0%為女性 9.%為高加索人.0%為黑人 0.%為亞洲人.1%為其他種族)使 用Lipitor 80毫克(n=2)或安慰劑(n=2)治療 且中位追蹤時間為.9年的SPARCL研究中 atorvastatin治療組中的肝臟轉胺酉每持續升高 (在-天內有兩次檢測結果 x ULN)的發生率(0.9%)要高於安慰劑組 (0.1%) CK升高(> x ULN)的病例極為少見 但atorvastatin治療組中 的發生率(0.1%)也要高於安慰劑組(0.0%) 在atorvastatin治療組與安慰 劑組中分別有1名受試者(.1%)和89名受試者(.8%)發生被視為不良 反應的糖尿病[參閱警語及注意事項(.)] 一項事後分析顯示 和安慰劑相比較 Lipitor 80毫克可降低缺血性 中風的發生率(Lipitor治療組 218/2 9.2% 安慰劑組 27/2 11.%) 但會升高出血性中風的發生率(Lipitor治療組 /2 2.% 安慰劑組 /2 1.%) 兩組中的致命性出血性中風的發生率大 致相同(Lipitor治療組 17例 安慰劑組 18例) 組中的 非致命性出血性中風的發生率(8例非致命性出血性中風)明顯高於安 慰劑組(1例非致命性出血性中風) 進入研究時有出血性中風病史的 受試者發生出血性中風的風險較高(Lipitor治療組有7例[1%] 安慰劑 組有2例[%]) 在包含所有導因的死亡率方面 兩個治療組間並無任何明顯差異 Lipitor 80毫克/日治療組中有21例(9.1%) 安慰劑組中有211例(8.9%) 在Lipitor 80毫克治療組中 發生心血管相關死亡之受試者比例的數值 (.%)要比安慰劑組(.1%)小 在Lipitor 80毫克治療組中 發生非心 血管相關死亡之受試者比例的數值(.0%)要比安慰劑組(.0%)大 源自Lipitor兒童病人臨床試驗之不良反應 一項在歲至17歲患異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH)男孩和 月經初潮後的女孩(總計10人 1%為女性 92%為高加索人 1.% 為黑人 1.%為亞洲人.8%其他種族)進行的為期 2 週的對照試驗 表明 以每天一次每次至20毫克Lipitor作為飲食的輔助治療在降低 LDL-C和apo B濃度方面的安全性和耐受性特徵與安慰劑 大體相似[參閱特殊族群和臨床試驗(1.)].2 上市後的不良反應報告 在Lipitor獲得核准後的使用期間曾發現下列不良反應 由於這些反應 都是源自不特定大小之族群的主動通報 因此通常無法確實估算其發 生頻率或確立其與藥物間的因果關係 上市後 與Lipitor治療有關的不良反應報告 未列舉於上者(不拘因果 關係評估為何)還包括 過敏性(anaphylaxis) 血管神經性水腫 大泡 疹(包括多形性紅斑 Stevens-Johnson症候群 毒性表皮壞死溶解) 橫紋肌溶解 肌炎 疲勞 韌帶斷裂 致死性與非致死性肝衰竭 暈眩 憂鬱 周邊神經病變 胰臟炎和間質性肺病 使用statin伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變(IMNM, immunemediated nerotizing myopathy) 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 [參閱警語及注意事項(.1)] 可逆性認知障礙 曾有罕見的上巿後研究顯示 使用statin類藥品與認 知功能障礙 (例如 記憶喪失 容易忘記 健忘 記憶損傷 混淆)可 能有關 所有statin皆曾有引起認知問題的報導 該等認知功能問題通 常是不嚴重的 且於statin停藥後可恢復 其症狀發生及緩解時間不定 (症狀發生可為一天到數年 症狀緩解時間中位數為週) 7. 藥品交互作用 在使用statin治療期間 發生肌肉病變的風險會因同時投予下列藥物而 升高 firi aid衍生物 可調節血脂之niain ylosporine或強效 CYP A抑制劑(例如 larithromyin HIV蛋白質抑制劑與itraonazole) [參閱警語及注意事項(.1)與臨床藥理(12.)] 7.1 強效 CYP A抑制劑 Lipitor是經由細胞色素P0 A代謝 併用Lipitor與強效CYP A抑制 劑會導致atorvastatin血漿濃度增加 交互作用的程度與增強的效果視 對CYP A的作用不同而不同 Clarithromyin 和單獨使用Lipitor相較 將Lipitor 80毫克與larithromyin (00毫克 每天二次)合併投予會使atorvastatin的AUC顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 服用larithromyin的病人 當併用Lipitor超過20毫克時應 小心[參閱用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 併用蛋白酉每抑制劑 和單獨使用Lipitor的AUC相較 Lipitor併用HIV蛋白酉每抑制劑以及C型 肝炎蛋白酉每抑制劑telaprevir atorvastatin的auc會顯著的升高[參閱臨 床藥理] 因此 使用HIV蛋白酉每抑制劑tipranavir加ritonavir或C型肝炎 蛋白酉每抑制劑telaprevir的病人 應避免併用Lipitor 對使用HIV蛋白酉每 抑制劑lopinavir加ritonavir 處方Lipitor時應小心 應使用最低必要 對於使用HIV蛋白酉每抑制劑saquinavir加ritonavir darunavir加 ritonavir fosamprenavir或fosamprenavir加ritonavir Lipitor的勿 超過20毫克 且應小心使用[用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 對 使用HIV蛋白酉每抑制劑 nelfinavir或c型肝炎蛋白酉每抑制劑 oeprevir Lipitor的勿超過0毫克 同時進行緊密的臨床監測 與HIV蛋白酉每抑制劑 oeprevir telaprevir及nefazodone等併用時會 減少本品的排除 增加發生肌病的風險 Itraonazole 併用Lipitor 0毫克與itraonazole 200毫克時 atorvastatin的auc會有 顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 使用itraonazole的病人 當併用 Lipitor超過20毫克時應小心[用法用量(2)與警語及注意事項(.1)] 7.2 葡萄柚汁 含有一種(含)以上會抑制CYPA的成分 會增高atorvastatin的血漿濃 度 特別是大量飲用葡萄柚汁(連續每天飲用超過1.2公升) 7. Cylosporine 與atorvastatin的代謝物皆為OATP1B1轉運體的作用受質 OATP1B1抑制劑(例如 ylosporine)會增加atorvastatin的生體可用 率 和單獨投予Lipitor相較 將atorvastatin 毫克與ylosporine.2 mg/kg/day合併投予會使atorvastatin的auc顯著的升高[參閱臨床 藥理] 應避免Lipitor與ylosporine併用[參閱警語及注意事項(.1)] 7. Gemfirozil 因為當HMG-CoA還原酉每抑制劑併用gemfirozil時 肌病/橫紋肌溶解的 風險會增高 故應避免Lipitor與gemfirozil併用[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. 其他Firates 因為已知HMG Co-A還原酉每抑制劑與其他firates併用時 肌病的風險 會增高 Lipitor與其他firates併用時應小心[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. Niain 當Lipitor與niain併用時會增強骨骼肌作用的風險 如果需併用時 應降低Lipitor的 7.7 Rifampin或其他細胞色素P0 A的誘導劑 將atorvastatin與細胞色素P0 A的誘導劑(如efavirenz rifampin) 合併投予會使atorvastatin的血中濃度出現不同程度的降低現象 由於 rifampin具有雙重的交互作用機制 因此建議將atorvastatin與rifampin 同時投予 因為於投予rifampin之後再投予atorvastatin曾伴隨出現 atorvastatin血中濃度明顯降低的現象 7.8 Digoxin 將多重Lipitor與digoxin合併投予時 digoxin的穩定狀態血中濃度 會增加約20% 對正在使用digoxin的病人應進行適當的監測 7.9 口服避孕藥 將Lipitor與口服避孕藥合併投予時 norethindrone與ethinyl oestradiol 的血中濃度會出現升高的現象[參閱臨床藥理] 在選擇口服避孕藥的 時 應將這些濃度升高的現象納入考慮 7. Warfarin 對長期使用wafarin治療病人投予Lipitor時 其凝血酉每原時間不會受到 臨床意義上的影響 7.11 Colhiine 已有atorvastatin與olhiine併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiine時應小心 8 特殊族群 8.1 懷孕 由於Lipitor使用於孕婦的安全性尚未確證 且懷孕期間使用降血脂藥 物並無明顯益處 故本品禁用於懷孕女性 由於HMG-CoA還原酉每抑制 劑會減少膽固醇合成 且可能減少衍生自膽固醇之其他生物活性物質 的合成 故孕婦使用Lipitor可能會對胎兒造成傷害 若發現懷孕 應 立即停用Lipitor [參閱禁忌()] 已發表的有關atorvastatin使用的資料 很有限 尚不足以判定重大先天畸形或流產相關風險與藥物相關性 在大鼠和兔子的動物生殖試驗中 依據體表面積(mg/m2) 分別在使用 相當於高達0和20倍於最高人體建議(MRHD)()之時 未有證據顯示胚胎 - 胎兒毒性或先天畸形 大鼠在妊娠和哺乳期間接受 atorvastatin時 在 倍於MRHD之時 觀察到出生後生長與發育 減緩(參閱資料) 目前適用族群中重大先天缺陷和流產背景風險估計值未知 在美國 一般人口中 臨床證實之懷孕中重大先天缺陷和流產背景風險估計值 分別為2-%和1-20% 資料 人體資料 觀察性試驗 統合分析和病例報告中已發表的有關atorvastatin alium 的資料很有限 資料均未顯示重大先天畸形或流產風險的增加 曾有 極少數於胎兒時期接觸其他 HMG-CoA還原酉每抑制劑後發生先天性畸 形的報告 在一項針對約0名使用simvastatin或lovastatin藥物之婦女 所進行的前瞻性妊娠追蹤分析中 先天性畸形 自然流產及胎兒死亡/ 死產的發生率並未超過一般人口中的預期發生率 這些病例數足以排 除先天性畸形較背景發生率升高三至四倍以上的風險 在以前瞻方式 追蹤懷孕的病例 有89%是在懷孕前開始接受治療 並於第一孕期 期間確定懷孕時即停止治療 動物資料 會通過大鼠的胎盤 在胎兒肝臟達到的濃度相當於母體血 漿濃度 曾以懷孕大鼠和兔子在器官生成階段分別口服投予atorvastatin 高達00 mg/kg/天和0 mg/kg/天的 對大鼠投予atorvastatin高達 00 mg/kg/天的 或對兔子投予高達0 mg/kg/天的都沒有致 畸性 以體表面積(mg/m2)為基準計算 這些造成的暴露量大約是 MRHD人類暴露量的0倍(大鼠)和20倍(兔子) 大鼠接受母體毒性 00 mg/kg時 造成著床後流產增加和胚胎體重減輕 兔子接受母體毒 性0和0 mg/kg/天時 造成著床後流產增加 在接受0 mg/kg/天 時 造成胚胎體重減輕 一項研究從大鼠懷孕期第7天直到授乳期第20天(斷奶)投予atorvastatin 20 0或22 mg/kg/天之 母鼠接受觀察到母體毒性的22 mg/kg/天 時 其仔鼠出生 出生後第天 斷奶及斷奶後的存活率降低 接受0 mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後的21天期間 以及接 受22/mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後第91天期間 均表現出 體重減輕 仔鼠發育遲緩(0 mg/kg/天組 迴轉棒性能測試[rotorod performane] 22 mg/kg/天組 聲音驚嚇反射 22 mg/kg/天組 耳翼 脫落與眼睛睜開) 依據AUC 這些相當於人類使用MRHD的倍 (0 mg/kg)和22倍(22 mg/kg) 8.2 哺乳 哺乳期間禁止使用Lipitor [參閱禁忌()] 目前尚無本藥對於哺乳嬰兒 的作用或對於乳汁生成的作用資料 雖然目前並不清楚atorvastatin是否 會分泌進入人類的乳汁 但已知同類別藥物中某藥物可少量進入人體 乳汁 且已知atorvastatin會出現於大鼠乳汁中 由於可能對於哺乳嬰兒 造成嚴重不良反應 應告知母親在Lipitor治療期間不建議哺乳 8. 具生育能力的女性和男性 避孕 孕婦投予Lipitor可能會對胎兒造成傷害 建議具生育能力女性在Lipitor 治療期間使用有效避孕措施[請參閱特殊族群(8.1)] 8. 兒童使用 異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH) 在進行一項充分的飲食治療試驗後 在歲至17歲患有HeFH之兒童 病人中進行的研究已證實Lipitor作為飲食輔助治療以降低 LDL-C 和apo B濃度的安全性和療效 LDL-C 190 mg/dl 或 LDL-C /dl 且 o 具有FH家族病史或一等親或二等親早期發生心血管疾病(CVD) 或 o 具有二項或更多項心血管疾病(CVD)危險因子 Lipitor使用於此適應症的支持證據如下[參閱用法用量(2) 不良反應 (.1) 臨床藥理學(12.) 和臨床試驗(1.)] 曾在187位歲至17歲男孩和月經初潮後女孩中進行了一項個月的 安慰劑對照臨床試驗 病人每天接受毫克或20毫克Lipitor的不良 反應資料與接受安慰劑的病人大體相似 在此項有限的對照試驗中 未觀察到對於男孩生長或性成熟或對於女孩月經週期長度的顯著作 用 在一項為期三年的開放性非對照試驗中 納入了1位至1歲HeFH 兒童病人 並調整至達到LDL-C <10毫克/分升之目標 儘管非 對照試驗設計的限制 Lipitor在降低LDL-C方面的安全性和療效仍 與成人病人中的觀察到的資料基本一致 適用於兒童病人時 應向月經初潮後女孩建議進行避孕[參閱特殊族群 (8.1) (8.)] 於兒童時期開始Lipitor治療以降低成人發病率和死亡率的長期療效尚 未確證 Lipitor用於未滿歲HeFH兒童病人的安全性和療效尚未確證 同型接合子家族型高膽固醇血症(HoFH) 曾在一個同型接合子家族型高膽固醇血症病人的非對照性試驗中評估 以高達Lipitor /天的治療一年的臨床效果 其中包含8名兒童 病人[參閱臨床藥理學 臨床研究(1.)] 8. 老年人使用 在9,828位於臨床研究期間接受Lipitor治療的病人中 有1,81位(0%) 的年齡 歲 並有2,800位(7%) 7歲 這些受試者與較年輕的受試者 之間在安全性或有效性方面皆未出現任何整體性的差異 其它見於報告 的臨床經驗也未發現老年人與較年輕之病人的療效反應有任何差異 但不能排除有些年紀較大的成人對藥物較為敏感的可能性 由於年長 ( 歲)是肌肉病變的促發因子之一 因此對老年人處方Lipitor時應謹 慎 8. 肝功能不全病人 Lipitor禁用於活動性肝病病人 包括肝臟轉胺酉每不明原因持續升高的 病人[參閱禁忌()及臨床藥理學(12.)] 過量 過量沒有特定的治療方法 必須依照病人的症狀加以治 療 必要時可使用支持性療法 由於atorvastatin與血漿蛋白質的結合 率非常高 故推測血液透析無法明顯增加atorvastatin的清除率 11 性質 Lipitor (atorvastatin alium)是一種合成降血脂劑 其為-hydroxy-methylglutaryl-oenzyme A (HMG-CoA)還原酉每的抑制劑 此種酵素催化 HMG-CoA轉變為mevalonate的轉化反應 而該轉化反應乃是膽固醇生 合成的早期步驟 也是速率決定步驟 alium的化學名為[r-(r*, R*)]-2-(-fluorophenyl)-β, δdihydroxy--(1-methylethyl)--phenyl--[(phenylamino)aronyl]-1hpyrrole-1-heptanoi aid, alium salt (2:1) trihydrate alium 的分子式為(CHFN2O)2Ca H2O 分子量為 結構式如下 alium是白色至灰白色結晶型粉末 不溶於pH值等於 及小於的水溶液中 極難溶於蒸餾水 ph7.磷酸鹽緩衝液及乙月青 (aetonitrile) 微溶於乙醇 而易溶於甲醇中 口服的Lipitor膜衣錠含有相當於 20或0毫克的atorvastatin和以下 非活性成分 碳酸鈣 交聯羧甲基纖維素鈉(rosarmellose sodium) 羥丙基纖維素(hydroxypropyl ellulose) 單水乳糖(latose monohydrate) 硬脂酸鎂 微晶性纖維素 Opadry White 聚山梨醇酐脂肪酸酯八十 (polysorate 80) simethione乳劑(simethione stearate emulsifiers thikeners enzoi aid sori aid) 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Lipitor是HMG-CoA還原酉每的選擇性競爭抑制劑 這種還原酉每為hydroxy--methyl-glutaryl-oenzyme A轉變為mevalonate的速率決定酵 素 而mevalonate乃是包括膽固醇在內之固醇的前驅物 在動物模型 Lipitor藉抑制HMG-CoA還原酉每及膽固醇在肝臟內的合 成 並藉增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數目 促進低密度脂蛋 白的擷取及分解代謝 而降低血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度 Lipitor 也會減少低密度脂蛋白的製造並減少低密度脂蛋白粒子數 12.2 藥效學 Lipitor及其部份代謝產物在人體內具有藥理活性 肝臟是其主要作用 部位 也是合成膽固醇與清除低密度脂蛋白的主要部位 相較於藥品 血中濃度 藥品與低密度脂蛋白膽固醇降低程度的關聯性更好 應依據治療反應個別調整(參閱用法用量) 12. 藥動學 吸收 Lipitor口服吸收迅速 服用後1-2小時內可達最高血漿濃度 吸收量與Lipitor的成正比 (原型藥)的絕對生體可用 率約1% 而全身的HMG-CoA還原酉每抑制活性約0% 生體可用率偏 低的原因是胃腸道黏膜在其吸收前便將其清除(presystemi learane) 及/或肝臟首渡代謝效應 經由測定Cmax及AUC得知 食物雖然會使 atorvastatin的吸收速率降低約2% 吸收量減少約9% 但低密度脂蛋 白膽固醇降低的程度卻不受食物影響 Lipitor若在晚上服用 血漿濃 度會比早晨服用低 Cmax及AUC大約降低0% 然而 低密度脂蛋白 膽固醇降低的程度也與白天或晚上服藥無關(參閱用法用量) 分佈 Lipitor的平均分佈體積約為81公升 血漿蛋白質結合率 98% Lipitor的血液/血漿比值約為0.2 此表示本藥難以滲透至紅血球內 根據在大鼠的觀察 Lipitor可能會分泌至人類乳汁中[參閱禁忌() 以及特殊族群(8.2)] 代謝 Lipitor廣泛代謝為鄰羥基及對羥基(ortho- and parahydroxylated) 衍生物 以及各種β-氧化產物 這些鄰羥基及對羥基代謝產物的HMGCoA還原酉每體外抑制活性與Lipitor相當 血液循環內的HMG-CoA還原 酉每抑制活性約有70%是來自這些活性代謝產物 體外試驗指出Lipitor由 肝臟細胞色素P0 A代謝的重要性 這個結果與另一項研究的發現 一致 人若併服Lipitor及erythromyin (細胞色素P0 A的抑制劑) 則Lipitor的血漿濃度會升高[參閱藥品交互作用(7.1)] 鄰羥基代謝產 物在動物體內會繼續進行葡萄糖醛酸共軛結合作用(gluuronidation) 排泄 Lipitor及其代謝產物經過肝臟及/或肝外代謝之後 主要經由 膽汁排泄 但似乎不會進行腸肝再循環 Lipitor在人體的平均血漿 排除半衰期約1小時 但因有活性代謝產物 故對HMG-CoA還原 酉每的抑制活性半衰期長達20-0小時 口服投藥後 由尿液回收的 atorvastatin少於2% 特殊族群 老年人 Lipitor在健康老年人( 歲)的血漿濃度比年輕成人高 Cmax 約增加0% AUC約增加0% 臨床資料顯示 任何一種atorvastatin 在老年病人造成的低密度脂蛋白降低幅度都比年輕成人大[參閱 特殊族群(8.)] 兒童 在一項開放性 為期8週的試驗中 按照體重的異速生長度量 法 顯示兒童受試者中的atorvastatin擬似口服廓清率近似於成人 因為體重為含兒童HeFH病人(歲至17歲 n=29)資料之atorvastatin 族群PK模型的唯一顯著共變數 性別 在女性的血漿濃度與男性不同 Cmax約增加20% AUC約降低% 然而 Lipitor降低低密度脂蛋白膽固醇的療效在臨 床上並無顯著的男女差異 腎功能不全 腎臟疾病不會影響Lipitor的血漿濃度及降低低密度脂蛋 白膽固醇的療效 因此腎功能不全病人無須調整[(參閱用法用量(2) 和警語及注意事項(.1)] 血液透析 雖然還沒有末期腎病病人使用本藥的研究 但因atorvastatin 與血漿蛋白質結合的比率極高 故推測血液透析不會顯著增加本藥的 清除率 肝功能不全 在慢性酒精性肝病病人 atorvastatin的血漿濃度顯著升 高 在Child-Pugh A級病人 Cmax與AUC各增加倍 在Child-Pugh B 級病人 Cmax大約增加1倍 AUC大約增加11倍[參閱禁忌()] 表. 併用藥物對之藥動學的影響 (毫克) AUC的 Cmax的 Cylosporine.2毫克/公斤/日 毫克QD 8.7倍.7倍 穩定 Tipranavir 00毫克 BID/ritonavir 毫克SD 9.倍 8.倍 200毫克 BID 7天 Tipranavir 70毫克 q8h 天 20毫克SD 7.88倍.倍 + Saquinavir 00毫克BID/ritonavir 0毫克QD.9倍.倍 00毫克BID 1天 天 Clarithromyin 00毫克BID 80毫克QD.倍.倍 9天 8天 Darunavir 00 毫克BID/ritonavir 毫克QD.倍 2.2倍 0毫克BID 9天 天 Itraonazole 200毫克QD 天 0毫克SD.倍 20% Fosamprenavir 700毫克 毫克QD 2.倍 倍 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 天 Fosamprenavir 100毫克 BID 毫克QD 2.倍.0倍 1天 天 Nelfinavir 120毫克 BID 1天 葡萄柚汁 20毫升QD* Diltiazem 20毫克QD Erythromyin 00毫克QID 7天 Amlodipine 毫克 單一 Cimetidine 00毫克QID 2週 Colestipol 毫克BID 28週 Maalox TC 0毫升QD 17天 Efavirenz 00毫克QD 1天 Rifampin 00毫克QD 7天 (同時投藥) Rifampin 00毫克QD 天 (分開投藥) Gemfirozil 00毫克BID 7天 Fenofirate 7天 Boeprevir 800 mg TID 7天 毫克QD 0毫克SD 0毫克SD 毫克SD 80毫克SD 毫克QD 2週 0毫克QD 28週 毫克QD 1天 毫克 天 0毫克SD 7% 2.2倍 7% 1% 1% 無任何變化 % 8% 1% 12 % 未定 2%** % % 1% 1% 0% 2.7倍 0毫克SD 80% 0% 0毫克SD % 2% 2.倍 0毫克SD % 0毫克SD 2.倍 天 & 以X倍變化表示的數據代表與其它藥物併用時和單獨使用atorvastatin 時的比率(亦即1倍=無任何變化) 以%變化表示的數字代表單獨使用 atorvastatin時的%差異(亦即0%=無任何變化) 臨床意義請參閱警語及注意事項 以及藥品交互作用 * 曾有在過度飲用葡萄柚汁(一天 70毫升 - 1.2升)之後出現更大幅度 之AUC升高現象(最高達2.倍)及(或) Cmax升高現象(最高達71%)的 報告 ** 投藥後8-1小時所取得之單一樣本的分析結果 鑒於rifampin的雙重交互作用機制 建議將atorvastatin與rifampin同時 合併投予 因為如果等投予rifampin之後再投予atorvastatin 會使 atorvastatin的血中濃度明顯降低 + 在此試驗所使用的saquinavir加ritonavir不是臨床上所使用的劑 量 當臨床使用時所增加的atorvastatin曝露量會比在此試驗中所觀 察到的來的高 因此 使用時應小心與使用最低必要 表. 對併用藥物之藥動學的影響 藥物/(毫克) AUC的變化 Cmax的變化 80毫克QD 1天 Antipyrine 00毫克SD % 20 % 80毫克QD 1天 Digoxin 0.2毫克QD 1% 20天 0毫克QD 22天 口服避孕藥QD 2個月 28% 2% - norethindrone 1毫克 19% 0% - ethinyl estradiol 微克 毫克SD Tipranavir 00毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 200毫克 BID 7天 毫克QD 天 Fosamprenavir 100毫克 27% 18% BID 1天 毫克QD 天 Fosamprenavir 700毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 臨床意義請參閱藥品交互作用 1 臨床前毒理學 1.1 致癌性 致突變性及損害生育力 一項為期兩年的致癌性研究對大鼠投予atorvastatin 0 0 mg/kg/天的 結果在接受高的母鼠肌肉發現兩種罕見的腫 瘤 一隻罹患橫紋肌肉瘤 另一隻罹患纖維肉瘤 這個代表血漿 AUC (0-2)值約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的1倍 一項為期兩年的致癌性研究對小鼠投與atorvastatin mg/kg/天 結果顯示接受高的公鼠肝細胞腺癌顯著增多 接受高 的母鼠發生肝癌也顯著增多 這些現象發生在血漿AUC (0-2)值 約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的倍 無論是否經過代謝活化 在下列四種體外試驗都沒有導致 突變或使染色體斷裂的可能 利用鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium) 及大腸桿菌(Esherihia oli )進行的Ames氏試驗 利用中國田鼠肺細胞 進行的HGPRT正向突變檢測 以及利用中國倉鼠肺細胞進行的染色體 結構變異測試 在活體內小鼠微核(mironuleus)測試中亦 呈陰性 在雌性大鼠中 高達22 mg/kg (倍於人體曝藥量)時 atorvastatin 未對生殖力造成不良作用 在雄性大鼠進行的研究顯示高達atorvastatin 17 mg/kg的(人類暴露量的1倍)對其生殖能力沒有影響 隻 大鼠接受atorvastatin 0 mg/kg/天(人類服用之auc的1倍)治療 個月後 有2隻出現附睪發育不全及無精液症 在0和0 mg/kg/天 的下 睪丸的重量明顯減輕 在0 mg/kg/天的下 附睪的 重量也減輕 雄大鼠在交配前11週開始接受atorvastatin 0 mg/kg/天 之 結果精子活動力和精細胞頭濃度降低 不正常的精子增多 對狗投予atorvastatin 0或1/kg/天之二年 對其精液參數 或生殖器官組織病理學未產生不良影響 1 臨床研究 1.1 預防心血管疾病 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT)研究在,0名0-80歲 (平均歲) 未曾發生過心肌梗塞 血漿<21 mg/dl (. mmol/l) 的高血壓病人中 Lipitor (atorvastatin alium)對於致死性和非致死性 冠心病的影響 此外 所有的病人至少有三個心血管疾病危險因子 如下 男性(81.1%) 年齡超過歲(8.%) 吸煙(.2%) 糖尿病 (2.%) 一等親有冠心病的病史(2%) 與高密度脂蛋白的 比值超過 (TC HDL > 1.%) 周邊血管疾病(.1%) 左心室肥大 (1.%) 以前發生過腦血管事件(9.8%) 特定的心電圖異常(1.%) 蛋白尿/白蛋白尿(2.%) 在這個雙盲安慰劑對照試驗中 病人接受

3 HIV蛋白酉每抑制劑(lopinavir加ritonavir) 小心使用 使用最低 必要 Clarithromyin itraonazole HIV蛋白酉每抑制 每日勿超過 劑(saquinavir加ritonavir*) darunavir加ritonavir atorvastatin 20毫克 fosamprenavir fosamprenavir加ritonavir) HIV蛋白酉每抑制劑(nelfinavir) 每日勿超過 atorvastatin 0毫克 C型肝炎蛋白酉每抑制劑(oeprevir) *小心使用與使用最低必要(12.) 已有atorvastatin與olhiines併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiines時應小心[參閱藥品交互作用 (7.11)] 病人若發生與肌肉病變有關的嚴重急性狀況 或有促使橫紋肌溶解引 發腎衰竭的危險因子(例如嚴重的急性感染 低血壓 重大手術 外 傷 嚴重的代謝 內分泌和電解質障礙 以及控制不良的癲癇發作) 必須暫停或終止Lipitor治療.2 肝功能障礙 使用本品可能引起病人肝轉氨酉每的持續升高 建議所有病人於起始治 療前接受肝功能檢測 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之 症狀 包括疲勞 食慾減退 右上腹不適 尿色深或黃疸等 Statin類藥物 和其他降血脂藥物一樣 服用後曾有肝功能生化檢查 異常的報告 在臨床試驗約有%服用atorvastatin的病人出現氨基轉 移酵素的血清濃度持續升高的現象(兩次或多次超過正常值上限[ULN] 的倍) 這些異常的發生率在atorvastatin 20 0及的下 分別是0.2% 0.2% 0.%及2.% 在臨床試驗中有一名病人出現黃疸 其他病人發生的肝功能指數(LFT) 的上升則未伴隨黃疸或其他臨床徵候或症狀 降低 中斷服藥或 停藥之後 氨基轉移酵素的濃度便下降回到或接近治療前的水平 沒有後遺症 在0名肝功能指數持久升高的病人中 有18人以減量的 Lipitor繼續治療 在開始Lipitor治療前 應做肝臟酵素檢測 之後依臨床需要再重覆檢 測 目前罕有上巿後病人服用statin 包括atorvastatin 發生致死與非 致死性肝衰竭的案例報導 倘若使用Lipitor出現嚴重肝損傷且併有臨 床症狀與或膽紅素增高或黃疸出現時 應立即停止治療 倘若無法找 出其他病因時 勿再開始使用Lipitor Lipitor應慎用於大量飲酒及/或曾經罹患肝病的病人 有活動性肝病 或不明原因的血清氨基轉移酵素持續升高之病人 禁用Lipitor [參閱 禁忌()]. 內分泌功能 醣化血色素(HA1)上升 病人接受HMG-CoA還原酉每抑制劑(statin類 藥品)治療後 曾有醣化血紅素及/或空腹血漿血糖值上升的情況 Statin類藥物會干擾膽固醇合成 理論上可能會減少腎上腺及/或性腺 類固醇的製造 臨床研究已證實Lipitor不會降低血漿皮質醇(ortisol) 基礎濃度 也不會減少損害腎上腺儲量(adrenal reserve) Statin類藥物 對男性生殖能力的影響尚未在人數充分的病人中進行研究 對停經前 婦女腦下腺 性腺軸的影響(如果有的話)不明 Statin類藥物若與可能 會降低內源性類固醇荷爾蒙濃度或活性的藥品(例如ketoonazole spironolatone imetidine)同時投藥需謹慎. 中樞神經系統毒性 一隻接受atorvastatin 1/kg/天治療個月的母狗發生腦出血 另一隻 母狗接受11週 逐步調高到2/kg/天之治療後 在垂死狀況下 被處死 結果觀察到腦出血與視神經形成空泡 1/kg 造成的全身暴露量大約是人類服用最大/天的血漿濃度時間 曲線下面積(AUC 0-2小時)的1倍 在一項為期兩年的研究中 有 兩隻公狗各發生一次強直性痙攣(一隻接受atorvastatin mg/kg/天 另 一隻接受atorvastatin 1/kg/天) 在接受高達00 mg/kg/天處置 長期達2年的小鼠或在接受高達0 mg/kg/天的大鼠中均未觀察到 中樞神經系統病灶 這些分別是人類服用最高建議/天 的AUC (0-2)的-11倍(小鼠)及8-1倍(大鼠) 曾在接受其他HMG-CoA還原酉每抑制劑治療的狗觀察到中樞神經系統 血管病灶 其特徵是血管周圍出血 水腫及單核細胞浸潤血管周圍間 隙 一種化學結構類似atorvastatin的HMG-CoA還原酉每抑制劑曾在造成 的血漿濃度約比人類服用最高建議的平均藥品濃度高0倍的 下 以一種與相關的方式 使臨床上正常的狗發生視神經變性(視 網膜膝狀體纖維瓦勒氏變性[Wallerian degeneration]). 使用於近期中風或TIA病人 在一項積極降低膽固醇濃度之中風預防(SPARCL)試驗 針對過去個月 內曾發生中風或TIA之,71位無CHD之受試者投予Lipitor 80毫克相較 於安慰劑 其事後分析顯示 Lipitor 80毫克組的出血性中風發生率高 於安慰劑組( 2.% atorvastatin相較於 1.%安慰劑 HR 1.8 9% CI p=0.018) 治療組間的致死出血性中風發生率 相近(atorvastatin和安慰劑組比值分別為17和18) 組(8 1.%)的非致死出血性中風發生率顯著高於安慰劑組(1 %) 在進 入試驗時部分基準期特性包括出血性和腔隙性中風與atorvastatin組有 較高的出血性中風發生率相關[參閱不良反應(.1)]. 不良反應 下列嚴重不良反應在本仿單的其它段落中有較為詳盡的說明 橫紋肌溶解與肌肉病變[參閱警語及注意事項(.1)] 肝臟酵素異常[參閱警語及注意事項(.2)].1 臨床試驗經驗 由於臨床試驗的進行條件有很大的差異 因此 在一種藥物之臨床試 驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中 的發生率相比較 可能也無法反映臨床實務中所觀察到的發生率 在涵蓋1,0位(87位使用Lipitor 711位使用安慰劑 年齡範圍為 -9歲 9%為女性 91%為高加索人 %為黑人 2%為亞洲人 %為其他種族)中位治療期間為週之病人的Lipitor安慰劑對照性臨床 試驗資料庫中 接受Lipitor治療的病人有9.7%因發生不良反應(不考慮 導因)而停藥 在接受安慰劑治療的病人中則有9.% 在接受Lipitor 治療的病人中 最常導致停藥且發生率高於安慰劑組的五種不良反應 為 肌痛(%) 腹瀉(0.%) 噁心(0.%) 丙胺酸轉胺酉每升高(0.%) 以及肝臟酵素升高(0.%) 在安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 最常見於報告的不良 反應(不考慮導因)(發生率 2%且高於安慰劑組)為鼻咽炎(8.%) 關節 痛(.9%) 腹瀉(.8%) 四肢疼痛(.0%) 以及尿道感染(.7%) 在七項安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 通報率 2%且高 於安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)的發生頻率如表所示 表. 在使用任何之Lipitor治療的病人中 發生率 2%且高於 安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)(病人比例[%]) 不良反應* 任何 毫克 20毫克 0毫克 80毫克 安慰劑 N=87 N=908 N=188 N=0 N=0 N=711 鼻咽炎 關節痛 腹瀉 四肢疼痛 尿道感染 消化不良 噁心 肌肉骨骼疼痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉疼痛 * 在任何中之發生率 2%且高於安慰劑組的不良反應 在安慰劑對照研究中見於報告的其它不良反應包括 全身 不適 發燒 消化系統 腹部不適 打嗝 脹氣 肝炎 膽汁 鬱積 肌肉骨骼系統 肌肉骨骼疼痛 肌肉疲勞 頸部疼痛 關節腫 脹 代謝與營養系統 轉胺酉每升高 肝功能試驗異常 血中鹼性磷酸 酉每升高 肌酸酐磷酸激酉每升高 高血糖 神經系統 夢魘 呼吸系統 鼻出血 皮膚及附屬組織 蕁麻疹 特殊感官 視覺模糊 耳鳴 泌尿生殖系統 白血球尿液檢查呈陽性反應 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT) 在ASCOT中(參閱臨床研究),0名病人(年齡範圍為0-80歲 19% 為女性 9.%為高加索人 2.%為非洲人 1.%為南亞人 1.%為 混血/其他種族)分別接受Lipitor每天 mg (n=,18)或安慰劑(n=,17) 治療 在中位數.年的追蹤期間 Lipitor治療組與安慰劑組的安全性 和耐受性相當 糖尿病協同研究(CARDS) 在CARDS中(參閱臨床研究) 288名第二型糖尿病病人(年齡範圍為 9-77歲 2%為女性 9.%為高加索人 2.%為南亞人 2.%為非 裔加勒比人 1.0%為其他種族)接受Lipitor每天 mg (n=128)或安慰劑 (n=1)治療 在中位數.9年的追蹤期內 兩組的不良反應總發生率 和嚴重不良反應並無差異 沒有橫紋肌溶解之病例報告 積極降低膽固醇之中風預防(SPARCL)研究 在針對,71名無臨床上明顯之CHD但在先前個月內曾發生中風或暫 時性腦缺血發作(TIA)的受試者(年齡範圍為21-92歲 0%為女性 9.%為高加索人.0%為黑人 0.%為亞洲人.1%為其他種族)使 用Lipitor 80毫克(n=2)或安慰劑(n=2)治療 且中位追蹤時間為.9年的SPARCL研究中 atorvastatin治療組中的肝臟轉胺酉每持續升高 (在-天內有兩次檢測結果 x ULN)的發生率(0.9%)要高於安慰劑組 (0.1%) CK升高(> x ULN)的病例極為少見 但atorvastatin治療組中 的發生率(0.1%)也要高於安慰劑組(0.0%) 在atorvastatin治療組與安慰 劑組中分別有1名受試者(.1%)和89名受試者(.8%)發生被視為不良 反應的糖尿病[參閱警語及注意事項(.)] 一項事後分析顯示 和安慰劑相比較 Lipitor 80毫克可降低缺血性 中風的發生率(Lipitor治療組 218/2 9.2% 安慰劑組 27/2 11.%) 但會升高出血性中風的發生率(Lipitor治療組 /2 2.% 安慰劑組 /2 1.%) 兩組中的致命性出血性中風的發生率大 致相同(Lipitor治療組 17例 安慰劑組 18例) 組中的 非致命性出血性中風的發生率(8例非致命性出血性中風)明顯高於安 慰劑組(1例非致命性出血性中風) 進入研究時有出血性中風病史的 受試者發生出血性中風的風險較高(Lipitor治療組有7例[1%] 安慰劑 組有2例[%]) 在包含所有導因的死亡率方面 兩個治療組間並無任何明顯差異 Lipitor 80毫克/日治療組中有21例(9.1%) 安慰劑組中有211例(8.9%) 在Lipitor 80毫克治療組中 發生心血管相關死亡之受試者比例的數值 (.%)要比安慰劑組(.1%)小 在Lipitor 80毫克治療組中 發生非心 血管相關死亡之受試者比例的數值(.0%)要比安慰劑組(.0%)大 源自Lipitor兒童病人臨床試驗之不良反應 一項在歲至17歲患異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH)男孩和 月經初潮後的女孩(總計10人 1%為女性 92%為高加索人 1.% 為黑人 1.%為亞洲人.8%其他種族)進行的為期 2 週的對照試驗 表明 以每天一次每次至20毫克Lipitor作為飲食的輔助治療在降低 LDL-C和apo B濃度方面的安全性和耐受性特徵與安慰劑 大體相似[參閱特殊族群和臨床試驗(1.)].2 上市後的不良反應報告 在Lipitor獲得核准後的使用期間曾發現下列不良反應 由於這些反應 都是源自不特定大小之族群的主動通報 因此通常無法確實估算其發 生頻率或確立其與藥物間的因果關係 上市後 與Lipitor治療有關的不良反應報告 未列舉於上者(不拘因果 關係評估為何)還包括 過敏性(anaphylaxis) 血管神經性水腫 大泡 疹(包括多形性紅斑 Stevens-Johnson症候群 毒性表皮壞死溶解) 橫紋肌溶解 肌炎 疲勞 韌帶斷裂 致死性與非致死性肝衰竭 暈眩 憂鬱 周邊神經病變 胰臟炎和間質性肺病 使用statin伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變(IMNM, immunemediated nerotizing myopathy) 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 [參閱警語及注意事項(.1)] 可逆性認知障礙 曾有罕見的上巿後研究顯示 使用statin類藥品與認 知功能障礙 (例如 記憶喪失 容易忘記 健忘 記憶損傷 混淆)可 能有關 所有statin皆曾有引起認知問題的報導 該等認知功能問題通 常是不嚴重的 且於statin停藥後可恢復 其症狀發生及緩解時間不定 (症狀發生可為一天到數年 症狀緩解時間中位數為週) 7. 藥品交互作用 在使用statin治療期間 發生肌肉病變的風險會因同時投予下列藥物而 升高 firi aid衍生物 可調節血脂之niain ylosporine或強效 CYP A抑制劑(例如 larithromyin HIV蛋白質抑制劑與itraonazole) [參閱警語及注意事項(.1)與臨床藥理(12.)] 7.1 強效 CYP A抑制劑 Lipitor是經由細胞色素P0 A代謝 併用Lipitor與強效CYP A抑制 劑會導致atorvastatin血漿濃度增加 交互作用的程度與增強的效果視 對CYP A的作用不同而不同 Clarithromyin 和單獨使用Lipitor相較 將Lipitor 80毫克與larithromyin (00毫克 每天二次)合併投予會使atorvastatin的AUC顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 服用larithromyin的病人 當併用Lipitor超過20毫克時應 小心[參閱用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 併用蛋白酉每抑制劑 和單獨使用Lipitor的AUC相較 Lipitor併用HIV蛋白酉每抑制劑以及C型 肝炎蛋白酉每抑制劑telaprevir atorvastatin的auc會顯著的升高[參閱臨 床藥理] 因此 使用HIV蛋白酉每抑制劑tipranavir加ritonavir或C型肝炎 蛋白酉每抑制劑telaprevir的病人 應避免併用Lipitor 對使用HIV蛋白酉每 抑制劑lopinavir加ritonavir 處方Lipitor時應小心 應使用最低必要 對於使用HIV蛋白酉每抑制劑saquinavir加ritonavir darunavir加 ritonavir fosamprenavir或fosamprenavir加ritonavir Lipitor的勿 超過20毫克 且應小心使用[用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 對 使用HIV蛋白酉每抑制劑 nelfinavir或c型肝炎蛋白酉每抑制劑 oeprevir Lipitor的勿超過0毫克 同時進行緊密的臨床監測 與HIV蛋白酉每抑制劑 oeprevir telaprevir及nefazodone等併用時會 減少本品的排除 增加發生肌病的風險 Itraonazole 併用Lipitor 0毫克與itraonazole 200毫克時 atorvastatin的auc會有 顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 使用itraonazole的病人 當併用 Lipitor超過20毫克時應小心[用法用量(2)與警語及注意事項(.1)] 7.2 葡萄柚汁 含有一種(含)以上會抑制CYPA的成分 會增高atorvastatin的血漿濃 度 特別是大量飲用葡萄柚汁(連續每天飲用超過1.2公升) 7. Cylosporine 與atorvastatin的代謝物皆為OATP1B1轉運體的作用受質 OATP1B1抑制劑(例如 ylosporine)會增加atorvastatin的生體可用 率 和單獨投予Lipitor相較 將atorvastatin 毫克與ylosporine.2 mg/kg/day合併投予會使atorvastatin的auc顯著的升高[參閱臨床 藥理] 應避免Lipitor與ylosporine併用[參閱警語及注意事項(.1)] 7. Gemfirozil 因為當HMG-CoA還原酉每抑制劑併用gemfirozil時 肌病/橫紋肌溶解的 風險會增高 故應避免Lipitor與gemfirozil併用[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. 其他Firates 因為已知HMG Co-A還原酉每抑制劑與其他firates併用時 肌病的風險 會增高 Lipitor與其他firates併用時應小心[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. Niain 當Lipitor與niain併用時會增強骨骼肌作用的風險 如果需併用時 應降低Lipitor的 7.7 Rifampin或其他細胞色素P0 A的誘導劑 將atorvastatin與細胞色素P0 A的誘導劑(如efavirenz rifampin) 合併投予會使atorvastatin的血中濃度出現不同程度的降低現象 由於 rifampin具有雙重的交互作用機制 因此建議將atorvastatin與rifampin 同時投予 因為於投予rifampin之後再投予atorvastatin曾伴隨出現 atorvastatin血中濃度明顯降低的現象 7.8 Digoxin 將多重Lipitor與digoxin合併投予時 digoxin的穩定狀態血中濃度 會增加約20% 對正在使用digoxin的病人應進行適當的監測 7.9 口服避孕藥 將Lipitor與口服避孕藥合併投予時 norethindrone與ethinyl oestradiol 的血中濃度會出現升高的現象[參閱臨床藥理] 在選擇口服避孕藥的 時 應將這些濃度升高的現象納入考慮 7. Warfarin 對長期使用wafarin治療病人投予Lipitor時 其凝血酉每原時間不會受到 臨床意義上的影響 7.11 Colhiine 已有atorvastatin與olhiine併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiine時應小心 8 特殊族群 8.1 懷孕 由於Lipitor使用於孕婦的安全性尚未確證 且懷孕期間使用降血脂藥 物並無明顯益處 故本品禁用於懷孕女性 由於HMG-CoA還原酉每抑制 劑會減少膽固醇合成 且可能減少衍生自膽固醇之其他生物活性物質 的合成 故孕婦使用Lipitor可能會對胎兒造成傷害 若發現懷孕 應 立即停用Lipitor [參閱禁忌()] 已發表的有關atorvastatin使用的資料 很有限 尚不足以判定重大先天畸形或流產相關風險與藥物相關性 在大鼠和兔子的動物生殖試驗中 依據體表面積(mg/m2) 分別在使用 相當於高達0和20倍於最高人體建議(MRHD)()之時 未有證據顯示胚胎 - 胎兒毒性或先天畸形 大鼠在妊娠和哺乳期間接受 atorvastatin時 在 倍於MRHD之時 觀察到出生後生長與發育 減緩(參閱資料) 目前適用族群中重大先天缺陷和流產背景風險估計值未知 在美國 一般人口中 臨床證實之懷孕中重大先天缺陷和流產背景風險估計值 分別為2-%和1-20% 資料 人體資料 觀察性試驗 統合分析和病例報告中已發表的有關atorvastatin alium 的資料很有限 資料均未顯示重大先天畸形或流產風險的增加 曾有 極少數於胎兒時期接觸其他 HMG-CoA還原酉每抑制劑後發生先天性畸 形的報告 在一項針對約0名使用simvastatin或lovastatin藥物之婦女 所進行的前瞻性妊娠追蹤分析中 先天性畸形 自然流產及胎兒死亡/ 死產的發生率並未超過一般人口中的預期發生率 這些病例數足以排 除先天性畸形較背景發生率升高三至四倍以上的風險 在以前瞻方式 追蹤懷孕的病例 有89%是在懷孕前開始接受治療 並於第一孕期 期間確定懷孕時即停止治療 動物資料 會通過大鼠的胎盤 在胎兒肝臟達到的濃度相當於母體血 漿濃度 曾以懷孕大鼠和兔子在器官生成階段分別口服投予atorvastatin 高達00 mg/kg/天和0 mg/kg/天的 對大鼠投予atorvastatin高達 00 mg/kg/天的 或對兔子投予高達0 mg/kg/天的都沒有致 畸性 以體表面積(mg/m2)為基準計算 這些造成的暴露量大約是 MRHD人類暴露量的0倍(大鼠)和20倍(兔子) 大鼠接受母體毒性 00 mg/kg時 造成著床後流產增加和胚胎體重減輕 兔子接受母體毒 性0和0 mg/kg/天時 造成著床後流產增加 在接受0 mg/kg/天 時 造成胚胎體重減輕 一項研究從大鼠懷孕期第7天直到授乳期第20天(斷奶)投予atorvastatin 20 0或22 mg/kg/天之 母鼠接受觀察到母體毒性的22 mg/kg/天 時 其仔鼠出生 出生後第天 斷奶及斷奶後的存活率降低 接受0 mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後的21天期間 以及接 受22/mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後第91天期間 均表現出 體重減輕 仔鼠發育遲緩(0 mg/kg/天組 迴轉棒性能測試[rotorod performane] 22 mg/kg/天組 聲音驚嚇反射 22 mg/kg/天組 耳翼 脫落與眼睛睜開) 依據AUC 這些相當於人類使用MRHD的倍 (0 mg/kg)和22倍(22 mg/kg) 8.2 哺乳 哺乳期間禁止使用Lipitor [參閱禁忌()] 目前尚無本藥對於哺乳嬰兒 的作用或對於乳汁生成的作用資料 雖然目前並不清楚atorvastatin是否 會分泌進入人類的乳汁 但已知同類別藥物中某藥物可少量進入人體 乳汁 且已知atorvastatin會出現於大鼠乳汁中 由於可能對於哺乳嬰兒 造成嚴重不良反應 應告知母親在Lipitor治療期間不建議哺乳 8. 具生育能力的女性和男性 避孕 孕婦投予Lipitor可能會對胎兒造成傷害 建議具生育能力女性在Lipitor 治療期間使用有效避孕措施[請參閱特殊族群(8.1)] 8. 兒童使用 異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH) 在進行一項充分的飲食治療試驗後 在歲至17歲患有HeFH之兒童 病人中進行的研究已證實Lipitor作為飲食輔助治療以降低 LDL-C 和apo B濃度的安全性和療效 LDL-C 190 mg/dl 或 LDL-C /dl 且 o 具有FH家族病史或一等親或二等親早期發生心血管疾病(CVD) 或 o 具有二項或更多項心血管疾病(CVD)危險因子 Lipitor使用於此適應症的支持證據如下[參閱用法用量(2) 不良反應 (.1) 臨床藥理學(12.) 和臨床試驗(1.)] 曾在187位歲至17歲男孩和月經初潮後女孩中進行了一項個月的 安慰劑對照臨床試驗 病人每天接受毫克或20毫克Lipitor的不良 反應資料與接受安慰劑的病人大體相似 在此項有限的對照試驗中 未觀察到對於男孩生長或性成熟或對於女孩月經週期長度的顯著作 用 在一項為期三年的開放性非對照試驗中 納入了1位至1歲HeFH 兒童病人 並調整至達到LDL-C <10毫克/分升之目標 儘管非 對照試驗設計的限制 Lipitor在降低LDL-C方面的安全性和療效仍 與成人病人中的觀察到的資料基本一致 適用於兒童病人時 應向月經初潮後女孩建議進行避孕[參閱特殊族群 (8.1) (8.)] 於兒童時期開始Lipitor治療以降低成人發病率和死亡率的長期療效尚 未確證 Lipitor用於未滿歲HeFH兒童病人的安全性和療效尚未確證 同型接合子家族型高膽固醇血症(HoFH) 曾在一個同型接合子家族型高膽固醇血症病人的非對照性試驗中評估 以高達Lipitor /天的治療一年的臨床效果 其中包含8名兒童 病人[參閱臨床藥理學 臨床研究(1.)] 8. 老年人使用 在9,828位於臨床研究期間接受Lipitor治療的病人中 有1,81位(0%) 的年齡 歲 並有2,800位(7%) 7歲 這些受試者與較年輕的受試者 之間在安全性或有效性方面皆未出現任何整體性的差異 其它見於報告 的臨床經驗也未發現老年人與較年輕之病人的療效反應有任何差異 但不能排除有些年紀較大的成人對藥物較為敏感的可能性 由於年長 ( 歲)是肌肉病變的促發因子之一 因此對老年人處方Lipitor時應謹 慎 8. 肝功能不全病人 Lipitor禁用於活動性肝病病人 包括肝臟轉胺酉每不明原因持續升高的 病人[參閱禁忌()及臨床藥理學(12.)] 過量 過量沒有特定的治療方法 必須依照病人的症狀加以治 療 必要時可使用支持性療法 由於atorvastatin與血漿蛋白質的結合 率非常高 故推測血液透析無法明顯增加atorvastatin的清除率 11 性質 Lipitor (atorvastatin alium)是一種合成降血脂劑 其為-hydroxy-methylglutaryl-oenzyme A (HMG-CoA)還原酉每的抑制劑 此種酵素催化 HMG-CoA轉變為mevalonate的轉化反應 而該轉化反應乃是膽固醇生 合成的早期步驟 也是速率決定步驟 alium的化學名為[r-(r*, R*)]-2-(-fluorophenyl)-β, δdihydroxy--(1-methylethyl)--phenyl--[(phenylamino)aronyl]-1hpyrrole-1-heptanoi aid, alium salt (2:1) trihydrate alium 的分子式為(CHFN2O)2Ca H2O 分子量為 結構式如下 alium是白色至灰白色結晶型粉末 不溶於pH值等於 及小於的水溶液中 極難溶於蒸餾水 ph7.磷酸鹽緩衝液及乙月青 (aetonitrile) 微溶於乙醇 而易溶於甲醇中 口服的Lipitor膜衣錠含有相當於 20或0毫克的atorvastatin和以下 非活性成分 碳酸鈣 交聯羧甲基纖維素鈉(rosarmellose sodium) 羥丙基纖維素(hydroxypropyl ellulose) 單水乳糖(latose monohydrate) 硬脂酸鎂 微晶性纖維素 Opadry White 聚山梨醇酐脂肪酸酯八十 (polysorate 80) simethione乳劑(simethione stearate emulsifiers thikeners enzoi aid sori aid) 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Lipitor是HMG-CoA還原酉每的選擇性競爭抑制劑 這種還原酉每為hydroxy--methyl-glutaryl-oenzyme A轉變為mevalonate的速率決定酵 素 而mevalonate乃是包括膽固醇在內之固醇的前驅物 在動物模型 Lipitor藉抑制HMG-CoA還原酉每及膽固醇在肝臟內的合 成 並藉增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數目 促進低密度脂蛋 白的擷取及分解代謝 而降低血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度 Lipitor 也會減少低密度脂蛋白的製造並減少低密度脂蛋白粒子數 12.2 藥效學 Lipitor及其部份代謝產物在人體內具有藥理活性 肝臟是其主要作用 部位 也是合成膽固醇與清除低密度脂蛋白的主要部位 相較於藥品 血中濃度 藥品與低密度脂蛋白膽固醇降低程度的關聯性更好 應依據治療反應個別調整(參閱用法用量) 12. 藥動學 吸收 Lipitor口服吸收迅速 服用後1-2小時內可達最高血漿濃度 吸收量與Lipitor的成正比 (原型藥)的絕對生體可用 率約1% 而全身的HMG-CoA還原酉每抑制活性約0% 生體可用率偏 低的原因是胃腸道黏膜在其吸收前便將其清除(presystemi learane) 及/或肝臟首渡代謝效應 經由測定Cmax及AUC得知 食物雖然會使 atorvastatin的吸收速率降低約2% 吸收量減少約9% 但低密度脂蛋 白膽固醇降低的程度卻不受食物影響 Lipitor若在晚上服用 血漿濃 度會比早晨服用低 Cmax及AUC大約降低0% 然而 低密度脂蛋白 膽固醇降低的程度也與白天或晚上服藥無關(參閱用法用量) 分佈 Lipitor的平均分佈體積約為81公升 血漿蛋白質結合率 98% Lipitor的血液/血漿比值約為0.2 此表示本藥難以滲透至紅血球內 根據在大鼠的觀察 Lipitor可能會分泌至人類乳汁中[參閱禁忌() 以及特殊族群(8.2)] 代謝 Lipitor廣泛代謝為鄰羥基及對羥基(ortho- and parahydroxylated) 衍生物 以及各種β-氧化產物 這些鄰羥基及對羥基代謝產物的HMGCoA還原酉每體外抑制活性與Lipitor相當 血液循環內的HMG-CoA還原 酉每抑制活性約有70%是來自這些活性代謝產物 體外試驗指出Lipitor由 肝臟細胞色素P0 A代謝的重要性 這個結果與另一項研究的發現 一致 人若併服Lipitor及erythromyin (細胞色素P0 A的抑制劑) 則Lipitor的血漿濃度會升高[參閱藥品交互作用(7.1)] 鄰羥基代謝產 物在動物體內會繼續進行葡萄糖醛酸共軛結合作用(gluuronidation) 排泄 Lipitor及其代謝產物經過肝臟及/或肝外代謝之後 主要經由 膽汁排泄 但似乎不會進行腸肝再循環 Lipitor在人體的平均血漿 排除半衰期約1小時 但因有活性代謝產物 故對HMG-CoA還原 酉每的抑制活性半衰期長達20-0小時 口服投藥後 由尿液回收的 atorvastatin少於2% 特殊族群 老年人 Lipitor在健康老年人( 歲)的血漿濃度比年輕成人高 Cmax 約增加0% AUC約增加0% 臨床資料顯示 任何一種atorvastatin 在老年病人造成的低密度脂蛋白降低幅度都比年輕成人大[參閱 特殊族群(8.)] 兒童 在一項開放性 為期8週的試驗中 按照體重的異速生長度量 法 顯示兒童受試者中的atorvastatin擬似口服廓清率近似於成人 因為體重為含兒童HeFH病人(歲至17歲 n=29)資料之atorvastatin 族群PK模型的唯一顯著共變數 性別 在女性的血漿濃度與男性不同 Cmax約增加20% AUC約降低% 然而 Lipitor降低低密度脂蛋白膽固醇的療效在臨 床上並無顯著的男女差異 腎功能不全 腎臟疾病不會影響Lipitor的血漿濃度及降低低密度脂蛋 白膽固醇的療效 因此腎功能不全病人無須調整[(參閱用法用量(2) 和警語及注意事項(.1)] 血液透析 雖然還沒有末期腎病病人使用本藥的研究 但因atorvastatin 與血漿蛋白質結合的比率極高 故推測血液透析不會顯著增加本藥的 清除率 肝功能不全 在慢性酒精性肝病病人 atorvastatin的血漿濃度顯著升 高 在Child-Pugh A級病人 Cmax與AUC各增加倍 在Child-Pugh B 級病人 Cmax大約增加1倍 AUC大約增加11倍[參閱禁忌()] 表. 併用藥物對之藥動學的影響 (毫克) AUC的 Cmax的 Cylosporine.2毫克/公斤/日 毫克QD 8.7倍.7倍 穩定 Tipranavir 00毫克 BID/ritonavir 毫克SD 9.倍 8.倍 200毫克 BID 7天 Tipranavir 70毫克 q8h 天 20毫克SD 7.88倍.倍 + Saquinavir 00毫克BID/ritonavir 0毫克QD.9倍.倍 00毫克BID 1天 天 Clarithromyin 00毫克BID 80毫克QD.倍.倍 9天 8天 Darunavir 00 毫克BID/ritonavir 毫克QD.倍 2.2倍 0毫克BID 9天 天 Itraonazole 200毫克QD 天 0毫克SD.倍 20% Fosamprenavir 700毫克 毫克QD 2.倍 倍 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 天 Fosamprenavir 100毫克 BID 毫克QD 2.倍.0倍 1天 天 Nelfinavir 120毫克 BID 1天 葡萄柚汁 20毫升QD* Diltiazem 20毫克QD Erythromyin 00毫克QID 7天 Amlodipine 毫克 單一 Cimetidine 00毫克QID 2週 Colestipol 毫克BID 28週 Maalox TC 0毫升QD 17天 Efavirenz 00毫克QD 1天 Rifampin 00毫克QD 7天 (同時投藥) Rifampin 00毫克QD 天 (分開投藥) Gemfirozil 00毫克BID 7天 Fenofirate 7天 Boeprevir 800 mg TID 7天 毫克QD 0毫克SD 0毫克SD 毫克SD 80毫克SD 毫克QD 2週 0毫克QD 28週 毫克QD 1天 毫克 天 0毫克SD 7% 2.2倍 7% 1% 1% 無任何變化 % 8% 1% 12 % 未定 2%** % % 1% 1% 0% 2.7倍 0毫克SD 80% 0% 0毫克SD % 2% 2.倍 0毫克SD % 0毫克SD 2.倍 天 & 以X倍變化表示的數據代表與其它藥物併用時和單獨使用atorvastatin 時的比率(亦即1倍=無任何變化) 以%變化表示的數字代表單獨使用 atorvastatin時的%差異(亦即0%=無任何變化) 臨床意義請參閱警語及注意事項 以及藥品交互作用 * 曾有在過度飲用葡萄柚汁(一天 70毫升 - 1.2升)之後出現更大幅度 之AUC升高現象(最高達2.倍)及(或) Cmax升高現象(最高達71%)的 報告 ** 投藥後8-1小時所取得之單一樣本的分析結果 鑒於rifampin的雙重交互作用機制 建議將atorvastatin與rifampin同時 合併投予 因為如果等投予rifampin之後再投予atorvastatin 會使 atorvastatin的血中濃度明顯降低 + 在此試驗所使用的saquinavir加ritonavir不是臨床上所使用的劑 量 當臨床使用時所增加的atorvastatin曝露量會比在此試驗中所觀 察到的來的高 因此 使用時應小心與使用最低必要 表. 對併用藥物之藥動學的影響 藥物/(毫克) AUC的變化 Cmax的變化 80毫克QD 1天 Antipyrine 00毫克SD % 20 % 80毫克QD 1天 Digoxin 0.2毫克QD 1% 20天 0毫克QD 22天 口服避孕藥QD 2個月 28% 2% - norethindrone 1毫克 19% 0% - ethinyl estradiol 微克 毫克SD Tipranavir 00毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 200毫克 BID 7天 毫克QD 天 Fosamprenavir 100毫克 27% 18% BID 1天 毫克QD 天 Fosamprenavir 700毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 臨床意義請參閱藥品交互作用 1 臨床前毒理學 1.1 致癌性 致突變性及損害生育力 一項為期兩年的致癌性研究對大鼠投予atorvastatin 0 0 mg/kg/天的 結果在接受高的母鼠肌肉發現兩種罕見的腫 瘤 一隻罹患橫紋肌肉瘤 另一隻罹患纖維肉瘤 這個代表血漿 AUC (0-2)值約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的1倍 一項為期兩年的致癌性研究對小鼠投與atorvastatin mg/kg/天 結果顯示接受高的公鼠肝細胞腺癌顯著增多 接受高 的母鼠發生肝癌也顯著增多 這些現象發生在血漿AUC (0-2)值 約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的倍 無論是否經過代謝活化 在下列四種體外試驗都沒有導致 突變或使染色體斷裂的可能 利用鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium) 及大腸桿菌(Esherihia oli )進行的Ames氏試驗 利用中國田鼠肺細胞 進行的HGPRT正向突變檢測 以及利用中國倉鼠肺細胞進行的染色體 結構變異測試 在活體內小鼠微核(mironuleus)測試中亦 呈陰性 在雌性大鼠中 高達22 mg/kg (倍於人體曝藥量)時 atorvastatin 未對生殖力造成不良作用 在雄性大鼠進行的研究顯示高達atorvastatin 17 mg/kg的(人類暴露量的1倍)對其生殖能力沒有影響 隻 大鼠接受atorvastatin 0 mg/kg/天(人類服用之auc的1倍)治療 個月後 有2隻出現附睪發育不全及無精液症 在0和0 mg/kg/天 的下 睪丸的重量明顯減輕 在0 mg/kg/天的下 附睪的 重量也減輕 雄大鼠在交配前11週開始接受atorvastatin 0 mg/kg/天 之 結果精子活動力和精細胞頭濃度降低 不正常的精子增多 對狗投予atorvastatin 0或1/kg/天之二年 對其精液參數 或生殖器官組織病理學未產生不良影響 1 臨床研究 1.1 預防心血管疾病 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT)研究在,0名0-80歲 (平均歲) 未曾發生過心肌梗塞 血漿<21 mg/dl (. mmol/l) 的高血壓病人中 Lipitor (atorvastatin alium)對於致死性和非致死性 冠心病的影響 此外 所有的病人至少有三個心血管疾病危險因子 如下 男性(81.1%) 年齡超過歲(8.%) 吸煙(.2%) 糖尿病 (2.%) 一等親有冠心病的病史(2%) 與高密度脂蛋白的 比值超過 (TC HDL > 1.%) 周邊血管疾病(.1%) 左心室肥大 (1.%) 以前發生過腦血管事件(9.8%) 特定的心電圖異常(1.%) 蛋白尿/白蛋白尿(2.%) 在這個雙盲安慰劑對照試驗中 病人接受

4 HIV蛋白酉每抑制劑(lopinavir加ritonavir) 小心使用 使用最低 必要 Clarithromyin itraonazole HIV蛋白酉每抑制 每日勿超過 劑(saquinavir加ritonavir*) darunavir加ritonavir atorvastatin 20毫克 fosamprenavir fosamprenavir加ritonavir) HIV蛋白酉每抑制劑(nelfinavir) 每日勿超過 atorvastatin 0毫克 C型肝炎蛋白酉每抑制劑(oeprevir) *小心使用與使用最低必要(12.) 已有atorvastatin與olhiines併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiines時應小心[參閱藥品交互作用 (7.11)] 病人若發生與肌肉病變有關的嚴重急性狀況 或有促使橫紋肌溶解引 發腎衰竭的危險因子(例如嚴重的急性感染 低血壓 重大手術 外 傷 嚴重的代謝 內分泌和電解質障礙 以及控制不良的癲癇發作) 必須暫停或終止Lipitor治療.2 肝功能障礙 使用本品可能引起病人肝轉氨酉每的持續升高 建議所有病人於起始治 療前接受肝功能檢測 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之 症狀 包括疲勞 食慾減退 右上腹不適 尿色深或黃疸等 Statin類藥物 和其他降血脂藥物一樣 服用後曾有肝功能生化檢查 異常的報告 在臨床試驗約有%服用atorvastatin的病人出現氨基轉 移酵素的血清濃度持續升高的現象(兩次或多次超過正常值上限[ULN] 的倍) 這些異常的發生率在atorvastatin 20 0及的下 分別是0.2% 0.2% 0.%及2.% 在臨床試驗中有一名病人出現黃疸 其他病人發生的肝功能指數(LFT) 的上升則未伴隨黃疸或其他臨床徵候或症狀 降低 中斷服藥或 停藥之後 氨基轉移酵素的濃度便下降回到或接近治療前的水平 沒有後遺症 在0名肝功能指數持久升高的病人中 有18人以減量的 Lipitor繼續治療 在開始Lipitor治療前 應做肝臟酵素檢測 之後依臨床需要再重覆檢 測 目前罕有上巿後病人服用statin 包括atorvastatin 發生致死與非 致死性肝衰竭的案例報導 倘若使用Lipitor出現嚴重肝損傷且併有臨 床症狀與或膽紅素增高或黃疸出現時 應立即停止治療 倘若無法找 出其他病因時 勿再開始使用Lipitor Lipitor應慎用於大量飲酒及/或曾經罹患肝病的病人 有活動性肝病 或不明原因的血清氨基轉移酵素持續升高之病人 禁用Lipitor [參閱 禁忌()]. 內分泌功能 醣化血色素(HA1)上升 病人接受HMG-CoA還原酉每抑制劑(statin類 藥品)治療後 曾有醣化血紅素及/或空腹血漿血糖值上升的情況 Statin類藥物會干擾膽固醇合成 理論上可能會減少腎上腺及/或性腺 類固醇的製造 臨床研究已證實Lipitor不會降低血漿皮質醇(ortisol) 基礎濃度 也不會減少損害腎上腺儲量(adrenal reserve) Statin類藥物 對男性生殖能力的影響尚未在人數充分的病人中進行研究 對停經前 婦女腦下腺 性腺軸的影響(如果有的話)不明 Statin類藥物若與可能 會降低內源性類固醇荷爾蒙濃度或活性的藥品(例如ketoonazole spironolatone imetidine)同時投藥需謹慎. 中樞神經系統毒性 一隻接受atorvastatin 1/kg/天治療個月的母狗發生腦出血 另一隻 母狗接受11週 逐步調高到2/kg/天之治療後 在垂死狀況下 被處死 結果觀察到腦出血與視神經形成空泡 1/kg 造成的全身暴露量大約是人類服用最大/天的血漿濃度時間 曲線下面積(AUC 0-2小時)的1倍 在一項為期兩年的研究中 有 兩隻公狗各發生一次強直性痙攣(一隻接受atorvastatin mg/kg/天 另 一隻接受atorvastatin 1/kg/天) 在接受高達00 mg/kg/天處置 長期達2年的小鼠或在接受高達0 mg/kg/天的大鼠中均未觀察到 中樞神經系統病灶 這些分別是人類服用最高建議/天 的AUC (0-2)的-11倍(小鼠)及8-1倍(大鼠) 曾在接受其他HMG-CoA還原酉每抑制劑治療的狗觀察到中樞神經系統 血管病灶 其特徵是血管周圍出血 水腫及單核細胞浸潤血管周圍間 隙 一種化學結構類似atorvastatin的HMG-CoA還原酉每抑制劑曾在造成 的血漿濃度約比人類服用最高建議的平均藥品濃度高0倍的 下 以一種與相關的方式 使臨床上正常的狗發生視神經變性(視 網膜膝狀體纖維瓦勒氏變性[Wallerian degeneration]). 使用於近期中風或TIA病人 在一項積極降低膽固醇濃度之中風預防(SPARCL)試驗 針對過去個月 內曾發生中風或TIA之,71位無CHD之受試者投予Lipitor 80毫克相較 於安慰劑 其事後分析顯示 Lipitor 80毫克組的出血性中風發生率高 於安慰劑組( 2.% atorvastatin相較於 1.%安慰劑 HR 1.8 9% CI p=0.018) 治療組間的致死出血性中風發生率 相近(atorvastatin和安慰劑組比值分別為17和18) 組(8 1.%)的非致死出血性中風發生率顯著高於安慰劑組(1 %) 在進 入試驗時部分基準期特性包括出血性和腔隙性中風與atorvastatin組有 較高的出血性中風發生率相關[參閱不良反應(.1)]. 不良反應 下列嚴重不良反應在本仿單的其它段落中有較為詳盡的說明 橫紋肌溶解與肌肉病變[參閱警語及注意事項(.1)] 肝臟酵素異常[參閱警語及注意事項(.2)].1 臨床試驗經驗 由於臨床試驗的進行條件有很大的差異 因此 在一種藥物之臨床試 驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中 的發生率相比較 可能也無法反映臨床實務中所觀察到的發生率 在涵蓋1,0位(87位使用Lipitor 711位使用安慰劑 年齡範圍為 -9歲 9%為女性 91%為高加索人 %為黑人 2%為亞洲人 %為其他種族)中位治療期間為週之病人的Lipitor安慰劑對照性臨床 試驗資料庫中 接受Lipitor治療的病人有9.7%因發生不良反應(不考慮 導因)而停藥 在接受安慰劑治療的病人中則有9.% 在接受Lipitor 治療的病人中 最常導致停藥且發生率高於安慰劑組的五種不良反應 為 肌痛(%) 腹瀉(0.%) 噁心(0.%) 丙胺酸轉胺酉每升高(0.%) 以及肝臟酵素升高(0.%) 在安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 最常見於報告的不良 反應(不考慮導因)(發生率 2%且高於安慰劑組)為鼻咽炎(8.%) 關節 痛(.9%) 腹瀉(.8%) 四肢疼痛(.0%) 以及尿道感染(.7%) 在七項安慰劑對照試驗的Lipitor治療組中(n=87) 通報率 2%且高 於安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)的發生頻率如表所示 表. 在使用任何之Lipitor治療的病人中 發生率 2%且高於 安慰劑組的臨床不良反應(不考慮導因)(病人比例[%]) 不良反應* 任何 毫克 20毫克 0毫克 80毫克 安慰劑 N=87 N=908 N=188 N=0 N=0 N=711 鼻咽炎 關節痛 腹瀉 四肢疼痛 尿道感染 消化不良 噁心 肌肉骨骼疼痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉疼痛 * 在任何中之發生率 2%且高於安慰劑組的不良反應 在安慰劑對照研究中見於報告的其它不良反應包括 全身 不適 發燒 消化系統 腹部不適 打嗝 脹氣 肝炎 膽汁 鬱積 肌肉骨骼系統 肌肉骨骼疼痛 肌肉疲勞 頸部疼痛 關節腫 脹 代謝與營養系統 轉胺酉每升高 肝功能試驗異常 血中鹼性磷酸 酉每升高 肌酸酐磷酸激酉每升高 高血糖 神經系統 夢魘 呼吸系統 鼻出血 皮膚及附屬組織 蕁麻疹 特殊感官 視覺模糊 耳鳴 泌尿生殖系統 白血球尿液檢查呈陽性反應 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT) 在ASCOT中(參閱臨床研究),0名病人(年齡範圍為0-80歲 19% 為女性 9.%為高加索人 2.%為非洲人 1.%為南亞人 1.%為 混血/其他種族)分別接受Lipitor每天 mg (n=,18)或安慰劑(n=,17) 治療 在中位數.年的追蹤期間 Lipitor治療組與安慰劑組的安全性 和耐受性相當 糖尿病協同研究(CARDS) 在CARDS中(參閱臨床研究) 288名第二型糖尿病病人(年齡範圍為 9-77歲 2%為女性 9.%為高加索人 2.%為南亞人 2.%為非 裔加勒比人 1.0%為其他種族)接受Lipitor每天 mg (n=128)或安慰劑 (n=1)治療 在中位數.9年的追蹤期內 兩組的不良反應總發生率 和嚴重不良反應並無差異 沒有橫紋肌溶解之病例報告 積極降低膽固醇之中風預防(SPARCL)研究 在針對,71名無臨床上明顯之CHD但在先前個月內曾發生中風或暫 時性腦缺血發作(TIA)的受試者(年齡範圍為21-92歲 0%為女性 9.%為高加索人.0%為黑人 0.%為亞洲人.1%為其他種族)使 用Lipitor 80毫克(n=2)或安慰劑(n=2)治療 且中位追蹤時間為.9年的SPARCL研究中 atorvastatin治療組中的肝臟轉胺酉每持續升高 (在-天內有兩次檢測結果 x ULN)的發生率(0.9%)要高於安慰劑組 (0.1%) CK升高(> x ULN)的病例極為少見 但atorvastatin治療組中 的發生率(0.1%)也要高於安慰劑組(0.0%) 在atorvastatin治療組與安慰 劑組中分別有1名受試者(.1%)和89名受試者(.8%)發生被視為不良 反應的糖尿病[參閱警語及注意事項(.)] 一項事後分析顯示 和安慰劑相比較 Lipitor 80毫克可降低缺血性 中風的發生率(Lipitor治療組 218/2 9.2% 安慰劑組 27/2 11.%) 但會升高出血性中風的發生率(Lipitor治療組 /2 2.% 安慰劑組 /2 1.%) 兩組中的致命性出血性中風的發生率大 致相同(Lipitor治療組 17例 安慰劑組 18例) 組中的 非致命性出血性中風的發生率(8例非致命性出血性中風)明顯高於安 慰劑組(1例非致命性出血性中風) 進入研究時有出血性中風病史的 受試者發生出血性中風的風險較高(Lipitor治療組有7例[1%] 安慰劑 組有2例[%]) 在包含所有導因的死亡率方面 兩個治療組間並無任何明顯差異 Lipitor 80毫克/日治療組中有21例(9.1%) 安慰劑組中有211例(8.9%) 在Lipitor 80毫克治療組中 發生心血管相關死亡之受試者比例的數值 (.%)要比安慰劑組(.1%)小 在Lipitor 80毫克治療組中 發生非心 血管相關死亡之受試者比例的數值(.0%)要比安慰劑組(.0%)大 源自Lipitor兒童病人臨床試驗之不良反應 一項在歲至17歲患異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH)男孩和 月經初潮後的女孩(總計10人 1%為女性 92%為高加索人 1.% 為黑人 1.%為亞洲人.8%其他種族)進行的為期 2 週的對照試驗 表明 以每天一次每次至20毫克Lipitor作為飲食的輔助治療在降低 LDL-C和apo B濃度方面的安全性和耐受性特徵與安慰劑 大體相似[參閱特殊族群和臨床試驗(1.)].2 上市後的不良反應報告 在Lipitor獲得核准後的使用期間曾發現下列不良反應 由於這些反應 都是源自不特定大小之族群的主動通報 因此通常無法確實估算其發 生頻率或確立其與藥物間的因果關係 上市後 與Lipitor治療有關的不良反應報告 未列舉於上者(不拘因果 關係評估為何)還包括 過敏性(anaphylaxis) 血管神經性水腫 大泡 疹(包括多形性紅斑 Stevens-Johnson症候群 毒性表皮壞死溶解) 橫紋肌溶解 肌炎 疲勞 韌帶斷裂 致死性與非致死性肝衰竭 暈眩 憂鬱 周邊神經病變 胰臟炎和間質性肺病 使用statin伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變(IMNM, immunemediated nerotizing myopathy) 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 [參閱警語及注意事項(.1)] 可逆性認知障礙 曾有罕見的上巿後研究顯示 使用statin類藥品與認 知功能障礙 (例如 記憶喪失 容易忘記 健忘 記憶損傷 混淆)可 能有關 所有statin皆曾有引起認知問題的報導 該等認知功能問題通 常是不嚴重的 且於statin停藥後可恢復 其症狀發生及緩解時間不定 (症狀發生可為一天到數年 症狀緩解時間中位數為週) 7. 藥品交互作用 在使用statin治療期間 發生肌肉病變的風險會因同時投予下列藥物而 升高 firi aid衍生物 可調節血脂之niain ylosporine或強效 CYP A抑制劑(例如 larithromyin HIV蛋白質抑制劑與itraonazole) [參閱警語及注意事項(.1)與臨床藥理(12.)] 7.1 強效 CYP A抑制劑 Lipitor是經由細胞色素P0 A代謝 併用Lipitor與強效CYP A抑制 劑會導致atorvastatin血漿濃度增加 交互作用的程度與增強的效果視 對CYP A的作用不同而不同 Clarithromyin 和單獨使用Lipitor相較 將Lipitor 80毫克與larithromyin (00毫克 每天二次)合併投予會使atorvastatin的AUC顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 服用larithromyin的病人 當併用Lipitor超過20毫克時應 小心[參閱用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 併用蛋白酉每抑制劑 和單獨使用Lipitor的AUC相較 Lipitor併用HIV蛋白酉每抑制劑以及C型 肝炎蛋白酉每抑制劑telaprevir atorvastatin的auc會顯著的升高[參閱臨 床藥理] 因此 使用HIV蛋白酉每抑制劑tipranavir加ritonavir或C型肝炎 蛋白酉每抑制劑telaprevir的病人 應避免併用Lipitor 對使用HIV蛋白酉每 抑制劑lopinavir加ritonavir 處方Lipitor時應小心 應使用最低必要 對於使用HIV蛋白酉每抑制劑saquinavir加ritonavir darunavir加 ritonavir fosamprenavir或fosamprenavir加ritonavir Lipitor的勿 超過20毫克 且應小心使用[用法用量(2)和警語及注意事項(.1)] 對 使用HIV蛋白酉每抑制劑 nelfinavir或c型肝炎蛋白酉每抑制劑 oeprevir Lipitor的勿超過0毫克 同時進行緊密的臨床監測 與HIV蛋白酉每抑制劑 oeprevir telaprevir及nefazodone等併用時會 減少本品的排除 增加發生肌病的風險 Itraonazole 併用Lipitor 0毫克與itraonazole 200毫克時 atorvastatin的auc會有 顯著的升高[參閱臨床藥理] 因此 使用itraonazole的病人 當併用 Lipitor超過20毫克時應小心[用法用量(2)與警語及注意事項(.1)] 7.2 葡萄柚汁 含有一種(含)以上會抑制CYPA的成分 會增高atorvastatin的血漿濃 度 特別是大量飲用葡萄柚汁(連續每天飲用超過1.2公升) 7. Cylosporine 與atorvastatin的代謝物皆為OATP1B1轉運體的作用受質 OATP1B1抑制劑(例如 ylosporine)會增加atorvastatin的生體可用 率 和單獨投予Lipitor相較 將atorvastatin 毫克與ylosporine.2 mg/kg/day合併投予會使atorvastatin的auc顯著的升高[參閱臨床 藥理] 應避免Lipitor與ylosporine併用[參閱警語及注意事項(.1)] 7. Gemfirozil 因為當HMG-CoA還原酉每抑制劑併用gemfirozil時 肌病/橫紋肌溶解的 風險會增高 故應避免Lipitor與gemfirozil併用[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. 其他Firates 因為已知HMG Co-A還原酉每抑制劑與其他firates併用時 肌病的風險 會增高 Lipitor與其他firates併用時應小心[參閱警語及注意事項 (.1)] 7. Niain 當Lipitor與niain併用時會增強骨骼肌作用的風險 如果需併用時 應降低Lipitor的 7.7 Rifampin或其他細胞色素P0 A的誘導劑 將atorvastatin與細胞色素P0 A的誘導劑(如efavirenz rifampin) 合併投予會使atorvastatin的血中濃度出現不同程度的降低現象 由於 rifampin具有雙重的交互作用機制 因此建議將atorvastatin與rifampin 同時投予 因為於投予rifampin之後再投予atorvastatin曾伴隨出現 atorvastatin血中濃度明顯降低的現象 7.8 Digoxin 將多重Lipitor與digoxin合併投予時 digoxin的穩定狀態血中濃度 會增加約20% 對正在使用digoxin的病人應進行適當的監測 7.9 口服避孕藥 將Lipitor與口服避孕藥合併投予時 norethindrone與ethinyl oestradiol 的血中濃度會出現升高的現象[參閱臨床藥理] 在選擇口服避孕藥的 時 應將這些濃度升高的現象納入考慮 7. Warfarin 對長期使用wafarin治療病人投予Lipitor時 其凝血酉每原時間不會受到 臨床意義上的影響 7.11 Colhiine 已有atorvastatin與olhiine併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報 導 醫師處方atorvastatin併用olhiine時應小心 8 特殊族群 8.1 懷孕 由於Lipitor使用於孕婦的安全性尚未確證 且懷孕期間使用降血脂藥 物並無明顯益處 故本品禁用於懷孕女性 由於HMG-CoA還原酉每抑制 劑會減少膽固醇合成 且可能減少衍生自膽固醇之其他生物活性物質 的合成 故孕婦使用Lipitor可能會對胎兒造成傷害 若發現懷孕 應 立即停用Lipitor [參閱禁忌()] 已發表的有關atorvastatin使用的資料 很有限 尚不足以判定重大先天畸形或流產相關風險與藥物相關性 在大鼠和兔子的動物生殖試驗中 依據體表面積(mg/m2) 分別在使用 相當於高達0和20倍於最高人體建議(MRHD)()之時 未有證據顯示胚胎 - 胎兒毒性或先天畸形 大鼠在妊娠和哺乳期間接受 atorvastatin時 在 倍於MRHD之時 觀察到出生後生長與發育 減緩(參閱資料) 目前適用族群中重大先天缺陷和流產背景風險估計值未知 在美國 一般人口中 臨床證實之懷孕中重大先天缺陷和流產背景風險估計值 分別為2-%和1-20% 資料 人體資料 觀察性試驗 統合分析和病例報告中已發表的有關atorvastatin alium 的資料很有限 資料均未顯示重大先天畸形或流產風險的增加 曾有 極少數於胎兒時期接觸其他 HMG-CoA還原酉每抑制劑後發生先天性畸 形的報告 在一項針對約0名使用simvastatin或lovastatin藥物之婦女 所進行的前瞻性妊娠追蹤分析中 先天性畸形 自然流產及胎兒死亡/ 死產的發生率並未超過一般人口中的預期發生率 這些病例數足以排 除先天性畸形較背景發生率升高三至四倍以上的風險 在以前瞻方式 追蹤懷孕的病例 有89%是在懷孕前開始接受治療 並於第一孕期 期間確定懷孕時即停止治療 動物資料 會通過大鼠的胎盤 在胎兒肝臟達到的濃度相當於母體血 漿濃度 曾以懷孕大鼠和兔子在器官生成階段分別口服投予atorvastatin 高達00 mg/kg/天和0 mg/kg/天的 對大鼠投予atorvastatin高達 00 mg/kg/天的 或對兔子投予高達0 mg/kg/天的都沒有致 畸性 以體表面積(mg/m2)為基準計算 這些造成的暴露量大約是 MRHD人類暴露量的0倍(大鼠)和20倍(兔子) 大鼠接受母體毒性 00 mg/kg時 造成著床後流產增加和胚胎體重減輕 兔子接受母體毒 性0和0 mg/kg/天時 造成著床後流產增加 在接受0 mg/kg/天 時 造成胚胎體重減輕 一項研究從大鼠懷孕期第7天直到授乳期第20天(斷奶)投予atorvastatin 20 0或22 mg/kg/天之 母鼠接受觀察到母體毒性的22 mg/kg/天 時 其仔鼠出生 出生後第天 斷奶及斷奶後的存活率降低 接受0 mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後的21天期間 以及接 受22/mg/kg/天之母鼠 其仔鼠在直至出生後第91天期間 均表現出 體重減輕 仔鼠發育遲緩(0 mg/kg/天組 迴轉棒性能測試[rotorod performane] 22 mg/kg/天組 聲音驚嚇反射 22 mg/kg/天組 耳翼 脫落與眼睛睜開) 依據AUC 這些相當於人類使用MRHD的倍 (0 mg/kg)和22倍(22 mg/kg) 8.2 哺乳 哺乳期間禁止使用Lipitor [參閱禁忌()] 目前尚無本藥對於哺乳嬰兒 的作用或對於乳汁生成的作用資料 雖然目前並不清楚atorvastatin是否 會分泌進入人類的乳汁 但已知同類別藥物中某藥物可少量進入人體 乳汁 且已知atorvastatin會出現於大鼠乳汁中 由於可能對於哺乳嬰兒 造成嚴重不良反應 應告知母親在Lipitor治療期間不建議哺乳 8. 具生育能力的女性和男性 避孕 孕婦投予Lipitor可能會對胎兒造成傷害 建議具生育能力女性在Lipitor 治療期間使用有效避孕措施[請參閱特殊族群(8.1)] 8. 兒童使用 異型接合子家族型高膽固醇血症(HeFH) 在進行一項充分的飲食治療試驗後 在歲至17歲患有HeFH之兒童 病人中進行的研究已證實Lipitor作為飲食輔助治療以降低 LDL-C 和apo B濃度的安全性和療效 LDL-C 190 mg/dl 或 LDL-C /dl 且 o 具有FH家族病史或一等親或二等親早期發生心血管疾病(CVD) 或 o 具有二項或更多項心血管疾病(CVD)危險因子 Lipitor使用於此適應症的支持證據如下[參閱用法用量(2) 不良反應 (.1) 臨床藥理學(12.) 和臨床試驗(1.)] 曾在187位歲至17歲男孩和月經初潮後女孩中進行了一項個月的 安慰劑對照臨床試驗 病人每天接受毫克或20毫克Lipitor的不良 反應資料與接受安慰劑的病人大體相似 在此項有限的對照試驗中 未觀察到對於男孩生長或性成熟或對於女孩月經週期長度的顯著作 用 在一項為期三年的開放性非對照試驗中 納入了1位至1歲HeFH 兒童病人 並調整至達到LDL-C <10毫克/分升之目標 儘管非 對照試驗設計的限制 Lipitor在降低LDL-C方面的安全性和療效仍 與成人病人中的觀察到的資料基本一致 適用於兒童病人時 應向月經初潮後女孩建議進行避孕[參閱特殊族群 (8.1) (8.)] 於兒童時期開始Lipitor治療以降低成人發病率和死亡率的長期療效尚 未確證 Lipitor用於未滿歲HeFH兒童病人的安全性和療效尚未確證 同型接合子家族型高膽固醇血症(HoFH) 曾在一個同型接合子家族型高膽固醇血症病人的非對照性試驗中評估 以高達Lipitor /天的治療一年的臨床效果 其中包含8名兒童 病人[參閱臨床藥理學 臨床研究(1.)] 8. 老年人使用 在9,828位於臨床研究期間接受Lipitor治療的病人中 有1,81位(0%) 的年齡 歲 並有2,800位(7%) 7歲 這些受試者與較年輕的受試者 之間在安全性或有效性方面皆未出現任何整體性的差異 其它見於報告 的臨床經驗也未發現老年人與較年輕之病人的療效反應有任何差異 但不能排除有些年紀較大的成人對藥物較為敏感的可能性 由於年長 ( 歲)是肌肉病變的促發因子之一 因此對老年人處方Lipitor時應謹 慎 8. 肝功能不全病人 Lipitor禁用於活動性肝病病人 包括肝臟轉胺酉每不明原因持續升高的 病人[參閱禁忌()及臨床藥理學(12.)] 過量 過量沒有特定的治療方法 必須依照病人的症狀加以治 療 必要時可使用支持性療法 由於atorvastatin與血漿蛋白質的結合 率非常高 故推測血液透析無法明顯增加atorvastatin的清除率 11 性質 Lipitor (atorvastatin alium)是一種合成降血脂劑 其為-hydroxy-methylglutaryl-oenzyme A (HMG-CoA)還原酉每的抑制劑 此種酵素催化 HMG-CoA轉變為mevalonate的轉化反應 而該轉化反應乃是膽固醇生 合成的早期步驟 也是速率決定步驟 alium的化學名為[r-(r*, R*)]-2-(-fluorophenyl)-β, δdihydroxy--(1-methylethyl)--phenyl--[(phenylamino)aronyl]-1hpyrrole-1-heptanoi aid, alium salt (2:1) trihydrate alium 的分子式為(CHFN2O)2Ca H2O 分子量為 結構式如下 alium是白色至灰白色結晶型粉末 不溶於pH值等於 及小於的水溶液中 極難溶於蒸餾水 ph7.磷酸鹽緩衝液及乙月青 (aetonitrile) 微溶於乙醇 而易溶於甲醇中 口服的Lipitor膜衣錠含有相當於 20或0毫克的atorvastatin和以下 非活性成分 碳酸鈣 交聯羧甲基纖維素鈉(rosarmellose sodium) 羥丙基纖維素(hydroxypropyl ellulose) 單水乳糖(latose monohydrate) 硬脂酸鎂 微晶性纖維素 Opadry White 聚山梨醇酐脂肪酸酯八十 (polysorate 80) simethione乳劑(simethione stearate emulsifiers thikeners enzoi aid sori aid) 12 臨床藥理學 12.1 作用機制 Lipitor是HMG-CoA還原酉每的選擇性競爭抑制劑 這種還原酉每為hydroxy--methyl-glutaryl-oenzyme A轉變為mevalonate的速率決定酵 素 而mevalonate乃是包括膽固醇在內之固醇的前驅物 在動物模型 Lipitor藉抑制HMG-CoA還原酉每及膽固醇在肝臟內的合 成 並藉增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數目 促進低密度脂蛋 白的擷取及分解代謝 而降低血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度 Lipitor 也會減少低密度脂蛋白的製造並減少低密度脂蛋白粒子數 12.2 藥效學 Lipitor及其部份代謝產物在人體內具有藥理活性 肝臟是其主要作用 部位 也是合成膽固醇與清除低密度脂蛋白的主要部位 相較於藥品 血中濃度 藥品與低密度脂蛋白膽固醇降低程度的關聯性更好 應依據治療反應個別調整(參閱用法用量) 12. 藥動學 吸收 Lipitor口服吸收迅速 服用後1-2小時內可達最高血漿濃度 吸收量與Lipitor的成正比 (原型藥)的絕對生體可用 率約1% 而全身的HMG-CoA還原酉每抑制活性約0% 生體可用率偏 低的原因是胃腸道黏膜在其吸收前便將其清除(presystemi learane) 及/或肝臟首渡代謝效應 經由測定Cmax及AUC得知 食物雖然會使 atorvastatin的吸收速率降低約2% 吸收量減少約9% 但低密度脂蛋 白膽固醇降低的程度卻不受食物影響 Lipitor若在晚上服用 血漿濃 度會比早晨服用低 Cmax及AUC大約降低0% 然而 低密度脂蛋白 膽固醇降低的程度也與白天或晚上服藥無關(參閱用法用量) 分佈 Lipitor的平均分佈體積約為81公升 血漿蛋白質結合率 98% Lipitor的血液/血漿比值約為0.2 此表示本藥難以滲透至紅血球內 根據在大鼠的觀察 Lipitor可能會分泌至人類乳汁中[參閱禁忌() 以及特殊族群(8.2)] 代謝 Lipitor廣泛代謝為鄰羥基及對羥基(ortho- and parahydroxylated) 衍生物 以及各種β-氧化產物 這些鄰羥基及對羥基代謝產物的HMGCoA還原酉每體外抑制活性與Lipitor相當 血液循環內的HMG-CoA還原 酉每抑制活性約有70%是來自這些活性代謝產物 體外試驗指出Lipitor由 肝臟細胞色素P0 A代謝的重要性 這個結果與另一項研究的發現 一致 人若併服Lipitor及erythromyin (細胞色素P0 A的抑制劑) 則Lipitor的血漿濃度會升高[參閱藥品交互作用(7.1)] 鄰羥基代謝產 物在動物體內會繼續進行葡萄糖醛酸共軛結合作用(gluuronidation) 排泄 Lipitor及其代謝產物經過肝臟及/或肝外代謝之後 主要經由 膽汁排泄 但似乎不會進行腸肝再循環 Lipitor在人體的平均血漿 排除半衰期約1小時 但因有活性代謝產物 故對HMG-CoA還原 酉每的抑制活性半衰期長達20-0小時 口服投藥後 由尿液回收的 atorvastatin少於2% 特殊族群 老年人 Lipitor在健康老年人( 歲)的血漿濃度比年輕成人高 Cmax 約增加0% AUC約增加0% 臨床資料顯示 任何一種atorvastatin 在老年病人造成的低密度脂蛋白降低幅度都比年輕成人大[參閱 特殊族群(8.)] 兒童 在一項開放性 為期8週的試驗中 按照體重的異速生長度量 法 顯示兒童受試者中的atorvastatin擬似口服廓清率近似於成人 因為體重為含兒童HeFH病人(歲至17歲 n=29)資料之atorvastatin 族群PK模型的唯一顯著共變數 性別 在女性的血漿濃度與男性不同 Cmax約增加20% AUC約降低% 然而 Lipitor降低低密度脂蛋白膽固醇的療效在臨 床上並無顯著的男女差異 腎功能不全 腎臟疾病不會影響Lipitor的血漿濃度及降低低密度脂蛋 白膽固醇的療效 因此腎功能不全病人無須調整[(參閱用法用量(2) 和警語及注意事項(.1)] 血液透析 雖然還沒有末期腎病病人使用本藥的研究 但因atorvastatin 與血漿蛋白質結合的比率極高 故推測血液透析不會顯著增加本藥的 清除率 肝功能不全 在慢性酒精性肝病病人 atorvastatin的血漿濃度顯著升 高 在Child-Pugh A級病人 Cmax與AUC各增加倍 在Child-Pugh B 級病人 Cmax大約增加1倍 AUC大約增加11倍[參閱禁忌()] 表. 併用藥物對之藥動學的影響 (毫克) AUC的 Cmax的 Cylosporine.2毫克/公斤/日 毫克QD 8.7倍.7倍 穩定 Tipranavir 00毫克 BID/ritonavir 毫克SD 9.倍 8.倍 200毫克 BID 7天 Tipranavir 70毫克 q8h 天 20毫克SD 7.88倍.倍 + Saquinavir 00毫克BID/ritonavir 0毫克QD.9倍.倍 00毫克BID 1天 天 Clarithromyin 00毫克BID 80毫克QD.倍.倍 9天 8天 Darunavir 00 毫克BID/ritonavir 毫克QD.倍 2.2倍 0毫克BID 9天 天 Itraonazole 200毫克QD 天 0毫克SD.倍 20% Fosamprenavir 700毫克 毫克QD 2.倍 倍 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 天 Fosamprenavir 100毫克 BID 毫克QD 2.倍.0倍 1天 天 Nelfinavir 120毫克 BID 1天 葡萄柚汁 20毫升QD* Diltiazem 20毫克QD Erythromyin 00毫克QID 7天 Amlodipine 毫克 單一 Cimetidine 00毫克QID 2週 Colestipol 毫克BID 28週 Maalox TC 0毫升QD 17天 Efavirenz 00毫克QD 1天 Rifampin 00毫克QD 7天 (同時投藥) Rifampin 00毫克QD 天 (分開投藥) Gemfirozil 00毫克BID 7天 Fenofirate 7天 Boeprevir 800 mg TID 7天 毫克QD 0毫克SD 0毫克SD 毫克SD 80毫克SD 毫克QD 2週 0毫克QD 28週 毫克QD 1天 毫克 天 0毫克SD 7% 2.2倍 7% 1% 1% 無任何變化 % 8% 1% 12 % 未定 2%** % % 1% 1% 0% 2.7倍 0毫克SD 80% 0% 0毫克SD % 2% 2.倍 0毫克SD % 0毫克SD 2.倍 天 & 以X倍變化表示的數據代表與其它藥物併用時和單獨使用atorvastatin 時的比率(亦即1倍=無任何變化) 以%變化表示的數字代表單獨使用 atorvastatin時的%差異(亦即0%=無任何變化) 臨床意義請參閱警語及注意事項 以及藥品交互作用 * 曾有在過度飲用葡萄柚汁(一天 70毫升 - 1.2升)之後出現更大幅度 之AUC升高現象(最高達2.倍)及(或) Cmax升高現象(最高達71%)的 報告 ** 投藥後8-1小時所取得之單一樣本的分析結果 鑒於rifampin的雙重交互作用機制 建議將atorvastatin與rifampin同時 合併投予 因為如果等投予rifampin之後再投予atorvastatin 會使 atorvastatin的血中濃度明顯降低 + 在此試驗所使用的saquinavir加ritonavir不是臨床上所使用的劑 量 當臨床使用時所增加的atorvastatin曝露量會比在此試驗中所觀 察到的來的高 因此 使用時應小心與使用最低必要 表. 對併用藥物之藥動學的影響 藥物/(毫克) AUC的變化 Cmax的變化 80毫克QD 1天 Antipyrine 00毫克SD % 20 % 80毫克QD 1天 Digoxin 0.2毫克QD 1% 20天 0毫克QD 22天 口服避孕藥QD 2個月 28% 2% - norethindrone 1毫克 19% 0% - ethinyl estradiol 微克 毫克SD Tipranavir 00毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 200毫克 BID 7天 毫克QD 天 Fosamprenavir 100毫克 27% 18% BID 1天 毫克QD 天 Fosamprenavir 700毫克 無任何變化 無任何變化 BID/ritonavir 0毫克 BID 1天 臨床意義請參閱藥品交互作用 1 臨床前毒理學 1.1 致癌性 致突變性及損害生育力 一項為期兩年的致癌性研究對大鼠投予atorvastatin 0 0 mg/kg/天的 結果在接受高的母鼠肌肉發現兩種罕見的腫 瘤 一隻罹患橫紋肌肉瘤 另一隻罹患纖維肉瘤 這個代表血漿 AUC (0-2)值約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的1倍 一項為期兩年的致癌性研究對小鼠投與atorvastatin mg/kg/天 結果顯示接受高的公鼠肝細胞腺癌顯著增多 接受高 的母鼠發生肝癌也顯著增多 這些現象發生在血漿AUC (0-2)值 約為人類口服後平均血漿藥品暴露量的倍 無論是否經過代謝活化 在下列四種體外試驗都沒有導致 突變或使染色體斷裂的可能 利用鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium) 及大腸桿菌(Esherihia oli )進行的Ames氏試驗 利用中國田鼠肺細胞 進行的HGPRT正向突變檢測 以及利用中國倉鼠肺細胞進行的染色體 結構變異測試 在活體內小鼠微核(mironuleus)測試中亦 呈陰性 在雌性大鼠中 高達22 mg/kg (倍於人體曝藥量)時 atorvastatin 未對生殖力造成不良作用 在雄性大鼠進行的研究顯示高達atorvastatin 17 mg/kg的(人類暴露量的1倍)對其生殖能力沒有影響 隻 大鼠接受atorvastatin 0 mg/kg/天(人類服用之auc的1倍)治療 個月後 有2隻出現附睪發育不全及無精液症 在0和0 mg/kg/天 的下 睪丸的重量明顯減輕 在0 mg/kg/天的下 附睪的 重量也減輕 雄大鼠在交配前11週開始接受atorvastatin 0 mg/kg/天 之 結果精子活動力和精細胞頭濃度降低 不正常的精子增多 對狗投予atorvastatin 0或1/kg/天之二年 對其精液參數 或生殖器官組織病理學未產生不良影響 1 臨床研究 1.1 預防心血管疾病 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT)研究在,0名0-80歲 (平均歲) 未曾發生過心肌梗塞 血漿<21 mg/dl (. mmol/l) 的高血壓病人中 Lipitor (atorvastatin alium)對於致死性和非致死性 冠心病的影響 此外 所有的病人至少有三個心血管疾病危險因子 如下 男性(81.1%) 年齡超過歲(8.%) 吸煙(.2%) 糖尿病 (2.%) 一等親有冠心病的病史(2%) 與高密度脂蛋白的 比值超過 (TC HDL > 1.%) 周邊血管疾病(.1%) 左心室肥大 (1.%) 以前發生過腦血管事件(9.8%) 特定的心電圖異常(1.%) 蛋白尿/白蛋白尿(2.%) 在這個雙盲安慰劑對照試驗中 病人接受