欣脂清膜衣錠２０毫克

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港党
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1 欣脂清膜衣錠 20 毫克 Simvatin Film Coating Tablets 20 mg 衛署藥製字第號 GMP G-8340 欣脂清膜衣錠 40 毫克 Simvatin Film Coating Tablets 40 mg 衛部藥製字第號 GMP G 成份 : 本藥須由醫師處方使用欣脂清膜衣錠 20 毫克每錠含 Simvastatin 20 mg 欣脂清膜衣錠 40 毫克每錠含 Simvastatin 40 mg 依文獻記載 Simvastatin 為降膽固醇劑, 由土麴菌 (Aspergillus terreus) 之發酵產物合成而得 Simvastatin 為無活性之內酯, 口服後水解為其 β- 氫氧酸型式 ; 此為其主代謝物, 且為 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A, HMG-CoA 還原酵素之抑制劑 ; 此酵素負責催化膽固醇生合成之早期步驟, 其亦為速率決定步驟依臨床研究顯示 Simvastatin 對異型接合子 (heterozygous) 家族性及非家族性高膽固醇血症, 混合型高血脂症病患其膽固醇過高且單獨以飲食控制效果不佳者, 可有效降低其總血漿膽固醇 (totalplasma cholesterol; total-c) 低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol; LDL-C), 三酸甘油酯 (triglycerides; TG) 及極低密度脂蛋白膽固醇 (very-low-density lipoprotein cholesterol; VLDL-C) 並升高高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 濃度以 Simvastatin 治療, 二週內即可得到顯著療效, 四至六週後即達最佳療效經持續治療便可維持臨床所需療效當停止以 Simvastatin 治療時, 血中膽固醇和血脂又回到未治療時的濃度 Simvastatin 之活性型為 HMG-CoA 還原酵素之專一性抑制劑 ; 此 HMG-CoA 還原酵素負責催化 HMG-CoA 轉換成 mevalonate 因 HMG-CoA 轉換成 mevalonate 為膽固醇生合成途徑之早期步驟, 因此, 以 Simvastatin 治療並不會因硬脂醇類蓄積而引起可能之毒性此外,HMG-CoA 也容易反向代謝成乙醯輔酵素 A(acetyl-CoA), 其可參與體內許多生合成途徑在動物研究中,Simvastatin 於口服後, 對肝臟具高度選擇性, 在此其濃度遠比非標的組織為高 Simvastatin 在主作用部位肝臟經廣泛之首渡 (first pass) 效應代謝後, 隨後即排泄於膽汁中在人類血液中 Simvastatin 活性型式的全身暴露量小於口服劑量的 5%, 其中 95% 與人類血漿蛋白相結合北歐斯堪地那維亞半島 Simvastatin 活存率之研究中 (Scandinavian Simvastatin Survival Study: 4S), 於 4444 位患有冠狀動脈心臟病 (CHD), 且總體膽固醇值在 mg/dl ( mmol/l) 之患者, 以 Simvastatin 治療之中位數為 5.4 年, 研究 Simvastatin 對總體死亡率之影響在此多中心隨機性雙盲性, 以安慰劑對照之研究中,Simvastatin 降低 30% 之死亡機率 ( 治療組 8.2% vs. 對照組 11.5%); 死於 CHD 之危險率減少了 42%( 治療組 5.0% vs. 對照組 8.5%); 經醫院確證之非致命性心肌梗塞, 則減少了 37%( 治療組 12.6% vs. 對照組 18.8%) 此外,Simvastatin 亦使進行心肌血管再造手術 ( 冠狀動脈繞道移植術或穿皮經血管冠狀血管成形術 ) 之危險機率減少 37%( 治療組 11.3% vs. 對照組 17.2%), 糖尿病人發生重大冠狀動脈疾病的危險性降低 55%( 治療組 45.4% vs. 對照組 22.9%) 除此之外,Simvastatin 明顯地降低致命性及非致命性的腦血管疾病 ( 腦中風及一過性腦缺血 ) 的發生機率達 28%( 治療組 2.7% vs. 對照組 4.3%) 在心臟保護研究 (Heart Protection Study, HPS) 中, 共針對 20,536 位合併或未合併高血脂症, 且因患有糖尿病有中風或其它腦血管疾病之病史患有末梢血管疾病或患有冠心病 (CHD) 而處於冠心病事件高危險的患者, 評估使用 Simvastatin 治療平均 5 年的效果於治療前基礎值, 有 33% 之患者的 LDL 濃度低於 116mg/dL;25% 之患者的 LDL 濃度介於 116 mg/dl 與 135 mg/dl 之間 ; 並有 42% 之患者的 LDL 濃度高於 135 mg/dl 在這項多中心隨機雙盲以安慰劑為對照的研究中,Simvastatin 40 毫克 / 天組與安慰劑組相比較, 由於冠心病死亡病例減少 18% 而使整體死亡危險率降低了 13%( 治療組 12.9% vs. 對照組 14.7%) Simvastatin 也使發生重大冠狀血管事件 ( 綜合試驗指標 [Composite Endpoint], 包括非致死性心肌梗塞與冠心病死亡 ) 的危險性降低了 27%( 治療組 8.7% vs. 對照 11.8%) Simvastatin 使施行冠狀血管重建術 ( 包括冠狀動脈繞道移植術與氣球擴張術 ) 及末梢和其它非冠狀血管重建術的必要性分別降低了 30%( 治療組 5.0% vs. 對照組 7.1%) 與 16%( 治療組 4.4% vs. 對照組 5.2%) Simvastatin 使發生中風的危險性降低了 25%( 治療組 4.3% vs. 對照組 5.7%) 此外,Simvastatin 也使因心絞痛而住院治療的危險性降低了 17%( 治療組 10.0% vs. 對照組 11.9%) 在合併或未合併冠心病的患者中, 包括糖尿病患者以及合併末梢血管疾病或腦血管疾病的患者, 發生重大冠狀血管事件與重大血管事件 ( 縱合試驗指標, 包括重大冠狀血管事件中風或血管重建術 ) 的危險性降低了約 25%( 治療組 19.8% vs. 對照組 25.2%) 此外, 在合併糖尿病的子群中,Simvastatin 也使發生大血管併發症 ( 包括末梢血管重建術 [ 外科手術或血管造形術 ] 下肢截斷或腿部潰瘍) 的危險性降低了 21%( 治療組 5.2% vs. 對照組 6.5%) 而且, 不論患者的年齡性別基礎值的 LDL-C HDL-C TG apolipoprotein A-I 或 apolipoprotein B 的濃度是否合併高血壓肌酸酐濃度是否高達 2.3 mg/dl 的參與研究極限基礎值是否使用心血管藥物 ( 即 aspirin β- 阻斷劑, 血管收縮素轉化酶 [ACE] 抑制劑或鈣離子阻斷劑 ) 以及抽煙酒精攝取或肥胖的狀態為何,Simvastatin 所產生的使發生重大血管事件與重大冠狀事件之危險性降低的作用都極為明顯而一致 5 年之後, 在安慰劑組中已有 32% 的病患正在使用 statin 類藥物 ( 不在研究計劃之內 ), 因此, 研究中所見的危險性降低作用其實還是低估了 Simvastatin 的實際作用在一項多中心, 以安慰劑對照之臨床研究中,404 位病患採用定量性冠狀動脈攝影 ; 顯示 Simvastatin 可減緩冠狀動脈粥狀硬化之進展, 且減少新病灶及新阻塞之產生而接受標準治療之病人, 在此四年之中其冠狀動脈粥狀硬化之病灶持續地惡化對兩個臨床研究中, 總共 147 個患有高三酸甘油脂血症 (hypertriglyceridemia)(fredrickson 第 Ⅳ 型高血脂症 ) 的病人進行子群體分析 (subgroup analyses), 病人每日服用 Simvastatin 20 mg 至 80 mg, 結果發現,Simvastatin 可使 TG 降低 21 至 39% ( 安慰劑組 : 11 至 13%),LDL-C 降低 23 至 35%( 安慰劑組 : +1 至 +3%), 非 HDL-C 降低 26 至 43%( 安慰劑組 : 1 至 3%), HDL-C 增加 9 至 14%( 安慰劑組 : 3%) 另外對七個患有 β- 脂蛋白血症 (dysbetalipoproteinemia,fredrickson 第 Ⅲ 型高脂血症 ) 的病人進行子群體分析, 病人每日服用 Simvastatin 80 mg, 使 LDL-C[ 包括中等密度脂蛋白 (IDL,intermediate-density lipoprotein)] 降低 51%( 安慰劑組 : 8%), 而 VLDL-C + IDL 降低 60%( 安慰劑組 : 4%) 適應症高膽固醇血症 ; 高三酸甘油酯血症 ; 降低冠心病高危險群或冠心病患者的心血管事件發生率及冠心病致死率 ; 患有異核質家族性高膽固醇血症的兒童病患說明 : 冠心病 (CHD) 高危險群或原先即患有冠心病的患者對於冠心病高危險群, 是指患有糖尿病如果之前沒有心臟腦血管疾病之病史, 則必須至少包含下列四個危險因子之一 :(1) 高血壓 ;(2) 抽菸 ( 過去一年內 );(3) 年齡大於 65 歲 ;(4) 肌酸酐升高有中風或其它腦血管疾病之病史或有末梢血管疾病或原先即患有冠心病的患者,Simvastatin 可用以 : 降低冠心病死亡率, 從而降低整體死亡危險率 ; 降低發生重大血管事件 ( 包括非致死性心肌梗塞冠心病死亡中風或血管重建術 ) 的危險性 ; 降低發生重大冠狀血管事件 ( 包括非致死性心肌梗塞或冠心病死亡 ) 的危險性 ; 降低中風危險性 ; 降低施行冠狀血管重建術 ( 包括冠狀動脈繞道移植術與氣球擴張術 ) 的必要性 ;

2 降低施行末梢或其它非冠狀血管重建術的必要性 ; 降低因心絞痛而住院治療的危險性對糖尿病患者,Simvastatin 可降低發生末梢大血管併發症 ( 包括末梢血管重建術下肢截斷或腿部潰瘍 ) 的危險性對合併冠心病的高膽固醇血症患者,Simvastatin 可延緩冠狀動脈粥樣硬化的進展過程, 包括降低新損傷及新完全阻塞的形成高血脂症患者對原發性高膽固醇血症患者, 包括異基因合子家族性高膽固醇血症 (Fredrickson 第 lla 型 ) 患者或合併型 ( 混合型 ) 高血脂症 (Fredrickson 第 llb 型 ) 患者, 當飲食控制與其它非藥物療法的效果不彰時, 可在飲食療法中另外加入 Simvastatin, 以降低偏高的 total-c LDL-C TG 與 apolipoprotein B (apo B), 並升高 HDL-C 的濃度因此,Simvastatin 可降低 LDL-C/HDL-C 比值與 total-c/hdl-c 比值 Simvastatin 適用於治療高三酸甘油脂血症 (Fredrickson 第 IV 型高血脂症 ) 的患者 Simvastatin 適用於治療原發性 β 脂蛋白血症 (dysbetalipoproteinemia,fredrickson 第 lll 型高血脂症 ) 的患者對同基因合子家族性高膽固醇血症患者, 亦可在飲食療法與其它非飲食療法中另外加入 Simvastatin, 以降低偏高的 total-c LDL-C 與 apo B 異核質家族性高膽固醇血症的兒童病患 Simvastatin 可用於 10 至 17 歲的青少年 ( 男性及發生初經至少一年的女性 ) 患有異核質家族性高膽固醇血症 (HeFH) 者, 作為飲食控制外的輔助治療以降低 total-c LDL-C TG 及 apob 劑量與用法 Simvastatin 的劑量範圍為 5-80 mg/day, 每日傍晚服用一次如果必須調整劑量時, 每次應間隔至少 4 週, 最高可調整至 80 mg/day, 每日傍晚服用一次 1. Simvastatin 80mg/day 應僅用於給予劑量 40mg/day 無法達到降低低密度脂蛋白膽固醇到適當濃度之病患 2. Simvastatin 若與 diltiazem 併用時,simvastatin 劑量不可超過 10mg/day 2. 與 verapamil dronedarone 併用時,simvastatin 每日劑量不可超過 10 mg 3. 與 amiodarone amlodipine ranolazine 併用時,simvastatin 每日劑量不可超過 20 mg 冠心病 (CHD) 高危險群或原先即患有冠心病的患者對於冠心病高危險的患者, 即患有糖尿病有中風或其它腦血管疾病之病史患有末梢血管疾病或原先即患有冠心病的患者,Simvastatin 的一般起始劑量為 mg/day, 每日傍晚服用一次藥物治療可和飲食控制及運動同時開始進行高血脂症患者 ( 不在上述危險範圍之內者 ) 患者在接受 Simvastatin 的治療之前應先採取標準的降膽固醇飲食療法, 而且, 在以 Simvastatin 治療期間亦應持續進行這種飲食療法一般的起始劑量為 20 mg/day, 每日傍晚服用一次對須使 LDL-C 大幅降低 ( 超過 45% 以上 ) 的患者, 或可從 40 mg/day 開始, 每日傍晚服用一次輕度至中度的高膽固醇血症患者可從起始劑量 10 mg 接受治療必須調整劑量時, 應遵循上述的劑量調整方式同基因合子家族性高膽固醇血症之劑量根據對照的臨床研究結果, 同基因合子家族性高膽固醇血症之建議劑量為 40 mg, 每日傍晚服用一次, 或每日總劑量 80 mg, 分三次服用, 即白天服用二次, 每次 20 mg 及傍晚服用一次 40 mg, 對於這類病人正使用其他降血脂療法 ( 如 LDL apheresis) 治療或無法使用這類療法治療時, Simvastatin 均必須作為輔助藥物合併降血脂療法 Simvastatin 單獨使用或與降膽酸藥物 (bile acid sequestrants) 併用都有效 Simvastatin 若與 cyclosporine danazol gemfibrozil 其它 fibrates( 除 fenofibrate 之外 ) 併用時,Simvastatin 的劑量不可超過 10 mg/day Simvastatin 若與 amiodarone 或 verapamil 併用時,Simvastatin 的劑量不可超過 20 mg/day ( 參見注意事項中的肌肉病變 / 橫紋肌溶解, 以及藥物交互作用 ) 腎功能不全者的劑量由於 Simvastatin 並未明顯地經由腎臟排除, 因此, 對中度腎功能不全的患者, 並不須調整其劑量對嚴重腎功能不全的患者 ( 肌酸酐廓清率 < 30 ml/min), 超過 10 mg/day 以上的劑量都應審慎考慮, 如果認為有必要使用時, 應謹慎服藥異核質家族性高膽固醇血症的兒童 (10 至 17 歲 ) 使用劑量通常建議的起始劑量為每日傍晚服用一次 10 mg 建議的劑量範圍為每日 mg; 每日的最大劑量為 40mg 劑量必須根據個人的治療目標作調整禁忌症依文獻記載對本藥之任何成份過敏活動性肝病或血清轉胺基酵素 (transaminase) 不明原因持續上昇懷孕或哺乳 ( 參見注意事項, 懷孕及授乳期 ) 併服強 CYP3A4 抑制劑 ( 如 :itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV protease inhibitors, boceprevir, telaprevir, and nefazodone) 者同時服用 gemfibrozil cyclosporine 或 danazol 者注意事項依文獻記載 1. 由臨床試驗顯示, 當使用 simvastatin( 特別是 40mg/day 或更高劑量 ) 併用降血脂劑量的 niacin( 1g/day) 或含有 niacin 的藥品來治療華人患病時, 應注意肌病的風險可能增高此併用是否會增加其他亞洲病患肌病的風險目前未知 2. 用於治療大於 65 歲以上之病患時, 應注意會增加肌病之風險 3. 懷疑有肌病變時, 宜檢測其血清肌酸肌酶 4. 使用本品可能引起病人肝轉氨酶的持續升高, 建議所有病人於起始治療前接受肝功能檢測, 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之症狀, 包括疲勞食慾減退右上腹不適尿色深或黃疸等 5. 醣化血色素 (HbA1c) 上升 : 病患接受 HMG-CoA 還原酶抑制劑 (statin 類藥品 ) 治療後, 曾有醣化血紅素及 / 或空腹血漿血糖值上升的情況 6. 可逆性認知障礙 : 曾有少數上市後研究顯示, 使用 statin 類藥品與認知功能障礙 ( 如 : 記憶力減退健忘記憶障礙認知混亂等 ) 可能有關該等認知功能問題通常是不嚴重的, 且於停藥後可恢復, 其症狀發生及緩解時間不定 ( 症狀發生可為 1 天至數年, 症狀緩解時間中位數為 3 週 ) 肌病 / 橫紋肌溶解 (Myopathy/Rhabdomyolysis) Simvastatin 如同其他的 HMG-CoA 還原酶抑制劑, 偶爾也會造成肌病, 其症狀包括肌肉疼痛觸痛或虛弱無力, 伴隨著肌氨酸激酶 (creatine kinase, CK) 上升高於十倍正常值上限 [(ULN)upper limit of normal] 肌病有時形成橫紋肌溶解, 伴隨或不伴隨因肌球蛋白尿 (myoglobinuria) 所導致之急性腎衰竭, 有少數致死病例肌病的危險率會因血中 HMG-CoA 還原酶抑制活性增加而提高肌病 / 橫紋肌溶解的危險性會因同時併用 simvastatin 及下列藥品而增加 : CYP3A4 之強力抑制劑 : 例 itraconazole, ketoconazole, erythromycin, clarithromycin,telithromycin,hiv 蛋白質分解酶抑制劑 (HIV protease inhibitors), 或 nefazodone, 尤其與較高劑量的 simvastatin 併用時 ( 參見下文 ; 藥品交互作用中, 與 CYP3A4 的交互作用 ) 其他藥物 : Gemfibrozil 及或其他 fibrates 類 ( 除 fenofibrate 之外 ), 尤其與較高劑量的 simvastatin 併用時 ( 參見下文 ; 藥品交互作用中, 與單獨使用即可引起肌病之降血脂藥品的交互作用 ) 沒有證據顯示當同時服用 simvastatin 及 fenofibrate 時, 引起肌病的危險會大於個別使用時引起肌病危險的總和 Cyclosporine 或 danazol 尤其與高劑量 simvastatin 併用時 ( 參見藥品交互作用中, 與其他藥品的交互作用 )

3 Amiodarone 或 verapamil 與較高劑量的 simvastatin 併用時 ( 參見藥品交互作用中, 與其他藥品的交互作用 ) 在一個正在進行中的臨床試驗, 併用 simvastatin 80 mg 與 amiodarone 的病人中有 6% 發生肌病 Diltiazem: 病人若同時服用 diltiazem 及 simvastatin 80 mg, 其發生肌病的危險率會稍微提高其發生率約為 1% 臨床試驗顯示, 併服 simvastatin 40 mg 及 diltiazem 發生肌病的危險與單獨服用 simvastatin 40 mg 相近 ( 參見藥品交互作用, 其他藥品的交互作用 ) Simvastatin 若與 diltiazem 併用時,simvastatin 劑量不可超過 10mg/day Fusidic acid: 病人併用 fusldic acid 與 simvastatin 可能會增加肌病之風險 ( 參見藥品交互作用, 其他藥品的交互作用 ) Niacin( 1 克 / 天 ) 見藥品交互作用, 和單獨使用會產生肌病變的降低血脂藥有交互作用如同其他的 HMG-CoA 還原酵素抑制劑, 出現肌病 / 橫紋肌溶解的危險性與 simvastatin 的劑量成正相關在一個臨床試驗資料庫中, 有 41,050 位病人接受 simvastatin 治療, 當中有 24,747( 約佔 60%) 治療期大於 4 年, 服用 20 毫克 40 毫克及 80 毫克的病人的肌病發生率分別為 0.02% 0.08% 及 0.53% 這些試驗中, 病人服用藥物的安全性均經嚴密監控, 一些可能發生交互作用的藥物都被排除使用結論 : 1. 使用 simvastatin 應避免同時併用 CYP3A4 強力抑制劑 ( 例如 itraconazole, ketoconazole,erythromycin,clarithromycin,telithromycin, HIV protease inhibitors, 或 nefazodone) 如果必須使用 itraconazole,ketoconazole,erythromycin, clarithromycin, 或 telithromycin 治療, 則在療程中應暫停使用 simvastatin 其它在治療劑量會抑制 CYP3A4 的藥品也應避免與 simvastatin 併用, 除非併用的益處大於增加的危險性 2. 當病人同時使用 cyclosporine danazol gemfibrozil 其他 fibrates( 除 fenofibrate 之外 ) 時,simvastatin 的每日劑量不可超過 10 mg simvastatin 應避免與 gemfibrozil 併用, 除非治療益處大於併用此藥物而增加的危險性當病人正使用除 fenofibrate 以外的其他 fibrate 藥物,cyclosporine 或 danazol 時, 應權衡併用 simvastatin 的利弊當處方併有 fenofibrate 或 niacin( 1 克 / 天 ) 和 simvastatin 時, 要謹慎考慮因為兩者單獨使用時, 就有可能造成肌病 fibrates 與 simvastatin 併用使 LDL-C 進一步降低的效果極微, 但可能有進一步降低 TG 及增加 HDL-C 的效果在一個小型短期的臨床試驗中, 在謹慎的監控下,simvastatin 與 fibrates 或 niacin 併用之後, 並沒有引起肌病 3. 當病人同時使用 amiodarone 或 verapamil 時,simvastatin 的每日劑量不可超過 20 mg 除非治療益處大於增加肌病的危險性, 否則應避免 simvastatin 以高於每日 20mg 的劑量與 amiodarone 或 verapamil 併用 4. 所有病人開始以 simvastatin 治療時, 或其 simvastatin 的劑量須增加時, 都必須告知有肌病的危險性, 並且告訴病人如有出現不明原因肌肉疼痛觸痛或虛弱無力時必須馬上告訴醫師一旦診斷出或懷疑是肌病時, 應立刻停用 simvastatin 出現上述症狀, 且 / 或伴隨著肌氨酸激酶高於十倍正常值上限時, 即表示有肌病大多數情況下, 當病人立即停止治療後, 肌肉方面的症狀和肌氨酸激酶就會恢復正常當病人開始以 simvastatin 治療時, 或其 simvastatin 的劑量須增加時, 需考慮定期監測其肌氨酸激酶, 但仍無法保證此監控方式可以預防肌病的發生 5. 許多以 simvastatin 治療而發生橫紋肌溶解的病人都有複雜的病史, 包括腎功能不全, 通常因長期糖尿病所致, 這類病人在使用 simvastatin 時必須嚴密監控當病人需要進行重大手術前, 或併發任何緊急醫療及手術狀況時,simvastatin 則應暫時停藥幾天對肝臟之影響在臨床研究中, 少數服用 simvastatin 之成年病患, 曾發生血清轉胺基酵素值持續地上昇 ( 比 ULN ( 正常值上限 ) 大三倍以上 ) 此類病患停藥後, 此轉胺基酵素通常會慢慢恢復為治療前之程度此種血清轉胺基酵素值上昇的現象不伴隨有黃疸或其他的臨床徵候或症狀, 亦無過敏之證據此類病患中, 有些人在以 simvastatin 治療前即有肝功能檢驗值 (LFTs) 異常, 且 ( 或 ) 有嗜酒傾向在 4S 研究整個治療期中, 服用 simvastatin 且一種以上之 transaminase 值升高大於三倍 ULN 以上之病人數與服用安慰劑組無明顯的差別 (14[0.7%] vs. 12[0.6%]) 服用 simvastatin 組在第一年的研究中, 單一肝功能值 SGPT(ALT) 上升高於 ULN 三倍的頻率較高 (20 vs. 8, p=0.023), 但其後則沒有較高此 transaminases 值上升之結果導致 8 名服用 simvastatin (n=2,221) 及 5 名服用安慰劑 (n=2,223) 之患者結束其療程在 4S 研究中, 在為期 5.4 年 ( 追蹤研究年限的中間值 ) 內,1986 名服用 simvastatin, 基準肝功能值 (LFTs) 正常之患者, 只有 8 名 (0.4%) 發生 LFT 值連續上升高於三倍正常值的上限, 且或因 trasaminase 值上升而中斷 simvastatin 的療程參與此療程的病人起始劑量為 20 mg simvastatin,37% 的病人其劑量調整到 40 mg 在病人數為 1105 位的二個對照臨床試驗中, 療程六個月, 肝臟轉胺基酵素 (transaminase) 持續升高之發生率, 被認為與藥物有關者, 服用 40 mg 者佔 0.7%, 而服用 80 mg 者佔 1.8% 在 HPS 臨床研究中,20,536 位患者經隨機分組後分別接受 simvastatin 40 mg/day 或安慰劑的治療 ; 在接受 simvastatin 治療的患者中, 轉胺酶升高 ( 經重複檢驗後確認高於正常值之 3 倍 ) 的發生率為 0.21% (n=21), 而在以安慰劑治療的患者中則為 0.09% (n=9) 建議應於治療開始之前與開始治療之後當臨床上有必要時, 進行基準肝功能值檢驗對擬將劑量逐步調整至 80 mg 的患者, 應在調整劑量之前與調整至 80 mg 之劑量的 3 個月後接受一次額外的檢查, 之後並應於第一年的治療期間定期 ( 如每半年一次 ) 接受檢查對血中轉胺基酵素值增加者, 應特別注意, 要立即重驗, 其後亦須密切追蹤檢查 ; 如其轉胺基酵素值有上昇之現象, 尤其高於三倍的 ULN 且持續上昇者, 應停用本藥有嗜酒傾向且 ( 或 ) 有肝病之病史者, 服用本藥應小心活動性肝病或血清轉胺基酵素不明原因持續上昇之患者, 禁用 simvastatin 如其它降血脂劑一樣, 以 simvastatin 治療後曾有血清轉胺基酵素值中度增加 ( 比正常值上限之三倍為小 ) 之報告此類變化在接受 simvastatin 治療後不久即出現, 通常為暫時性, 未伴隨其它任何症狀, 且無需中斷治療眼科學評估在無任何藥物治療下, 若水晶體不透明之程度隨著年齡而增加應是老化現象 ; 由目前長期臨床研究資料顯示 :simvastatin 對人類水晶體並無不良影響懷孕懷孕期間禁用 simvastatin Simvastatin 用於孕婦之安全性尚未確立, 亦未以孕婦進行有對照組之臨床試驗, 曾有極少關於胎兒在子宮內接觸 HMG-CoA 還原酶抑制劑而發生先天性異常 (Congenital anomalies) 的報導但對約 200 位孕婦所做的分析, 在懷孕前 3 個月服用 simvastatin 或其他極近似 HMG-CoA 還原酶抑制劑之藥物, 其先天異常的發生率與一般人口之發生率相當這些孕婦的人口數具有統計學意義, 足以排除其先天異常發生率為背景人口發生率的 2.5 倍或更高的可能性雖無證據顯示, 服用 simvastatin 或其他極近似 HMG-CoA 還原酶抑制劑的病人, 其子女先天性異常之發生率與一般人口中所見不同, 孕婦以 simvastatin 治療可能降低胎兒體內 mevalonate 之濃度, 而 mevalonate 則為膽固醇生合成的前趨物質動脈粥狀硬化是一種慢性的過程, 在懷孕期間一般性地停用降血脂劑, 對原發性高膽固醇血症長期所伴隨發生的風險影響極微基於此,simvastatin 不可用於孕婦, 正想懷孕的婦女或疑似懷孕之婦女在整個懷孕期間必須停用 simvastatin 治療, 或直到確定並未懷孕才可服用 ( 見禁忌症 ) 授乳期目前尚未確知 simvastatin 及其代謝物是否會由人類乳汁中排出但因許多藥物均可由人類乳汁中排出, 且 simvastatin 有引起嚴重不良反應之可能性, 因此服用 simvastatin 之婦女不可哺乳兒童之使用 Simvastatin 對於 10 至 17 歲患有異核質家族性高膽固醇血症 (HeFH) 者, 其安全性及有效性在青少年 ( 男性及發生初經至少一年的女性 ) 的對照性臨床研究中已被評估病患接受 Simvastatin 或安慰劑治療所產生的副作用報告大致相似劑量超過 40 mg 並未在此族群中被研究在此對照性試驗中, 並未發現會影響青少年的生長性成熟度或少女的生理週期 ( 參見劑量與用法, 副作用 ) 少女在接受 simvastatin 的治療時建議應採行適當的避孕措施 ( 參見禁忌症, 注意事項及懷孕 ) Simvastatin 對於小於 10 歲的兒童以及尚未發生初經的女孩, 目前尚無研究資料老人在對照性臨床研究中顯示 : 大於 65 歲以上之病患, 就其降低其總膽固醇和 LDL- 膽固醇之程度, 評估其效力時, 其結果和全體族群相似且對其臨床體檢及實驗室檢驗值產生不良效應之發生率亦無明顯增加

4 藥品交互作用依文獻記載與 CYP3A4 的交互作用 Simvastatin 經由 CYP3A4 代謝, 但不會抑制 CYP3A4; 因此可以預期它不會干擾其他需要由 CYP3A4 代謝藥品的血中濃度, 但一些會強力抑制 CYP3A4 的藥品 ( 列舉於下 ) 則可能會降低 simvastatin 的代謝, 而造成肌病的危險性增加參見注意事項中, 肌病 / 橫紋肌溶解 Itraconazole Ketoconazole Erythromycin Clarithromycin Telithromycin HIV protease inhibitors Nefazodone 與單獨使用即可能造成肌病的降血脂藥品的交互作用下列藥品單獨使用時就有可能造成肌病, 雖非 CYP3A4 之強力抑制劑, 但與 simvastatin 合用會增加肌病發生的機率參見注意事項中, 肌病 / 橫紋肌溶解 Gemfibrozil 其他 fibrates ( 除 fenofibrate 之外 ) 沒有證據顯示當同時服用 simvastatine 及 fenofibrate 時, 引起肌病的危險會大於個別使用時引起肌病危險的總和 Niacin (nicotinic acid)( 1 g/day) 與其他藥品的交互作用 Cyclosporine 或 Danazol: 併用 cyclosporine 或 danazol 與較高劑量之 simvastatin, 會增加肌病 / 橫紋肌溶解的發生率 ( 參見注意事項, 肌病 / 橫紋肌溶解 ) Amiodarone 或 verapamil: 併用 Amiodarone 或 verapamil 與較高劑量之 simvastatin, 會增加肌病 / 橫紋肌溶解的發生率 ( 參見注意事項, 肌病 / 橫紋肌溶解 ) Diltiazem: 同時併用 diltiazem 及 simvastatin 80 mg 的病人, 肌病發生率會輕微增加 ( 參見注意事項, 肌病 / 橫紋肌溶解 ) Fusidic acid: 病患併用 fusidic acid 與 simvastatin 可能會增加肌病之風險 ( 參見注意事項, 肌病 / 橫紋肌溶解 ) 與 HIV 蛋白酶抑制劑 boceprevir telaprevir 及 nefazodone 等併用時會減少本品的排除, 增加發生肌病的風險與 verapamil dronedarone 併用時,simvastatin 每日劑量不可超過 10 mg 與 amiodarone amlodipine ranolazine 併用時,simvastatin 每日劑量不可超過 20 mg 其他交互作用使用本藥品時併服葡萄柚或葡萄柚汁時, 應注意可能產生的藥品相互作用葡萄柚汁含有一種或一種以上可以抑制 CYP3A4 之成份, 且能使經由 CYP3A4 代謝之藥物之血漿濃度升高日常之飲用量 ( 每天一杯 250 ml) 所產生之上述效應極小 ( 以濃度 - 時間曲線下之面積 [area under the concentration-time curve] 來衡量血漿中之活性 HMG-CoA 還原酶抑制劑, 其活性增加 13%), 因此無臨床之相關性, 但是在使用 simvastatin 治療當中, 若同時飲用極大量之葡萄柚汁時 ( 每天超過 1 L) 則顯著升高血漿中 HMG-CoA 還原酶抑制之活性, 因此須避免之 ( 參見注意事項, 肌病 / 橫紋肌溶解 ) COUMARIN 衍生物在兩個臨床研究中 ( 一為健康人, 一為高膽固醇血症病患 ),simvastatin(20-40 mg/day) 對 coumarin 抗凝血劑之效果有中等程度之加強作用 : 健康人及高膽固醇血症病患之凝血時間, 各由基準 1.7 增至 1.8; 由 2.6 增至 3.4, 據 INR(International Normalized Ratio) 報告, 對服用 coumarin 抗凝血劑之患者, 在開始使用 simvastatin 之前, 需測試凝血酵素原時間 (prothrombin time) 且在治療之早期階段, 更加密集測試以確保凝血酵素原時間無顯著改變一旦確定其凝血酵素原時間穩定後, 其後僅依一般服用 coumarin 抗凝血劑之監測時間來實施若 simvastatin 之劑量改變或停藥時, 要重覆上述程序對未用抗凝血劑之患者,simvastatin 並未影響其凝血酵素原時間, 亦與出血無關副作用依文獻記載一般來說,simvastatin 之耐受性佳, 在本質上其副作用多係輕微及短暫性在對照性臨床研究中顯示 : 僅有小於 2% 之病人因 simvastatin 之副作用而停藥在上市前之對照性臨床研究, 發生率大於 1% 或以上, 且研究人員認為可能或確定與藥物有關之不良反應有腹痛, 便秘及脹氣其它發生率在 % 的副作用有無力及頭痛肌肉病變之案例罕見在 HPS 臨床研究中,20,536 位病人以 simvastatin 40 mg/day(n=10,269) 或安慰劑 (n=10,267) 治療, 經過 5 年的治療, 服用 simvastatin 的病人的副作用特徵與服用安慰劑的病人相當在此大型試驗中, 僅紀錄嚴重之不良反應及因任何不良反應而停藥的病例兩組因副作用而停藥之比例相當 ( 服用 simvastatin 的病人為 4.8%, 相較之下服用安慰劑的病人為 5.1%) 服用 simvastatin 的病人肌病的發生率小於 0.1% 服用 simvastatin 的病人轉胺酶升高 ( 經重複檢驗後確認高於正常值之 3 倍 ) 的發生率為 0.21%(n=21), 服用安慰劑的病人為 0.09% 在 4,444 位病人參與之 Scandinavian Simvastatin 活存率 (4S) 研究中, 以 simvastatin mg/day 治療, 在平均治療達 5.4 年之研究期間, 其安全性及耐受性在 simvastatin 組 (n=2,221) 與安慰劑組 (n=2,223) 相比較下, 並無顯著差異以下所增列之副作用, 係源自非對照性臨床研究及上市後所得報告 : 噁心腹瀉皮疹消化不良癢感禿頭頭暈肌肉抽筋肌肉疼痛胰臟炎感覺異常週邊神經病變嘔吐及貧血橫紋肌溶解及肝炎黃疸, 極罕見肝衰竭發生 ; 一種很少發生但顯然為過敏之症候群曾被報告, 其臨床特徵包括某些以下症狀 : 血管神經性水腫類狼瘡症候群風濕性多發性肌痛皮肌炎 (dermatomyositis) 血管炎血小板減少症嗜伊紅血球增多症紅血球沉降率增加關節炎關節痛蕁痲疹光敏感發燒面部潮紅呼吸困難及倦怠實驗室檢驗值偶見血清轉胺基酵素值顯著持續上昇 ; 有報告指稱鹼性磷酸鹽酵素及 γ-glutamyl transpeptidase 值上昇肝功能檢查之異常多係輕微及短暫性亦有報告指出源自骨骼肌之血清 CK 濃度增加 ( 見注意事項 ) 兒童病患 (10-17 歲 ) 在一臨床試驗中, 包含 175 位歲患有異核質家族性高膽固醇血症的兒童, 接受 simvastatin 治療的實驗組其安全性及耐受性和安慰劑組大致相似 ( 參見注意事項, 兒童之使用 ) 藥物過量依文獻記載有少數藥物過量之案例的報告 ; 最大之劑量為 3.6g, 所有病人於恢復後並無後遺症患者仍應採取一般措施處置包裝粒鋁箔盒裝塑膠瓶裝貯存 : 貯存於 30 以下, 避免短暫性高於 50 之溫度賦形劑 : Avicel102, Lactose monohydrate, Povidone K-90, Sodium Starch Glycolate, Magnesium Stearate, Colloid silicon dixide, Potato Starch, Butylated Hydroxyanisole, Citric acid, Opadry II HP White,RED Iron Oxide,Yellow Iron Oxide, 20 毫克為一膠囊形橘棕色膜衣錠劑, 一面有 MAC109 字樣, 一面無刻痕無字樣, 如右圖 : 40 毫克為一膠囊形橘棕色膜衣錠劑, 一面有 MAC119 字樣, 一面無刻痕無字樣, 如右圖 MAC 109 MAC 119

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