LIPITOR-INS-Ch-297X165mm-6P

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1 Page 1 立普妥膜衣錠 10/20/40 毫克 Lipitor Film-Coated Tablets 10/20/40 mg 1 10 mg 衛署藥輸字第 號 20 mg 衛署藥輸字第 號 40 mg 衛署藥輸字第 號 主成分 Atorvastatin alium ( 結晶型 ) 適應症高膽固醇血症, 高三酸甘油酯血症 對於臨床上沒有冠心病的第二型糖尿病患者, 但是至少有任一其他冠心病危險因子, 包括高血壓 視網膜病變 白蛋白尿 或吸菸,Lipitor 適用於 : 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低冠心病高危險群的心血管事件發生率對於臨床上沒有冠心病的高血壓患者, 但是至少有三個其他冠心病危險因子, 包括第二型糖尿病 年紀大於等於 55 歲 微白蛋白尿或蛋白尿 吸煙或第一等親在 55 歲 ( 男性 ) 或 60 歲 ( 女性 ) 前曾發生冠心病事件,Lipitor 適用於 : 降低心肌梗塞的風險 降低中風的風險 降低血管再造術與心絞痛的風險 說明 Atorvastatin 可作為飲食控制的輔助治療, 降低原發性高膽固醇血症 ( 異型接合子家族型及非家族型高膽固醇血症 ) 及混合型高脂血症 (Fredrikson IIa 及 IIb 型 ) 患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL- 膽固醇 ) 脂蛋白元 B(apolipoprotein B) 及三酸甘油酯, 並且增加高密度脂蛋白膽固醇 (HDL- 膽固醇 ) 及治療血清三酸甘油酯濃度升高 (Fredrikson IV 型 ) 的患者, 以及對於飲食治療效果不好的原發性 β 脂蛋白異常血症 (Fredrikson III 型 ) 的患者 對於同型接合子家族型高膽固醇血症的患者, 當飲食及其他非藥品療法的成效不彰時,atorvastatin 也可降低其總膽固醇及低密度膽固醇 兒童患者 (10-17 歲 ) Atorvastatin 可作為飲食控制的輔助治療, 罹患異型接合子家族型高膽固醇血症的男孩和月經初潮後女孩 (10-17 歲 ), 如果充分試過飲食療法之後仍有下列現象, 可用本品來降低總膽固醇 LDL- 膽固醇 脂蛋白元 B 濃度 : a. LDL- 膽固醇仍 190 mg/dl 或 b. LDL- 膽固醇仍 160 mg/dl: 有早發性心血管疾病的家族史或 兒童患者有兩個以上心血管疾病危險因子在由於高膽固醇血症以致動脈粥樣硬化性血管疾病風險升高的患者, 使用降血脂劑應該是多重危險因子介入治療的一部分 除了飲食限制飽和脂肪酸和膽固醇的攝取之外, 降血脂劑只有在飲食控制和其他非藥物治療的效果不好時方可使用 ( 參閱表 6 摘錄之美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 治療指導方針 ) 表 6 美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 治療指導方針 : 各種風險患者類別的低密度脂蛋白膽固醇目標與治療性生活方式改變及藥物治療的分界點低密度脂蛋白需開始治療性生活方式需考慮藥物治療的低密度風險類別膽固醇目標改變的低密度脂蛋白濃度脂蛋白濃度 (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) CHD a 或風險與 CHD 等同者 < (10 年風險 >20%) ( : 可考慮藥物治療 ) b 2 個以上危險因子 < 年風險 10%-20%: 130 (10 年風險 20%) 10 年風險 <10%: 個危險因子 < ( : 可考慮降低低密度脂蛋白藥物 ) a CHD, 冠心病 b 若無法藉由治療性生活形態改變達到低密度脂蛋白膽固醇濃度 <100 mg/dl 的目標, 有些權威人士建議對此類患者使用降低低密度脂蛋白的藥物治療 其他人比較喜歡使用以矯正三酸甘油酯及高密度脂蛋白膽固醇為主的藥物, 如 niotini aid 或 fibrate 臨床判斷也可能要求延緩這個次類的藥物治療 幾乎所有具有 0-1 個危險因子的的人其 10 年風險都 <10%, 因此對具有 0-1 個危險因子的患者不需要評估 10 年風險 達到低密度脂蛋白膽固醇目標之後, 若三酸甘油酯仍然 200 mg/dl, 則非高密度脂蛋白膽固醇 ( 總膽固醇減高密度脂蛋白膽固醇 ) 就成為治療的第二目標 非高密度脂蛋白膽固醇目標值設在比每個風險類別的低密度脂蛋白膽固醇目標高 30 mg/dl 開始使用 LIPITOR 治療之前, 應先排除高膽固醇血症的次發原因 ( 例如糖尿病控制不良, 甲狀腺機能低下, 腎病症候群, 異常蛋白血症, 阻塞性肝病, 其他藥物治療, 及酒癮 ), 並檢測總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 及三酸甘油酯等血脂狀況 對於三酸甘油酯濃度 <400 mg/dl (<4.5 mmol/l) 的患者, 低密度脂蛋白膽固醇可使用下列公式估計 : 低密度脂蛋白膽固醇 = 總膽固醇 -(0.20 [ 三酸甘油酯 ]+ 高密度脂蛋白膽固醇 ) 對於三酸甘油酯濃度 >400 mg/dl (>4.5 mmol/l) 的患者, 這個公式準確度較低, 應該用超高速離心法檢測低密度脂蛋白膽固醇濃度 LIPITOR 尚未在以乳糜微粒濃度升高為主之脂蛋白異常 (Fredrikson I 型及 V 型 ) 做過研究 美國國家膽固醇教育計畫對於有高膽固醇血症或早發性心血管疾病家族史的兒童患者的膽固醇濃度分類摘述如下 : 分類總膽固醇 (mg/dl) 低密度脂蛋白膽固醇 (mg/dl) 可接受 <170 <110 邊緣 過高 用法用量本藥須由醫師處方使用 一般 - 使用 atorvastatin 治療之前, 必須嘗試用適當的飲食控制 運動, 以及肥胖的患者減重等方法, 來控制高膽固醇血症, 並且治療其他潛在的疾病 患者在 atorvastatin 治療期間, 仍須接受標準的降膽固醇飲食治療 劑量範圍是 atorvastatin mg, 每日服用一次 服藥時間早晚不拘, 隨餐或空腹均可 起始劑量和維持劑量應根據患者 LDL- 膽固醇的基礎值 治療目標與治療成效個別調整 ( 參閱指導方針 ) 開始 atorvastatin 治療及 / 或調整劑量之後, 應在 2-4 週內檢查血脂濃度, 並依照結果調整劑量 如果患者同時使用會使 atorvastatin 血中曝藥量升高之具有交互作用性的藥物,atorvastatin 起始劑量應為每日一次 10 毫克, 並可能須考慮將最高劑量降至 80 毫克以下 在某些情況下或可考慮降低劑量, 如果無法降低劑量, 可考慮暫時停藥 ( 參見藥品交互作用 ) 原發性高膽固醇血症及混合型高脂血症 大多數患者用 atorvastatin 10 mg 每日服用一次的劑量就控制得很好 明顯的治療效果在兩週之內出現, 而最大的治療效果通常在四週之內出現 在長期治療期間仍持續這種治療效果 同型接合子家族型高膽固醇血症 一項針對同型接合子家族型高膽固醇血症患者服用本品的恩慈使用研究顯示, 大多數患者對 atorvastatin 80 mg 具有降低 LDL 膽固醇大於 15% 以上 (18-45%) 的療效反應 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童患者 (10-17 歲 ) 建議起始劑量為 10 mg/ 日, 最高建議劑量為 20 mg/ 日 ( 大於 20 mg 的劑量未曾在此患者群中做過研究 ), 且應根據治療目標個別調整劑量 ( 參閱現行的美國國家膽固醇教育委員會 (NCEP) 兒科組指導方針, 臨床藥理學及適應症 ), 應間隔 4 週或更久做一次劑量調整 肝功能不全患者之使用 ( 參閱禁忌及警語及注意事項 ) 腎功能不全患者之使用 腎臟疾病不會影響 atorvastatin 的血漿濃度, 也不會影響它降低 LDL- 膽固醇濃度的療效 因此, 腎功能不全患者無須調整劑量 老年人之使用 Atorvastatin 的安全性 療效或達成脂質治療目標的情況, 在老年患者和所有病人群之間並沒有差別 ( 參閱藥動學特性 : 特殊族群 ) 劑型與劑量白色的橢圓形膜衣錠, 每錠含有 或 40 毫克的 atorvastatin alium ( 結晶型 ) 禁忌有活動性肝病包括肝臟轉胺酉每不明原因的持續上升之患者 對本藥任何成分過敏之患者 懷孕已經懷孕或可能懷孕的婦女 對孕婦投予 LIPITOR 可能會對胎兒造成傷害 血清中的膽固醇及三酸甘油酯在正常懷孕期間本來就會升高, 而且, 膽固醇或膽固醇衍生物乃是胎兒發育所不可或缺的物質 動脈粥樣硬化是一長期過程, 在懷孕期間停用降血脂藥物對於長期治療原發性高膽固醇血症的結果應該影響不大 目前並無任何適當且控制良好的在懷孕期間使用 LIPITOR 的研究 ; 不過, 曾有極少數於胎兒時期接觸 statin 類藥物後發生先天性畸形的報告 在以大鼠和兔子所進行的動物生殖研究中, 並未發現任何顯示 atorvastatin 具有致畸性的證據 育齡婦女唯有在不可能懷孕並且得知潛在危險性的情況下, 方可服用 LIPITOR 患者若在服藥期間懷孕, 應立即停止使用 LIPITOR, 並被告知對胎兒的潛在危險 ( 參閱特殊族群 ) 授乳母親目前仍不確知 atorvastatin 是否會分泌進入人類的乳汁 ; 不過, 同一類別中的另一種藥物有少量會移行進入乳汁 由於 statin 類藥物 Leserihtung

2 Page 2 可能會使餵哺母乳的嬰兒發生嚴重的不良反應, 因此, 必須使用 LIPITOR 治療的婦女不可為她們的嬰兒餵哺母乳 ( 參閱特殊族群 ) 警語及注意事項骨骼肌 LIPITOR 和其他同類藥品都曾有極少數橫紋肌溶解及肌球蛋白尿引起急性腎衰竭的案例報告 腎功能缺損病史可能是發生橫紋肌溶解症的危險因子之一 對此類患者應更加嚴密地監視是否出現骨骼肌方面的影響 和其它 statin 類藥物一樣,atorvastatin 偶爾也會引發肌肉病變, 其定義為肌肉疼痛或肌肉無力, 同時肌氨酸磷酸激酉每 (reatine phosphokinase,cpk) 的濃度上升超過正常值上限 10 倍 將高劑量的 atorvastatin 與某些藥物併用, 如 ylosporine 和強力的 CYP3A4 抑制劑 ( 如 larithromyin itraonazole 及 HIV 蛋白酉每抑制劑 ), 會升高發生肌肉病變 / 橫紋肌溶解的風險 使用 statin 伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變 (IMNM, immune-mediated nerotizing myopathy), 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 免疫引起之肌肉壞疽病變的特徵是近側肌肉無力與血漿肌氨酸激酉每昇高, 即使停用 statin 仍持續昇高 ; 同時肌肉切片顯示肌肉壞死之肌肉病變而沒有顯著的發炎現象 投予免疫抑制劑可改善病情 當患者出現瀰漫性肌肉疼痛 肌肉壓痛或無力, 及 / 或 CPK 明顯升高時, 應考慮肌肉病變 應告訴患者, 若出現不明原因的肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力, 尤其是伴有全身不適或發燒現象, 或停用 LIPITOR 後, 肌肉的徵候與症狀持續時, 應該立即通報醫師 當 CPK 濃度明顯上升, 或者確定或懷疑有肌肉病變時, 應停止 LIPITOR 治療 此類藥品與 ylosporine fibri aid 衍生物 erythromyin larithromyin C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 telaprevir 併用 HIV 蛋白酉每抑制劑, 包括 saquinavir 加 ritonavir 併用 lopinavir 加 ritonavir 併用 tiprenavir 加 ritonavir 併用 darunavir 加 ritonavir fosamprenavir 與 fosamprenavir 加 ritonavir 併用 niain 或 azole 類抗黴菌劑一起使用期間, 發生肌肉病變的危險性會增加 醫師在考慮併用 LIPITOR 與 fibri aid 衍生物 erythromyin larithromyin saquinavir 加 ritonavir lopinavir 加 ritonavir 併用 darunavir 加 ritonavir fosamprenavir 或 fosamprenavir 加 ritonavir azole 類抗黴菌劑或降血脂劑量之 niain 療法時, 應仔細衡量其利弊得失, 並在治療期間小心監測患者是否出現肌肉疼痛 壓痛或肌肉無力等徵候或症狀, 特別是在治療初期的幾個月內, 以及調高任一藥品劑量期間 Atorvastatin 與前述藥品併用時, 應考慮較低的起始與維持劑量 ( 參閱藥品交互作用 ) 在這種情況, 可考慮定期監測肌氨酸磷酸激酉每 (CPK), 但這種監測並不能預防嚴重肌肉病變的發生 會發生交互作用之藥物的處方資訊如表 1 所示 ( 亦請參閱用法用量 藥品交互作用 臨床藥理學 ) 表 1 會升高發生肌肉病變 / 橫紋肌溶解之風險的藥物交互作用會發生交互作用的藥物處方建議 Cylosporine HIV 蛋白酉每抑制劑 (tipranavir 加 ritonavir) 避免使用 atorvastatin C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 (telaprevir) HIV 蛋白酉每抑制劑 (lopinavir 加 ritonavir) 小心使用, 使用最低必要劑量 Clarithromyin itraonazole HIV 蛋白酉每抑制劑每日劑量勿超過 atorvastatin 20 毫克 (saquinavir 加 ritonavir*) darunavir 加 ritonavir fosamprenavir fosamprenavir 加 ritonavir) HIV 蛋白酉每抑制劑 (nelfinavir) 每日劑量勿超過 atorvastatin 40 毫克 C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 (boeprevir) * 小心使用與使用最低必要劑量 (12.3) 已有 atorvastatin 與 olhiines 併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報導 醫師處方 atorvastatin 併用 olhiines 時應小心 [ 參閱藥品交互作用 (7.11)] 患者若發生與肌肉病變有關的嚴重急性狀況, 或有促使橫紋肌溶解引發腎衰竭的危險因子 ( 例如嚴重的急性感染, 低血壓, 重大手術, 外傷, 嚴重的代謝 內分泌和電解質障礙, 以及控制不良的癲癇發作 ), 必須暫停或終止 LIPITOR 治療 肝功能障礙使用本品可能引起病人肝轉氨酉每的持續升高, 建議所有病人於起始治療前接受肝功能檢測, 並告知病人於治療時應注意是否出現肝損傷之症狀, 包括疲勞 食慾減退 右上腹不適 尿色深或黃疸等 Statin 類藥物, 和其他降血脂藥物一樣, 服用後曾有肝功能生化檢查異常的報告 在臨床試驗約有 0.7% 服用 atorvastatin 的患者出現氨基轉移酵素的血清濃度持續升高的現象 ( 兩次或多次超過正常值上限 [ULN] 的 3 倍 ) 這些異常的發生率在 atorvastatin 及 80 mg 的劑量下分別是 0.2% 0.2% 0.6% 及 2.3% 在臨床試驗中有一名患者出現黃疸 其他患者發生的肝功能指數 (LFT) 的上升則未伴隨黃疸或其他臨床徵候或症狀 降低劑量 中斷服藥或停藥之後, 氨基轉移酵素的濃度便下降回到或接近治療前的水平, 沒有後遺症 在 30 名肝功能指數持久升高的患者中, 有 18 人以減量的 LIPITOR 繼續治療 在開始 LIPITOR 治療前, 應做肝臟酵素檢測, 之後依臨床需要再重覆檢測 目前罕有上巿後病患服用 statin, 包括 atorvastatin, 發生致死與非致死性肝衰竭的案例報導 倘若使用 LIPITOR 出現嚴重肝損傷且併有臨床症狀與或膽紅素增高或黃疸出現時, 應立即停止治療 倘若無法找出其他病因時, 勿再開始使用 LIPITOR LIPITOR 應慎用於大量飲酒及 / 或曾經罹患肝病的患者 有活動性肝病或不明原因的血清氨基轉移酵素持續升高之患者, 禁用 LIPITOR ( 參閱禁忌 ) 內分泌功能醣化血色素 (HbA1) 上升 : 病患接受 HMG-CoA 還原酉每抑制劑 (statin 類藥品 ) 治療後, 曾有醣化血紅素及 / 或空腹血漿血糖值上升的情況 Statin 類藥物會干擾膽固醇合成, 理論上可能會減少腎上腺及 / 或性腺類固醇的製造 臨床研究已證實 LIPITOR 不會降低血漿皮質醇 (ortisol) 基礎濃度, 也不會減少損害腎上腺儲量 (adrenal reserve) Statin 類藥物對男性生殖能力的影響尚未在人數充分的患者中進行研究 對停經前婦女腦下腺 性腺軸的影響 ( 如果有的話 ) 不明 Statin 類藥物若與可能會降低內源性類固醇荷爾蒙濃度或活性的藥品 ( 例如 ketoonazole spironolatone imetidine) 同時投藥需謹慎 中樞神經系統毒性一隻接受 atorvastatin 120 mg/kg/ 天治療 3 個月的母狗發生腦出血 另一隻母狗接受 11 週, 劑量逐步調高到 280 mg/kg/ 天之治療後, 在垂死狀況下被處死, 結果觀察到腦出血與視神經形成空泡 Atorvastatin 120 mg/kg 造成的全身暴露量大約是人類服用最大劑量 80 mg/ 天的血漿濃度時間曲線下面積 (AUC,0-24 小時 ) 的 16 倍 在一項為期兩年的研究中, 有兩隻公狗各發生一次強直性痙攣 ( 一隻接受 atorvastatin 10 mg/kg/ 天, 另一隻接受 atorvastatin 120 mg/kg/ 天 ) 在接受劑量高達 400 mg/kg/ 天處置長期達 2 年的小鼠或在接受劑量高達 100 mg/kg/ 天的大鼠中均未觀察到中樞神經系統病灶 這些劑量分別是人類服用最高建議劑量 80 mg/ 天的 AUC (0-24) 的 6-11 倍 ( 小鼠 ) 及 8-16 倍 ( 大鼠 ) 曾在接受其他 HMG-CoA 還原酉每抑制劑治療的狗觀察到中樞神經系統血管病灶, 其特徵是血管周圍出血 水腫及單核細胞浸潤血管周圍間隙 一種化學結構類似 atorvastatin 的 HMG-CoA 還原酉每抑制劑曾在造成的血漿濃度約比人類服用最高建議劑量的平均藥品濃度高 30 倍的劑量下, 以一種與劑量相關的方式, 使臨床上正常的狗發生視神經變性 ( 視網膜膝狀體纖維瓦勒氏變性 [Wallerian degeneration]) 出血性中風一項針對未患有 CHD 但最近曾發生中風或 TIA 之患者所進行的中風次類型事後分析顯示, 在以 atorvastatin 80 毫克開始進行治療的患者中, 出血性中風的發生率要比使用安慰劑的患者高 對於進入研究而過去曾有出血性中風或腔隙性腦梗塞之病史的患者而言, 這種風險升高的現象特別明顯 對先前曾發生中風或腔隙性腦梗塞的患者, 由於使用 atorvastatin 80 毫克的風險效益平衡結果尚未確定, 因此在開始治療前應審慎考慮發生出血性中風的潛在風險 不良反應下列嚴重不良反應在本仿單的其它段落中有較為詳盡的說明 : 橫紋肌溶解與肌肉病變 ( 參閱警語及注意事項 ) 肝臟酵素異常 ( 參閱警語及注意事項 ) 臨床試驗不良經驗由於臨床試驗的進行條件有很大的差異, 因此, 在一種藥物之臨床試驗中所觀察到的不良反應發生率不可直接和另一種藥物之臨床試驗中的發生率相比較, 可能也無法反映臨床實務中所觀察到的發生率 在涵蓋 16,066 位 (8755 位使用 Lipitor,7311 位使用安慰劑 ; 年齡範圍為 歲,39% 為女性,91% 為高加索人,3% 為黑人,2% 為亞洲人,4% 為其他種族 ) 中位治療期間為 53 週之患者的 LIPITOR 安慰劑對照性臨床試驗資料庫中, 接受 LIPITOR 治療的患者有 9.7% 因發生不良反應 ( 不考慮導因 ) 而停藥, 在接受安慰劑治療的患者中則有 9.5% 在接受 LIPITOR 治療的患者中, 最常導致停藥且發生率高於安慰劑組的五種不良反應為 : 肌痛 (0.7%) 腹瀉(0.5%) 噁心(0.4%) 丙胺酸轉胺酉每升高(0.4%) 以及肝臟酵素升高(0.4%) 在安慰劑對照試驗的 LIPITOR 治療組中 (n=8755), 最常見於報告的不良反應 ( 不考慮導因 )( 發生率 2% 且高於安慰劑組 ) 為鼻咽炎 (8.3%) 關節痛(6.9%) 腹瀉(6.8%) 四肢疼痛(6.0%) 以及尿道感染(5.7%) 在七項安慰劑對照試驗的 LIPITOR 治療組中 (n=8755), 通報率 2% 且高於安慰劑組的臨床不良反應 ( 不考慮導因 ) 的發生頻率如表 2 所示 表 2. 在使用任何劑量之 LIPITOR 治療的患者中, 發生率 2% 且高於安慰劑組的臨床不良反應 ( 不考慮導因 )( 病患比例 [%]) 不良反應 * 任何劑量 10 毫克 20 毫克 40 毫克 80 毫克安慰劑 N=8755 N=3908 N=188 N=604 N=4055 N=7311 鼻咽炎 關節痛 腹瀉 四肢疼痛 尿道感染 消化不良 噁心 肌肉骨骼疼痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉疼痛 * 在任何劑量中之發生率 2% 且高於安慰劑組的不良反應 2

3 Page 3 10 mm text free area 在安慰劑對照研究中見於報告的其它不良反應包括 : 全身 : 不適 發燒 ; 消化系統 : 腹部不適 打嗝 脹氣 肝炎 膽汁鬱積 ; 肌肉骨骼系統 : 肌肉骨骼疼痛 肌肉疲勞 頸部疼痛 關節腫脹 ; 代謝與營養系統 : 轉胺酉每升高 肝功能試驗異常 血中鹼性磷酸酉每升高 肌酸酐磷酸激酉每升高 高血糖 ; 神經系統 : 夢魘 ; 呼吸系統 : 鼻出血 ; 皮膚及附屬組織 : 蕁麻疹 ; 特殊感官 : 視覺模糊 耳鳴 ; 泌尿生殖系統 : 白血球尿液檢查呈陽性反應 盎格魯 - 斯堪的那維亞心臟結果試驗 (ASCOT) 在 ASCOT 中 ( 參閱臨床研究 ),10,305 名患者 ( 年齡範圍為 歲,19% 為女性 ;94.6% 為高加索人,2.6% 為非洲人,1.5% 為南亞人, 1.3% 為混血 / 其他種族 ) 分別接受 LIPITOR 每天 10 mg (n=5,168) 或安慰劑 (n=5,137) 治療 在中位數 3.3 年的追蹤期間,LIPITOR 治療組與安慰劑組的安全性和耐受性相當 Atorvastatin 糖尿病協同研究 (CARDS) 在 CARDS 中 ( 參閱臨床研究 ),2838 名第二型糖尿病患者 ( 年齡範圍為 歲,32% 為女性 ;94.3% 為高加索人,2.4% 為南亞人,2.3% 為非裔加勒比人,1.0% 為其他種族 ) 接受 LIPITOR 每天 10 mg (n=1428) 或安慰劑 (n=1410) 治療 在中位數 3.9 年的追蹤期內, 兩組的不良反應總發生率和嚴重不良反應並無差異 沒有橫紋肌溶解之病例報告 積極降低膽固醇之中風預防 (SPARCL) 研究在針對 4,731 名無臨床上明顯之 CHD 但在先前 6 個月內曾發生中風或暫時性腦缺血發作 (TIA) 的受試者 ( 年齡範圍為 歲,40% 為女性 ;93.3% 為高加索人,3.0% 為黑人,0.6% 為亞洲人,3.1% 為其他種族 ) 使用 LIPITOR 80 毫克 (n=2365) 或安慰劑 (n=2366) 治療, 且中位追蹤時間為 4.9 年的 SPARCL 研究中,atorvastatin 治療組中的肝臟轉胺酉每持續升高 ( 在 4-10 天內有兩次檢測結果 3xULN) 的發生率 (0.9%) 要高於安慰劑組 (0.1%) CK 升高 (>10 x ULN) 的病例極為少見, 但 atorvastatin 治療組中的發生率 (0.1%) 也要高於安慰劑組 (0.0%) 在 atorvastatin 治療組與安慰劑組中分別有 144 名受試者 (6.1%) 和 89 名受試者 (3.8%) 發生被視為不良反應的糖尿病 ( 參閱警語及注意事項 ) 一項事後分析顯示, 和安慰劑相比較,LIPITOR 80 毫克可降低缺血性中風的發生率 (LIPITOR 治療組,218/2365,9.2%; 安慰劑組, 274/2366,11.6%), 但會升高出血性中風的發生率 (LIPITOR 治療組,55/2365,2.3%; 安慰劑組,33/2366,1.4%) 兩組中的致命性出血性中風的發生率大致相同 (LIPITOR 治療組,17 例 ; 安慰劑組,18 例 ) Atorvastatin 組中的非致命性出血性中風的發生率 (38 例非致命性出血性中風 ) 明顯高於安慰劑組 (16 例非致命性出血性中風 ) 進入研究時有出血性中風病史的受試者發生出血性中風的風險較高 (LIPITOR 治療組有 7 例 [16%], 安慰劑組有 2 例 [4%]) 在包含所有導因的死亡率方面, 兩個治療組間並無任何明顯差異 :LIPITOR 80 毫克 / 日治療組中有 216 例 (9.1%), 安慰劑組中有 211 例 (8.9%) 在 LIPITOR 80 毫克治療組中, 發生心血管相關死亡之受試者比例的數值 (3.3%) 要比安慰劑組 (4.1%) 小 在 LIPITOR 80 毫克治療組中, 發生非心血管相關死亡之受試者比例的數值 (5.0%) 要比安慰劑組 (4.0%) 大 上市後的不良反應報告在 LIPITOR 獲得核准後的使用期間曾發現下列不良反應 由於這些反應都是源自不特定大小之族群的主動通報, 因此通常無法確實估算其發生頻率或確立其與藥物間的因果關係 上市後, 與 LIPITOR 治療有關的不良反應報告, 未列舉於上者 ( 不拘因果關係評估為何 ) 還包括 : 過敏性 (anaphylaxis) 血管神經性水腫 大泡疹 ( 包括多形性紅斑 Stevens-Johnson 症候群 毒性表皮壞死溶解 ) 橫紋肌溶解 疲勞 革刃帶斷裂 致死性與非致死性肝衰竭 暈眩 記憶力減退 憂鬱 以及周邊神經病變與胰臟炎 使用 statin 伴有罕見的免疫引起肌肉壞死之肌肉病變 (IMNM, immune-mediated nerotizing myopathy), 一種自體免疫肌肉病變的相關報導 [ 參閱警語及注意事項 ] 可逆性認知障礙 : 曾有罕見的上巿後報導, 併用 statin 會造成認知損傷 ( 例如 : 記憶喪失 容易忘記 健忘 記憶損傷 混淆 ) 所有 statin 皆曾有引起認知問題的報導 這些報導通常不嚴重, 而且在 statin 停藥後便可恢復正常, 依症狀發生的時間 ( 一天到數年 ) 與症狀消除 ( 中位數 3 週 ) 而有不同 兒童患者 (10-17 歲 ) 在一項對男孩和月經初潮後女孩 (n=140,31% 為女性 ;92% 為高加索人,1.6% 為黑人,1.6% 為亞洲人,4.8% 為其他種族 ) 進行的 26 週對照性試驗中,LIPITOR 每天 mg 的安全性與耐受性大致類似安慰劑 ( 參閱臨床研究與特殊族群 : 兒童使用 ) 藥品交互作用在使用 statin 治療期間, 發生肌肉病變的風險會因同時投予下列藥物而升高 :fibri aid 衍生物 可調節血脂劑量之 niain ylosporine 或強效 CYP 3A4 抑制劑 ( 例如 :larithromyin HIV 蛋白質抑制劑與 itraonazole)[ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌與臨床藥理 ] 強效 CYP 3A4 抑制劑 :LIPITOR 是經由細胞色素 P450 3A4 代謝 併用 LIPITOR 與強效 CYP 3A4 抑制劑會導致 atorvastatin 血漿濃度增加 交互作用的程度與增強的效果視對 CYP 3A4 的作用不同而不同 Clarithromyin: 和單獨使用 LIPITOR 相較, 將 LIPITOR 80 毫克與 larithromyin (500 毫克, 每天二次 ) 合併投予會使 atorvastatin 的 AUC 顯著的升高 [ 參閱臨床藥理 ] 因此, 服用 larithromyin 的患者, 當併用 LIPITOR 劑量超過 20 毫克時應小心 併用蛋白酉每抑制劑 : 和單獨使用 LIPITOR 的 AUC 相較,LIPITOR 併用 HIV 蛋白酉每抑制劑以及 C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 telaprevir, atorvastatin 的 AUC 會顯著的升高 [ 參閱臨床藥理 ] 因此, 使用 HIV 蛋白酉每抑制劑 tipranavir 加 ritonavir 或 C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 telaprevir 的患者, 應避免併用 LIPITOR 對使用 HIV 蛋白酉每抑制劑 lopinavir 加 ritonavir, 處方 LIPITOR 時應小心, 應使用最低必要劑量 對於使用 HIV 蛋白酉每抑制劑 saquinavir 加 ritonavir darunavir 加 ritonavir fosamprenavir 或 fosamprenavir 加 ritonavir,lipitor 的劑量勿超過 20 毫克, 且應小心使用 [ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌與用法用量 ] 對使用 HIV 蛋白酉每抑制劑 nelfinavir 或 C 型肝炎蛋白酉每抑制劑 boeprevir,lipitor 的劑量勿超過 40 毫克, 同時進行緊密的臨床監測 與 HIV 蛋白酉每抑制劑 boeprevir telaprevir 及 nefazodone 等併用時會減少本品的排除, 增加發生肌病的風險 Itraonazole: 併用 LIPITOR 40 毫克與 itraonazole 200 毫克時,atorvastatin 的 AUC 會有顯著的升高 [ 參閱臨床藥理 ] 因此, 使用 itraonazole 的病人, 當併用 LIPITOR 超過 20 毫克時應小心 [ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌與用法用量 ] 葡萄柚汁 : 含有一種 ( 含 ) 以上會抑制 CYP3A4 的成分, 會增高 atorvastatin 的血漿濃度, 特別是大量飲用葡萄柚汁 ( 連續每天飲用超過 1.2 公升 ) Cylosporine:Atorvastatin 與 atorvastatin 的代謝物皆為 OATP1B1 轉運體的作用受質 OATP1B1 抑制劑 ( 例如 :ylosporine) 會增加 atorvastatin 的生體可用率 和單獨投予 LIPITOR 相較, 將 atorvastatin 10 毫克與 ylosporine 5.2 mg/kg/day 合併投予會使 atorvastatin 的 AUC 顯著的升高 [ 參閱臨床藥理 ] 應避免 LIPITOR 與 ylosporine 併用 [ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌 ] Gemfibrozil: 因為當 HMG-CoA 還原酉每抑制劑併用 gemfibrozil 時, 肌病 / 橫紋肌溶解的風險會增高, 故應避免 LIPITOR 與 gemfibrozil 併用 [ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌 ] 其他 Fibrates: 因為已知 HMG Co-A 還原酉每抑制劑與其他 fibrates 併用時, 肌病的風險會增高,LIPITOR 與其他 fibrates 併用時應小心 [ 參閱警語及注意事項 - 骨骼肌 ] Niain: 當 LIPITOR 與 niain 併用時會增強骨骼肌作用的風險 如果需併用時, 應降低 LIPITOR 的劑量 Rifampin 或其他細胞色素 P450 3A4 的誘導劑 : 將 atorvastatin 與細胞色素 P450 3A4 的誘導劑 ( 如 efavirenz rifampin) 合併投予會使 atorvastatin 的血中濃度出現不同程度的降低現象 由於 rifampin 具有雙重的交互作用機制, 因此建議將 atorvastatin 與 rifampin 同時投予, 因為於投予 rifampin 之後再投予 atorvastatin 曾伴隨出現 atorvastatin 血中濃度明顯降低的現象 Digoxin: 將多重劑量 LIPITOR 與 digoxin 合併投予時,digoxin 的穩定狀態血中濃度會增加約 20% 對正在使用 digoxin 的患者應進行適當的監測 口服避孕藥 : 將立普妥與口服避孕藥合併投予時,norethindrone 與 ethinyl oestradiol 的血中濃度會出現升高的現象 [ 參閱臨床藥理 ] 在選擇口服避孕藥的劑量時, 應將這些濃度升高的現象納入考慮 Warfarin: 對長期使用 wafarin 治療患者投予 LIPITOR 時, 其凝血酉每原時間不會受到臨床意義上的影響 Colhiine: 已有 atorvastatin 與 olhiine 併用造成肌病的案例包括橫紋肌溶解的報導 醫師處方 atorvastatin 併用 olhiine 時應小心 特殊族群懷孕懷孕用藥分級 X 級 ( 參閱禁忌 ) LIPITOR 禁用於已經懷孕或可能懷孕的婦女 血清中的膽固醇及三酸甘油酯在正常懷孕期間本來就會升高 降血脂藥物在懷孕期間並無法提供任何效益, 因為膽固醇與膽固醇衍生物乃是正常胎兒發育所必需的物質 動脈粥樣硬化是一種長期發展的過程, 在懷孕期間停用降血脂藥物對原發性高膽固醇血症的長期治療結果應該影響不大 目前並無任何適當且控制良好的在懷孕期間使用 atorvastatin 的研究 曾有極少數於胎兒時期接觸 statin 類藥物後發生先天性畸形的報告 在一項針對約 100 名使用其它 statin 類藥物之婦女所進行的前瞻性妊娠追蹤分析中, 先天性畸形 自然流產及胎兒死亡 / 死產的發生率並未超過一般人口中的預期發生率 不過, 這項研究只能排除較背景發生率升高三至四倍的先天性畸形風險 在這些病例中, 有 89% 都是在懷孕前開始接受治療, 並於第一孕期期間 ( 確定懷孕時 ) 即停止治療 Atorvastatin 會通過大鼠的胎盤, 在胎兒肝臟達到的濃度相當於母體血漿濃度 對大鼠投予高達 atorvastatin 300 mg/kg/ 天的劑量, 或對兔子投予高達 atorvastatin 100 mg/kg/ 天的劑量都沒有致畸性 以體表面積 (mg/m 2 ) 為基準計算, 這些劑量造成的暴露量大約是人類暴露量的 30 倍 ( 大鼠 ) 和 20 倍 ( 兔子 )( 參閱禁忌 : 懷孕 ) 一項研究從大鼠懷孕期第 7 天直到授乳期第 21 天 ( 斷奶 ) 投予 atorvastatin 或 225 mg/kg/ 天之劑量 接受 225 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生 新生兒 斷奶及成熟時的存活率降低 接受 100 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生後第 4 天和第 21 天的體重減輕 接受 225 mg/kg/ 天之母鼠, 其仔鼠出生時及出生後第 天的體重減輕 仔鼠發育遲緩 (100 mg/kg/ 天組, 迴轉棒性能 [rotorod performane];225 mg/kg/ 天組, 聲音驚嚇反射 ;225 mg/kg/ 天組, 耳翼脫落與眼睛睜開 ) 這些劑量相當於人類使用 80 mg/ 天之 AUC 的 6 倍 (100 mg/kg) 和 22 倍 (225 mg/kg) 對孕婦投予 statin 類藥物可能會對胎兒造成傷害 有生育能力的婦女只有在非常不可能懷孕, 而且被告知其潛在危險的情況下, 方可使用 LIPITOR 婦女若於服用 LIPITOR 期間懷孕, 必須立即停藥, 並且要再度被告知其對胎兒的潛在危險, 以及目前並不確知在懷孕期間繼續用藥的臨床效益 授乳母親目前仍不確知 atorvastatin 是否會分泌進入人類的乳汁, 但同一類別中的另一種藥物有少量會移行進入乳汁 吃母乳的仔大鼠血漿和肝臟中的 atorvastatin 濃度是母乳中藥品濃度的 50% 和 40% 動物的乳汁藥物濃度可能無法精確反映人類的乳汁濃度 由於同一類別中的另一種藥物會移行進入乳汁, 而且 statin 類藥物可能會使餵哺母乳的嬰兒發生嚴重的不良反應, 因此, 應告誡必須使用 LIPITOR 治療的婦女不可為她們的嬰兒餵哺母乳 ( 參閱禁忌 ) 兒童使用曾在以青春期男孩和月經初潮後女孩為對象, 歷時 6 個月的對照性臨床試驗中評估 Atorvastatin 用於 歲異型接合子家族型高膽固醇血症患者的安全性 接受 LIPITOR 治療者的不良經驗大致類似接受安慰劑治療者, 不拘因果關係評估為何, 這兩組最常見的 mm

4 163 mm Page 4 不良經驗都是感染 劑量超過 20 mg 的安全性尚未在此患者群做過研究 在這個有限的對照研究裡, 看不出對男孩的生長或性成熟, 或對女孩的月經週期長度有明顯的影響 ( 參閱臨床研究 ; 不良反應 : 兒童患者 (10-17 歲 ); 以及用法用量 : 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童患者 (10-17 歲 )) 青春期少女接受 LIPITOR 治療時, 應接受適當避孕方法的建議 ( 參閱禁忌 : 懷孕, 以及特殊族群 : 懷孕 ) LIPITOR 尚未在包含青春期前患者或小於 10 歲患者的對照臨床試驗中做過研究 曾在一個同型接合子家族型高膽固醇血症患者的非對照性試驗中評估以高達 atorvastatin 80 mg/ 天的劑量治療一年的臨床效果, 其中包含 8 名兒童患者 ( 參閱臨床藥理學, 臨床研究 : 同型接合子家族型高膽固醇血症 ) 老年人使用在 39,828 位於臨床研究期間接受 LIPITOR 治療的患者中, 有 15,813 位 (40%) 的年齡 65 歲, 並有 2,800 位 (7%) 75 歲 這些受試者與較年輕的受試者之間在安全性或有效性方面皆未出現任何整體性的差異, 其它見於報告的臨床經驗也未發現老年人與較年輕之患者的療效反應有任何差異, 但不能排除有些年紀較大的成人對藥物較為敏感的可能性 由於年長 ( 65 歲 ) 是肌肉病變的促發因子之一, 因此對老年人處方 LIPITOR 時應謹慎 肝功能不全患者 Lipitor 禁用於活動性肝病患者, 包括肝臟轉胺酉每不明原因持續升高的患者 ( 參閱禁忌及藥動學 ) 過量 Atorvastatin 過量沒有特定的治療方法, 必須依照患者的症狀加以治療, 必要時可使用支持性療法 由於 atorvastatin 與血漿蛋白質的結合率非常高, 故推測血液透析無法明顯增加 atorvastatin 的清除率 性質 LIPITOR (atorvastatin alium) 是一種合成降血脂劑, 其為 3-hydroxy-3-methylglutaryl- oenzyme A (HMG-CoA) 還原酉每的抑制劑 此種酵素催化 HMG-CoA 轉變為 mevalonate 的轉化反應, 而該轉化反應乃是膽固醇生合成的早期步驟, 也是速率決定步驟 Atorvastatin alium 的化學名為 [R-(R*, R*)]-2-(4-fluorophenyl)-ß, δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)arbonyl]-1hpyrrole-1-heptanoi aid, alium salt (2:1) trihydrate Atorvastatin alium 的分子式為 (C 33 H 34 FN 2 O 5 ) 2 Ca 3H 2 O, 分子量為 , 結構式如下 : 10 mm text free area Atorvastatin alium 是白色至灰白色結晶型粉末, 不溶於 ph 值等於及小於 4 的水溶液中, 極難溶於蒸餾水 ph7.4 磷酸鹽緩衝液及乙月青 (aetonitrile), 微溶於乙醇, 而易溶於甲醇中 口服的立普妥膜衣錠含有相當於 或 40 毫克的 atorvastatin 和以下非活性成分 : 碳酸鈣 andelilla wax 交聯羧甲基纖維素鈉 (rosarmellose sodium) 羥丙基纖維素 (hydroxypropyl ellulose) 單水乳糖 (latose monohydrate) 硬脂酸鎂 微晶性纖維素 Opadry White YS ( 羥丙甲纖維素 [hypromellose] 聚乙二醇 [polyethylene glyol] 滑石 [tal] 二氧化鈦 ) 聚山梨醇酐脂肪酸酯八十 (polysorbate 80) simethione 乳劑 臨床藥理學作用機制 LIPITOR 是 HMG-CoA 還原酉每的選擇性競爭抑制劑 這種還原酉每為 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-oenzyme A 轉變為 mevalonate 的速率決定酵素, 而 mevalonate 乃是包括膽固醇在內之固醇的前驅物 膽固醇和三酸甘油酯是血流中脂蛋白複合體 (lipoprotein omplex) 的一部分 利用超高速離心可將這些複合體區分為高密度脂蛋白 (HDL) 中密度脂蛋白 (IDL) 低密度脂蛋白 (LDL) 與極低密度脂蛋白 (VLDL) 等部分 三酸甘油酯 (TG) 與膽固醇在肝臟被併入極低密度脂蛋白, 而且被釋放進入血漿以運送到周邊組織 低密度脂蛋白由極低密度脂蛋白演變而來, 主要透過高親和性低密度脂蛋白受體被分解代謝 臨床及病理研究顯示, 血漿中的總膽固醇 (total-c) 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 及脂蛋白元 B (apolipoprotein B, 簡稱 apo B) 的濃度升高促成人類動脈粥樣硬化, 是罹患心血管疾病的危險因子, 而高密度脂蛋白膽固醇的濃度升高則與心血管疾病風險降低有關 在動物模型,LIPITOR 藉抑制 HMG-CoA 還原酉每及膽固醇在肝臟內的合成, 並藉增加肝細胞表面的低密度脂蛋白受體數目, 促進低密度脂蛋白的擷取及分解代謝, 而降低血漿中膽固醇及脂蛋白的濃度 LIPITOR 也會減少低密度脂蛋白的製造並減少低密度脂蛋白粒子數 LIPITOR 可使某些同型接合子家族型高膽固醇血症 (FH) 患者的低密度脂蛋白膽固醇降低, 這些患者對於其他降血脂藥品鮮少有反應 種種臨床研究已證實總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇及脂蛋白元 B(apo B, 低密度脂蛋白膽固醇的膜複合體 ) 的濃度升高會促進人類動脈粥樣硬化 同樣地, 高密度脂蛋白膽固醇 ( 及其運送複合體,apo A) 濃度降低也會與動脈粥樣硬化有關 流行病學調查已確定心血管罹病率和死亡率與總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇的濃度成正比, 而與高密度脂蛋白膽固醇的濃度成反比 LIPITOR 可以降低其同型接合子及異型接合子家族型高膽固醇血症 (FH) 非家族型高膽固醇血症, 以及混合型高脂血症患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇及脂蛋白元 B LIPITOR 也可降低極低密度脂蛋白膽固醇及三酸甘油酯, 增加高密度脂蛋白膽固醇 (HDL-C) 和脂蛋白元 A-1 LIPITOR 亦可以降低獨立型高三酸甘油酯血症 (isolated hypertriglyeridemia) 患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 極低密度脂蛋白膽固醇 (VLDL-C) 脂蛋白元 B 三酸甘油酯及非高密度脂蛋白膽固醇濃度, 並增加高密度脂蛋白膽固醇濃度 LIPITOR 則可降低對於 β 脂蛋白異常 (dysbetalipoproteinemia) 患者, 其中密度脂蛋白膽固醇 (IDL-C) 濃度 和低密度脂蛋白一樣, 富含膽固醇和三酸甘油酯的脂蛋白, 包括極低密度脂蛋白 中密度脂蛋白及殘體 (remnants) 也會促進動脈粥樣硬化 血漿三酸甘油酯濃度偏高常與高密度脂蛋白膽固醇偏低及顆粒較小的低密度脂蛋白形成三病徵, 且伴有冠心病的非脂質代謝性危險因子 嚴格說, 血漿中三酸甘油酯的總濃度並未被一貫地證實是冠心病的獨立危險因子 此外, 提昇高密度脂蛋白或降低三酸甘油酯濃度對冠狀動脈和心血管疾病的罹病率與死亡率風險的獨立影響尚未確立 藥效學 LIPITOR 及其部份代謝產物在人體內具有藥理活性 肝臟是其主要作用部位, 也是合成膽固醇與清除低密度脂蛋白的主要部位 相較於藥品血中濃度, 藥品劑量與低密度脂蛋白膽固醇降低程度的關聯性更好 應依據治療反應個別調整劑量 ( 參閱用法用量 ) 藥動學吸收 :LIPITOR 口服吸收迅速, 服用後 1-2 小時內可達最高血漿濃度 吸收量與 LIPITOR 的劑量成正比 Atorvastatin ( 原型藥 ) 的絕對生體可用率約 14%, 而全身的 HMG-CoA 還原酉每抑制活性約 30% 生體可用率偏低的原因是胃腸道黏膜在其吸收前便將其清除 (presystemi learane) 及 / 或肝臟首渡代謝效應 經由測定 Cmax 及 AUC 得知, 食物雖然會使 atorvastatin 的吸收速率降低約 25%, 吸收量減少約 9%; 但低密度脂蛋白膽固醇降低的程度卻不受食物影響 LIPITOR 若在晚上服用, 血漿濃度會比早晨服用低,Cmax 及 AUC 大約降低 30% 然而, 低密度脂蛋白膽固醇降低的程度也與白天或晚上服藥無關 ( 參閱用法用量 ) 分佈 :LIPITOR 的平均分佈體積約為 381 公升, 血漿蛋白質結合率 98% LIPITOR 的血液 / 血漿比值約為 0.25, 此表示本藥難以滲透至紅血球內 根據在大鼠的觀察,LIPITOR 可能會分泌至人類乳汁中 ( 參閱禁忌 : 授乳母親, 以及特殊族群 : 授乳母親 ) 代謝 :LIPITOR 廣泛代謝為鄰羥基及對羥基 (ortho-and parahydroxylated) 衍生物, 以及各種 β- 氧化產物 這些鄰羥基及對羥基代謝產物的 HMG-CoA 還原酉每體外抑制活性與 LIPITOR 相當 血液循環內的 HMG-CoA 還原酉每抑制活性約有 70% 是來自這些活性代謝產物 體外試驗指出 LIPITOR 由肝臟細胞色素 P450 3A4 代謝的重要性 這個結果與另一項研究的發現一致, 人若併服 LIPITOR 及 erythromyin ( 細胞色素 P450 3A4 的抑制劑 ), 則 LIPITOR 的血漿濃度會升高 ( 參閱注意事項 : 藥品交互作用 ) 鄰羥基代謝產物在動物體內會繼續進行葡萄糖醛酸共軛結合作用 (gluuronidation) 排泄 :LIPITOR 及其代謝產物經過肝臟及 / 或肝外代謝之後, 主要經由膽汁排泄, 但似乎不會進行腸肝再循環 LIPITOR 在人體的平均血漿排除半衰期約 14 小時, 但因有活性代謝產物, 故對 HMG-CoA 還原酉每的抑制活性半衰期長達 小時 口服投藥後, 由尿液回收的 atorvastatin 劑量少於 2% 特殊族群老年人 :LIPITOR 在健康老年人 ( 65 歲 ) 的血漿濃度比年輕成人高,Cmax 約增加 40%,AUC 約增加 30% 臨床資料顯示, 任何一種 atorvastatin 劑量在老年患者造成的低密度脂蛋白降低幅度都比年輕成人大 ( 參閱特殊族群 : 老年人使用 ) 兒童 : 尚無用於兒童族群的藥動學資料 性別 :Atorvastatin 在女性的血漿濃度與男性不同,Cmax 約增加 20%,AUC 約降低 10% 然而,LIPITOR 降低低密度脂蛋白膽固醇的療效在臨床上並無顯著的男女差異 腎功能不全 : 腎臟疾病不會影響 LIPITOR 的血漿濃度及降低低密度脂蛋白膽固醇的療效, 因此腎功能不全患者無須調整劑量 ( 參閱用法用量 : 腎功能不全患者之使用, 警語及注意事項 : 骨骼肌 ) 血液透析 : 雖然還沒有末期腎病患者使用本藥的研究, 但因 atorvastatin 與血漿蛋白質結合的比率極高, 故推測血液透析不會顯著增加本藥的清除率 肝功能不全 : 在慢性酒精性肝病患者,atorvastatin 的血漿濃度顯著升高 ; 在 Childs-Pugh A 級患者,Cmax 與 AUC 各增加 4 倍 ; 在 Childs-Pugh B 級患者,Cmax 大約增加 16 倍,AUC 大約增加 11 倍 ( 參閱禁忌 ) 表 3 併用藥物對 Atorvastatin 之藥動學的影響併用藥物及其用法 Atorvastatin 劑量 ( 毫克 ) AUC 的變化 & Cmax 的變化 & # Cylosporine 5.2 毫克 / 公斤 / 日, 穩定劑量 10 毫克 QD,28 天 8.7 倍 10.7 倍 # Tipranavir 500 毫克 BID/ritonavir 200 毫克 BID,7 天 10 毫克 SD 9.4 倍 8.6 倍 # Tipranavir 750 毫克 q8h,10 天 20 毫克 SD 7.88 倍 10.6 倍 #+ Saquinavir 400 毫克 BID/ritonavir 400 毫克 BID,15 天 40 毫克 QD,4 天 3.9 倍 4.3 倍 # Clarithromyin 500 毫克 BID,9 天 80 毫克 QD,8 天 4.4 倍 5.4 倍 # Darunavir 300 毫克 BID/ritonavir 100 毫克 BID,9 天 10 毫克 QD,4 天 3.4 倍 2.25 倍 # Itraonazole 200 毫克 QD,4 天 40 毫克 SD 3.3 倍 20% # Fosamprenavir 700 毫克 BID/ritonavir 100 毫克 BID,14 天 10 毫克 QD,4 天 2.53 倍 2.84 倍 4

5 Ahtung: Information für den Lieferanten: Page 5 2.3倍 4.04倍 Fosamprenavir 1400毫克BID 14天 10毫克QD 4天 74% 2.2倍 Nelfinavir 1250毫克BID 14天 10毫克QD 28天 16% 葡萄柚汁 240毫升QD * 37% Diltiazem 240毫克QD 28天 51% 33% 38% Erythromyin 500毫克QID 7天 10毫克SD 15% 12% Amlodipine 10毫克 單一劑量 80毫克SD Less than 1% 11% Cimetidine 300毫克QD 4週 10毫克QD 2週 26%** Colestipol 10毫克BID 28週 40毫克QD 28週 未定 34% 10毫克QD 15天 33% Maalox TC 30毫升QD 17天 41% 1% Efavirenz 600毫克QD 14天 10毫克 3天 # Rifampin 600毫克QD 7天(同時投藥) 30% 2.7倍 # Rifampin 600毫克QD 5天(分開投藥) 80% 40% # Gemfibrozil 600毫克BID 7天 35% Less than 1% # Fenofibrate 160毫克QD 7天 3% 2% 2.3倍 2.66倍 Boeprevir 800 mg TID 7天 4天 & 以X倍變化表示的數據代表與其它藥物併用時和單獨使用atorvastatin時的比率(亦即1倍=) 以%變化表示的數字代表 單獨使用atorvastatin時的%差異(亦即0%=) # 臨床意義請參閱警語及注意事項 骨骼肌 以及藥品交互作用 * 曾有在過度飲用葡萄柚汁(一天 750毫升-1.2升)之後出現更大幅度之AUC升高現象(最高達2.5倍)及(或) Cmax升高現象(最高達 71%)的報告 **投藥後8-16小時所取得之單一樣本的分析結果 鑒於rifampin的雙重交互作用機制 建議將atorvastatin與rifampin同時合併投予 因為如果等投予rifampin之後再投予atorvastatin 會使atorvastatin的血中濃度明顯降低 + 在此試驗所使用的saquinavir加ritonavir劑量不是臨床上所使用的劑量 當臨床使用時所增加的atorvastatin曝露量會比在此試驗中 所觀察到的來的高 因此 使用時應小心與使用最低必要劑量 表4 Atorvastatin對併用藥物之藥動學的影響 Atorvastatin 併用藥物及其用法 藥物/劑量(毫克) AUC的變化 Cmax的變化 3% 11% 80毫克QD 15天 Antipyrine 600毫克SD # Digoxin 0.25毫克QD 20天 15% 20 % 80毫克QD 14天 口服避孕藥QD 2個月 40毫克QD 22天 28% 23% - norethindrone 1毫克 19% 30% - ethinyl estradiol 35微克 10毫克SD Tipranavir 500毫克BID/ritonavir 200毫克BID 7天 27% 18% 10毫克QD 4天 Fosamprenavir 1400毫克BID 14天 10毫克QD 4天 Fosamprenavir 700毫克BID/ritonavir 100毫克BID 14天 # 臨床意義請參閱藥品交互作用 臨床前毒理學 致癌性 致突變性及損害生育力 一項為期兩年的致癌性研究對大鼠投予atorvastatin mg/kg/天的劑量 結果在接受高劑量的母鼠肌肉發現兩種罕見的腫 瘤 一隻罹患橫紋肌肉瘤 另一隻罹患纖維肉瘤 這個劑量代表血漿AUC(0-24)值約為人類口服80 mg後平均血漿藥品暴露量的16倍 一項為期兩年的致癌性研究對小鼠投與atorvastatin mg/kg/天 結果顯示接受高劑量的公鼠肝細胞腺癌顯著增多 接 受高劑量的母鼠發生肝癌也顯著增多 這些現象發生在血漿AUC(0-24)值約為人類口服80 mg後平均血漿藥品暴露量的6倍 Atorvastatin無論是否經過代謝活化 在下列四種體外試驗都沒有導致突變或使染色體斷裂的可能 利用鼠傷寒桿菌(Salmonella typhimurium)及大腸桿菌(esherihia oli)進行的ames氏試驗 利用中國田鼠肺細胞進行的HGPRT正向突變檢測 以及利用中國倉鼠 肺細胞進行的染色體結構變異測試 Atorvastatin在活體內小鼠微核(mironuleus)測試中亦呈陰性 在大鼠進行的研究顯示高達atorvastatin 175 mg/kg的劑量(人類暴露量的15倍)對其生殖能力沒有影響 10隻大鼠接受atorvastatin 100 mg/kg/天(人類服用80 mg之auc的16倍)治療3個月後 有2隻出現附睪發育不全及無精液症 在30和100 mg/kg/天的劑量下 睪丸的重量明顯減輕 在100 mg/kg/天的劑量下 附睪的重量也減輕 雄大鼠在交配前11週開始接受atorvastatin 100 mg/kg/天之劑 量 結果精子活動力和精細胞頭濃度降低 不正常的精子增多 對狗投予atorvastatin 10 40或120 mg/kg/天之劑量二年 對其精液 參數或生殖器官組織病理學未產生不良影響 臨床研究 預防心血管疾病 盎格魯-斯堪的那維亞心臟結果試驗(ASCOT)研究在10,350名40-80歲(平均63歲) 未曾發生過心肌梗塞 血漿總膽固醇<251 mg/dl (6.5 mmol/l)的高血壓患者中 LIPITOR (atorvastatin alium)對於致死性和非致死性冠心病的影響 此外 所有的患者至少有三個心 血管疾病危險因子如下 男性(81.1%) 年齡超過55歲(84.5%) 吸煙(33.2%) 糖尿病(24.3%) 一等親有冠心病的病史(26%) 總膽 固醇與高密度脂蛋白的比值超過6 (TC : HDL>6 14.3%) 周邊血管疾病(5.1%) 左心室肥大(14.4%) 以前發生過腦血管事件(9.8%) 特定的心電圖異常(14.3%) 蛋白尿/白蛋白尿(62.4%) 在這個雙盲安慰劑對照試驗中 患者接受降血壓治療(目標血壓值 非糖尿 病患者<140/90 mmhg 糖尿病患者<130/80 mmhg) 並被分成兩組 一組接受LIPITOR每天10 mg (n=5168) 一組接受安慰劑 (n=5137) 利用共變項適應方法 將已招收患者的九種基線特徵分佈列入考慮 使這些特徵在各組間的不平衡減到最小 這些患者 的追蹤時間中位數是3.3年 LIPITOR每天10 mg對血脂的效果與先前的臨床試驗結果相似 LIPITOR顯著降低冠狀動脈事件[致死性冠心病(安慰劑組46次 LIPITOR組40次)或非致死性心肌梗塞(安慰劑組108次 LIPITOR組 60次)的發生率 相對風險降低36%[(根據發生率 LIPITOR組為1.9% 安慰劑組為3.0% p= (參閱圖1)] 不論年齡 吸煙與 否 肥胖 有無腎功能障礙 風險降低都是一致的 無論低密度脂蛋白濃度的基線值為何 LIPITOR都有效 由於事件不多 就 女性來說尚無確定的結果 圖1 LIPITOR 10 mg/天對非致死性心肌梗塞或冠心病死亡累積發生率的影響(ascot-lla研究) LIPITOR也使血管重建手術的相對風險顯著降低42% 雖然致死性和非致死性中風的減少未達預定的有意義水準(p=0.01) 但觀察 到一個有利的趨勢 相對風險降低26% (發生率為LIPITOR組1.7% 安慰劑組2.3%) 在兩組之間 心血管死亡(p=0.51)或非心血管 死亡(p=0.17)都沒有有意義的差異 在Atorvastatin糖尿病協同試驗(CARDS) 研究以2838名受試者(94%是白人 68%是男性)為樣本 評估Lipitor (atorvastatin alium) 對心血管疾病(CVD)療效指標的影響 這些患者的年齡為40-75歲 根據WHO標準患有第二型糖尿病 以前沒有心血管疾病的病史 低密度脂蛋白(LDL) 160 mg/dl 三酸甘油酯(TG) 600 mg/dl 除了糖尿病之外 還有一個以上的危險因子 吸煙(23%) 高血壓 (80%) 視網膜病變(30%) 微白蛋白尿(9%)或巨白蛋白尿(3%) 該研究沒有收納接受血液透析的患者 在這個多中心 安慰劑對 照 雙盲臨床試驗 受試者以一比一(1:1)的比例隨機接受Lipitor每天10 mg (n=1429)或安慰劑(n=1411)治療 追蹤期中位數是3.9年 主要療效指標是出現下列任何一種重大心血管事件 心肌梗塞 急性冠心病死亡 不穩定型心絞痛 冠狀血管重建或中風 主要 分析是首次發生主要療效指標的時間 受試者的基線特徵如下 平均年齡62歲 HbA1 7.7% 低密度脂蛋白膽固醇中位數120 mg/dl 總膽固醇中位數207 mg/dl 三酸 甘油酯中位數151 mg/dl 高密度脂蛋白膽固醇中位數52 mg/dl LIPITOR 10 mg/天對血脂濃度的療效與先前的臨床試驗結果類似 LIPITOR顯著降低重大心血管事件(主要療效指標事件)的發生率(LIPITOR組83次 安慰劑組127次) 相對風險降低37% HR % CI (0.48,0.83)(p=0.001)(參閱圖2) 不拘年齡 性別或基線血脂濃度為何 LIPITOR均有效 LIPITOR使中風的風險顯著降低48% (LIPITOR組21次 安慰劑組39次) HR % CI (0.31,0.89)(p=0.016) 心肌梗塞的風險降 低42% (LIPITOR組38次 安慰劑組64次) HR % CI (0.39, 0.86)(p=0.007) 在兩組之間 心絞痛 血管重建及急性冠心病 死亡沒有顯著差異 LIPITOR組有61例死亡 安慰劑組有82例死亡(HR 0.73 p=0.059) 圖2 在CARDS研究中 LIPITOR 10 mg/天對發生重大心血管事件(心肌梗塞 急性CHD死亡 不穩定型心絞痛 冠狀動脈重建 或中風)時間的影響 5 # # #

6 Ahtung: Information für den Lieferanten: Page 6 高膽固醇血症(異型接合子家族型及非家族型)及混合型高脂血症(Fredrikson IIa及IIb型) LIPITOR可降低高脂血症及混合型血脂異常患者的總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 極低密度脂蛋白膽固醇 脂蛋白元B及三酸甘 油酯 並提升高密度脂蛋白膽固醇 治療效果在二週內便會出現 最大治療效果通常於4週內出現 在長期治療期間這種治療效果 仍持續存在 LIPITOR對多種高脂血症患者群都有效 包括伴有或沒有高三酸甘油酯 男性和女性 及老年人都有效 兩項對高脂血症進行的多中心 安慰劑對照 劑量反應研究顯示 LIPITOR每天一次投與六週可顯著降低總膽固醇(TC) 低密度 脂蛋白膽固醇(LDL-C) 脂蛋白元B(apo B)及三酸甘油酯(TG) (匯集的結果列於表6) 表5 用於原發性高膽固醇血症患者的劑量反應 (校正後自基線值變化百分比的平均值)a 劑量 N TC LDL-C Apo B TG HDL-C Non-HDL-C/ HDL-C 安慰劑 a 從兩項劑量反應研究匯集之結果 在從24項對照性試驗匯集的Fredrikson IIa與IIb型高脂蛋白血症(hyperlipoproteinemia)患者中 LIPITOR 和80 mg造成的 高密度脂蛋白膽固醇自基線值變化百分比中位數(第25百分位數 第75百分位數)分別是6.4 ( ) 8.7(0 17) 7.8(0 16)和5.1 ( ) 此外 對匯集資料的分析證明總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 三酸甘油酯 總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇 及低密 度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇也顯著降低 三項多中心雙盲研究比較LIPITOR與其他statin類藥物對高脂血症患者的療效 隨機分配後 患者接受LIPITOR每天10 mg或固定劑 量之對照劑治療16週(表6) 表6 終點時自基線值變化百分比的平均值(雙盲 隨機 活性藥品對照試驗) 治療(每日劑量) N Total-C LDL-C Apo B TG HDL-C Non-HDL-C/HDL-C 研究1-36 a -28 a -17 a -37 a LIPITOR 10 mg a Lovastatin 20 mg , , , , , , -7.1 差異之95% CI1 研究2-35 b -27 b -17 b b LIPITOR 10 mg b Pravastatin 20 mg , , , , , , -4.1 差異之95% CI1 研究3 LIPITOR 10 mg Simvastatin 10 mg , , , , , , -1.9 差異之95% CI1 1 對HDL-C以外的所有參數來說 治療間差異95% CI的負值表示對LIPITOR有利 對HDL-C來說 正值表示對LIPITOR有利 倘若 範圍不含0 表示有統計上顯著的差異 a 有意義差異於lovastatin ANCOVA p 0.05 b 有意義差異於pravastatin ANCOVA p 0.05 有意義差異於simvastatin ANCOVA p 0.05 表6所列各種藥物間之血脂療效差異於臨床結果的影響不明 表6沒有LIPITOR 10 mg與高劑量lovastatin pravastatin和simvastatin 比較的資料 此表所摘錄在各研究比較的藥品未必能互換 高三酸甘油酯血症 (Fredrikson IV型) 在數個臨床試驗中 共有64名獨立型高三酸甘油酯血症患者接受治療 他們對LIPITOR的反應列於下表(表7) 這些接受LIPITOR 治療者的基線三酸甘油酯濃度中位數(最小值 最大值)是565 ( ) 表7 獨立型三酸甘油酯升高之聯合患者自基線值變化百分比的中位數(最小值 最大值) 安慰劑 Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 20 mg Atorvastatin 80 mg (N=12) (N=37) (N=13) (N=14) 三酸甘油酯 (-36.6, 82.7) (-76.2, 49.4) (-62.7, 29.5) (-82.8, 41.3) 總膽固醇 -2.3 (-15.5, 24.4) (-44.9, -6.8) (-49.6, -15.2) (-63.5, -3.8) LDL-C 3.6 (-31.3, 31.6) (-57.7, 9.8) (-53.9, 0.3) (-60.6, -13.8) HDL-C 3.8 (-18.6, 13.4) 13.8 (-9.7, 61.5) 11.0 (-3.2, 25.2) 7.5 (-10.8, 37.2) VLDL-C -1.0 (-31.9, 53.2) (-85.8, 57.3) (-62.2, -10.8) (-88.2, 37.6) 非HDL-C -2.8 (-17.6, 30.0) (-52.1, -13.3) (-53.7, -17.4) (-72.9, -4.3) β脂蛋白異常血症(fredrikson III型) 一項包含16名β脂蛋白異常血症(Fredrikson III型)患者(基因型 14人apo E2/E2 2人apo E3/E2)的開放性交叉試驗結果列於下表(表8) 表8 包含16名β脂蛋白異常血症(Fredrikson III型)患者的開放性交叉試驗 基線值中位數(最小值 %變化中位數(最小值 最大值) 最大值) (mg/dl) Atorvastatin 10 mg Atorvastatin 80 mg 總膽固醇 442 (225, 1320) -37 (-85, 17) -58 (-90, -31) 三酸甘油酯 678 (273, 5990) -39 (-92, -8) -53 (-95, -30) IDL-C + VLDL-C 215 (111, 613) -32 (-76, 9) -63 (-90, -8) 非HDL-C 411 (218, 1272) -43 (-87, -19) -64 (-92, -36) 同型接合子家族型高膽固醇血症 一項無對照組的研究中 29名6-37歲的同型接合子家族型高膽固醇血症患者接受每日最高劑量20-80 mg的lipitor治療 在此研究 中 低密度脂蛋白膽固醇平均降低18% 25名低密度脂蛋白膽固醇降低患者的平均治療反應是20% (範圍7-53% 中位數24%) 其 餘4名患者的低密度脂蛋白膽固醇則升高7-24% 在這29名患者中 5人沒有低密度脂蛋白受體功能 在這5名沒有受體的患者中 2人還有門腔靜脈分流(portaaval shunt)與低密度脂蛋白膽固醇也未有意義地降低 其餘3人低密度脂蛋白膽固醇平均降低22% 異型接合子家族型高膽固醇血症兒童患者 在一項後面接續一開放性治療期的雙盲 安慰劑對照研究中 187名10-17歲(平均14.1歲) 患有異型接合子家族型高膽固醇血症(FH) 或嚴重高膽固醇血症的男孩和月經初潮後的女孩隨機接受LIPITOR (n=140)或安慰劑(n=47)治療26週 然後全部再接受LIPITOR治療 26週 該研究的納入標準為(1)低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎值 190 mg/dl 或(2)低密度脂蛋白膽固醇濃度的基礎值 160 mg/dl 且有家族型高膽固醇血症的家族史 或一等親或二等親有確定的早發性心血管疾病 基線低密度脂蛋白膽固醇濃度的平均值為 LIPITOR組218.6 mg/dl (範圍 mg/dl) 安慰劑組230.0 mg/dl (範圍 mg/dl) LIPITOR的劑量(每天一次)最 初4週是10 mg 如果低密度脂蛋白膽固醇濃度>130 mg/dl 則調高至20 mg 接受LIPITOR治療的患者在雙盲期第4週之後有80人 (57.1%)需要將劑量調高至20 mg 在26週的雙盲期間 LIPITOR有意義地降低總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 三酸甘油酯及脂蛋白元B的血漿濃度(參閱表9) 表9 LIPITOR對於患有異型接合子家族型高膽固醇血症或嚴重高膽固醇血症的青春期男女的降血脂效果 (意圖治療群體中終點時自基線值變化百分比的平均值) 劑量 人數 總膽固醇 低密度脂蛋白膽固醇 高密度脂蛋白膽固醇 三酸甘油酯 脂蛋白元B 安慰劑 LIPITOR LIPITOR組在26週雙盲期間達到的低密度脂蛋白膽固醇濃度平均值為130.7 mg/dl (範圍 mg/dl) 安慰劑組為228.5 mg/dl (範圍 mg/dl) 超過20 mg之劑量的安全性與療效尚未在兒童對照性試驗做過研究 在兒童期接受LIPITOR治療對於降低成人期罹病率與死亡率的 長期療效尚未確立 儲存 控制室溫 C (68-77 F)儲存 版本 USPI TFDA B-2 製 造 廠 Pfizer Pharmaeutials LLC 地 址 Km 1.9, Road 689, Vega Baja, Puerto Rio 包 裝 廠 Pfizer Manufaturing Deutshland GmbH 地 址 Betriebsstätte Freiburg, Mooswaldallee 1, Freiburg, Germany 藥 商 輝瑞大藥廠股份有限公司 地 址 新北市淡水區中正東路二段177號 6 Code-Leserihtung