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熙充
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1 211 综述磁共振引导下聚焦超声治疗特发性震颤进展庞娅方维东摘要特发性震颤是临床常见运动障碍性疾病, 药物治疗虽为其首选方法, 但难以有效控制病情进展, 外科手术是目前重要的替代治疗选择其中, 磁共振引导下聚焦超声以其无创性无电离辐射可于术中实时监测治疗靶点温度和形态等优势成为良好的替代外科治疗方法, 通过对其发展史治疗原理治疗靶点的选择治疗效果不良反应等方面研究进展的综述, 有助于全面评价其临床应用价值关键词特发性震颤 ; 磁共振成像 ; 超声疗法 ; 综述 Research progress of MRgFUS in the treatment of essential tremor PANG Ya, FANG Wei dong Department of Radiology, the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, Chongqing , China Corresponding author: FANG Wei dong ( fwd9707@sina.com) Abstract Essential tremor (ET) is the most common movement disorder. In recent years, there has been no breakthrough of drug therapy. Therefore, surgical methods have played an important role in the treatment of ET patients with ineffective drug treatment. Magnetic resonance guided focused ultrasound (MRgFUS) has been increasingly researched and applied in the treatment of ET as a good replacement therapy of surgeries, because it has such advantages as noninvasiveness, non ionizing radiation, and intraoperative real time monitoring of target temperature and morphology. The development history of MRgFUS treatment in ET, treatment principles, target selection, clinical efficacy, side effects, comparison with other surgical methods, deficiencies and prospects were briefly reviewed in this article. Key words Essential tremor; Magnetic resonance imaging; Ultrasonic therapy; Review This study was supported by the National Natural Science Foundation of China (No ). Conflicts of interest: none declared 特发性震颤 (ET) 是临床常见的运动障碍性疾 [1] 病, 以双侧上肢动作性或姿势性震颤为发病特点, 同时可伴发多种非运动症状 (NMS) 如认知功能障 [2 3] 碍感觉障碍精神异常等药物治疗为首选方 [4] 案, 一线药物包括 β 受体阻断药普萘洛尔和抗癫药物 (AEDs) 扑米酮, 其中普萘洛尔是唯一经美国食品与药品管理局 (FDA) 批准用于治疗特发性震颤的药物, 尽管如此, 仍有 30% ~ 50% 的患者对上述两种 [5] 药物反应欠佳近年来, 特发性震颤药物治疗效 [6] 果始终未能达到有效控制病情进展之目的, 因此外科手术作为替代治疗方法即成为药物治疗无效 doi: /j.issn 基金项目 : 国家自然科学基金资助项目 ( 项目编号 : ) 作者单位 : 重庆医科大学附属第一医院放射科通讯作者 : 方维东, fwd9707@sina.com 患者的重要选择 [7] 磁共振引导下聚焦超声 (MRgFUS) 技术是一种将 MRI 与高强度聚焦超声 (HIFU) 相结合的新型无创性外科治疗方法, 目前普遍用于子宫肌瘤转移性骨肿瘤等疾病的治疗 [8 9] 对 HIFU 技术的研究始于 20 世纪 40 年代 [10], 主要用于生物组织消融 ; 至 50 年代始开展损伤哺乳动物 ( 如猴猫等 ) 神经组织致疼痛精神疾病, 以及基底节相关疾病的动物模型研究 [11], 从而开启了该项外科技术在中枢神经系统疾病中的应用, 并于 50 年代末首次应用于临床, 即采用苍白球消融术治疗帕金森病 (PD) 患者上肢僵硬和 ( 或 ) 震颤症状, 疗效明 [12] [13] 显 21 世纪初,Vykhodtseva 等首次在磁共振测温技术 (MR thermometry) 的监测下通过 HIFU 技术达到家兔脑组织损伤阈值温度, 从而观察细胞凋亡过程随着该项外科技术日臻成熟安全性提高, 至 21 世纪正式应用于临床 2013 年, 美国弗吉

2 212 [14] 尼亚大学的 Elias 等采用 MRgFUS 技术治疗 15 例特发性震颤患者, 取得显著的疗效此后, 即于全球范围开始广泛开展 MRgFUS 治疗特发性震颤的临床研究, 并获得良好的治疗效果 [15 17] 2016 年, 美国食品与药品管理局正式批准该项技术用于治疗特发性震颤 [18] HIFU 具有多种生物组织效应, 以热效应和机械效应常用 [19], 其对生物组织的影响取决于声波强度频率组织在声波中的暴露时间或剂量 HIFU 可对组织产生消融作用, 不同频率声波的消融机制不同 ( 如温度和超声空化的消融机制不同 ) [20], 治疗特发性震颤通常采用中等频率 (650 khz) 的 HIFU, 该频率所产生的热效应可使病灶组织消融, 于短时间内使生物组织吸收声波, 分子振动摩擦产热, 使局部组织产生较高热量, 导致蛋白质凝固 [19], 当温度达到 56 以上并维持 2 秒即可使组织细胞发生不可逆性坏死 [21] 颅骨密度比是颅骨骨髓与骨皮质平均 CT 值的比值, 可以反映颅骨密度的均一性, 颅骨体积和颅骨密度比与治疗靶点最高温度之间具有显著关联性 ; 而治疗靶点最高温度与颅骨体积呈负相关与颅骨密度比呈正相关, 术前 CT 计算颅骨密度比 > 0.40 提示手术成功率较高 [22] MRI 在 HIFU 治疗特发性震颤的过程中承担术区定位 ( 术前和术中靶点定位 ) 温度监测 ( 术中实时监测靶点温度 ) 术后评价 ( 术区影像学变化 ) 等功能 [23] 已知震颤性疾病均与小脑丘脑皮质运动环路功能异常有关 [24 25], 基于 fmri 或肌电图的临床研究也从丘脑功能影像学和神经电生理学等方面证实特发性震颤与丘脑功能异常有关 [26 28], 而且丘脑是外科手术治疗特发性震颤的主要靶点, 如脑深部电刺激术 (DBS) 射频消融术 (RFA) 伽马刀丘脑毁损术 (GKT) 等 [29 31] ; 尤其是丘脑腹中间核位于脑深部, 颅骨对声波的反射和吸收极少, 是超声消融术的理想靶点基于上述原因,MRgFUS 治疗特发性震颤的靶点以单侧 ( 优势手对侧 ) 丘脑腹中间核为首选对丘脑腹中间核的定位主要参照脑解剖图谱, 即前后联合平面距中线 14 ~ 15 mm 和后联合前 6 ~ 7 mm 处 ; 术中在选择消融温度之前应先以阈下温度 (< 45 ) 刺激靶点, 进一步准确定位观察临床症状缓解程度和不良反应 [14] 2013 年,Elias 等首次开展开放性无对照临床研究, 对 MRgFUS 治疗特发性震颤的疗效进行评价, 15 例难治性特发性震颤患者的毁损靶点均选择优势手对侧丘脑腹中间核, 术后随访 12 个月, 以临床震颤评分 (CRST) 和特发性震颤生活质量评分 (QUEST) 评价症状改善程度及生活质量, 结果显示, 所有患者临床症状与体征明显改善,CRST 总评分从入院时的 (54.9 ± 14.4) 分降至 (24.3 ± 14.8) 分, CRST 量表 A 部分 ( 震颤 ) 之手震颤评分从入院时的 (20.4 ± 5.2) 分降至 (5.2 ± 3.5) 分 C 部分 ( 残疾程度 ) 评分从入院时 (18.2 ± 4.1) 分降至 (2.8 ± 3.4) 分, 改善率分别为 56% 75% 和 85%( 均 P = 0.001);QUEST 评分从入院时的 37% 降至 11%(P = 0.001) 2016 年, [15] Elias 等继续扩大样本量并对 MRgFUS 疗效进行随机对照临床试验, 纳入 76 例特发性震颤患者, 随机分为单侧 MRgFUS 组 (57 例 ) 和假手术组 (19 例 ), 分别于入院时及术后和 12 个月进行 CRST 和 QUEST 评分结果显示, 术后 3 个月时单侧 MRgFUS 组患者 CRST 评分 A 部分之手震颤评分改善率 (47.0% 对 0.1%,P = 0.000) 和 C 部分评分改善率 (62% 对 3%,P = 0.000) 均高于假手术组,QUEST 评分改善率亦优于假手术组 (46% 对 3%,P = 0.000), 进一步证实 MRgFUS 不仅可以缓解特发性震颤患者临床症状, 而且可以改善其生活质量此后,Chang [32] 等选择单侧丘脑腹中间核作为 MRgFUS 毁损靶点, 共治疗 76 例特发性震颤患者, 以 CRST 评分作为疗效评价标准, 最终 67 例完成为期 2 年的随访 ; 与入院时相比,CRST 评分 A 部分之手震颤评分于术后 6 12 和 24 个月时分别降低 55% 53% 和 56%, 术后 6 个月时 CRST 评分 C 部分评分降低 64%, 并维持至术后 12 或 24 个月晚近发表的一项 Meta 分析对 1950 年 1 月至 2017 年 8 月 MRgFUS 治疗特发性震颤的临床研究进行总结, 根据纳入标准 ( 特发性震颤诊断标准震颤类型病程是否为药物难治性 CRST 评分等 ) 最终纳入 9 项临床研究共计 160 例患者, 结果显示,CRST 总评分 A 部分和 C 部分评分, 以及 QUEST 评分改善率分别为 62.2% 62.4% 69.1% 46.5%, 并发症发生率在可接受范围内 [33] [34] Gallay 等对 21 例特发性震颤患者单侧或双侧丘脑底后部区域的 MRgFUS 疗效进行观察, 术后 12 个月时特发性震颤评价量表 (ETRS) 总评分从入院时的 (57.6 ± 13.2) 分降至 (25.8 ± 17.6) 分, 相关分析显示术前震颤程度越轻即 ETRS 评分越低术后治疗效果越佳 (P < 0.01) 头晕是 MRgFUS 最为常见的术中不良反应, 发生率约为 45.5%, 其次为恶心呕吐 26.85%, 可能与磁

3 213 场暴露有关 ; 而感觉异常和步态不稳则为常见术后 [33] [14] 不良反应 Elias 等认为,MRgFUS 不良反应主要是由于术中丘脑损伤立体定位头架佩戴超声波和磁场刺激等所致, 绝大多数患者表现为短暂性不适感, 其中丘脑损伤相关不良反应较为常见, 如面部或手指感觉异常 ( 随访 12 个月时为 4/9 例 ), 推测可能与手术损伤丘脑腹中间核邻近感觉核团和 [15] 腹后外侧核有关根据 Elias 等的统计,MRgFUS 术后感觉异常和步态不稳发生率分别为 37.50% (21/56) 和 35.71%(20/56), 随访至 12 个月时, 仍有 14.29%(8/56) 和 8.93%(5/56) 患者上述并发症依然 [35] 存在 Lipsman 等报告 4 例特发性震颤患者的 MRgFUS 并发症, 其中 1 例感觉异常持续至术后 3 个月, 另 1 例术后 1 周时发生深静脉血栓, 但与手术操作无直接关系 MRgFUS 是一种非侵入性治疗方法, 与有创的脑深部电刺激术射频消融术等需要开颅植入电极的外科手术相比, 无颅内出血或颅内感染风险 [36], 亦无需定期维护植入硬件 MRgFUS 能够实现术中实时定位靶点和温度监测, 可以通过阈下温度刺激确认治疗靶点, 从而避免术中无法通过神经电生理学确认治疗靶点射线损伤区域相对不可控, 以及术中和术后短期内无法精确定位毁损组织范围的缺陷, 其手术效果明显优于伽马刀丘脑毁损术 [37] MRgFUS 的另一大优势为术后震颤症状即刻缓解, 而伽马刀丘脑毁损术从射线照射靶点到组织毁损需要一定时间, 一般至术后 3 ~ 6 个月方显疗效 [37] 对射频消融术 (17 例 ) 脑深部电刺激术 (19 例 ) 和 MRgFUS(23 例 ) 治疗特发性震颤 ( 靶点均为丘脑腹中间核 ) 的有效性和安全性进行比较, 术后 1 个月时 3 种治疗方法的治疗有效率分别为 17/17 17/ %(21/23), 术后 12 个月时分别为 12/17 16/ %(18/23),3 组疗效比较差异无统计学意义 ; 术后 1 个月时 3 种治疗方法并发症发生率分别为 10/17 1/19 和 13.04%(3/23), 术后 12 个月时分别为 2/17 4/19 和 4.35%(1/23), 以 MRgFUS 并发症发生率最低, 其手术安全性优于射频消融术和脑深部电刺激术 [38] 一项针对射频消融术伽马刀丘脑毁损术和 MRgFUS 治疗震颤 [ 包括帕金森病特发性震颤多发性硬化 (MS)] 有效性和安全性的 Meta 分析 (86 项临床研究共 1255 例患者 ) 显示,3 种治疗方法的有效性和安全性差异无统计学意义, 术后持续性不良反应主要取决于治疗靶点而非治疗方法 [30] 其中, 脑深部电刺激术治疗特发性震颤术后 5 年约有 50% 的患者疗效减弱, 可能与误诊病情进展或对电刺激耐受等有关 [39] ; 而 MRgFUS 则为永久性操作, 不存在对刺激耐受与否, 其脑组织损害范围与 [33] [40] 震颤改善程度无关联性此外,Ravikumar 等的研究表明, 将治疗效果 (CRST 评分 C 部分及 QUEST 评分 ) 与手术所需经济成本 ( 美元 ) 相比较, MRgFUS 较伽马刀丘脑毁损术及脑深部电刺激术具有更高的性价比然而,MRgFUS 治疗特发性震颤尚缺乏长期 (> 2 年 ) 随访研究, 其远期疗效和不良反应尚待进一步观察由于常规 MRI 无法显示丘脑腹中间核, 故术前精准定位是 MRgFUS 的发展方向之一, 扩散张量成像 (DTI) 有助于更好地定位靶点和评价疗效 [41] [42] Chazen 等根据齿状核红核丘脑纤维束 (DRTT) 通过丘脑腹中间核连接对侧小脑和大脑皮质的原理, 采用 DTI 技术观察手术前后该纤维束的变化, 发现术后无法追踪到术侧齿状核红核丘脑纤维束, 证实丘脑腹中间核 MRgFUS 治疗成功超声波剂量对 MRgFUS 的疗效和不良反应具有一定影响 [20], 因此, 消融所需要的超声剂量和治疗程度尚待更为客观的评价方法基于 fmri 的初步研究显示, MRgFUS 毁损丘脑腹中间核可有效降低特发性震颤患者运动皮质的过度活动并使之正常化 [43], 可以改变运动网络功能连接 [44], 未来有望术中应用 fmri 实时监测丘脑腹中间核功能的改变, 以提高治疗精准性降低不良反应发生率综上所述,MRgFUS 具有无创性无电离辐射等优点, 可于术中实时监测治疗靶点温度和形态, 疗效确切, 无严重不良反应, 是药物难治性特发性震颤患者的良好替代外科治疗方法未来可采用 DTI 和 fmri 技术使其治疗更加精确化, 并逐渐成熟利益冲突无参考文献 [1] Louis ED, Ferreira JJ. How common is the most common adult movement disorder: update on the worldwide prevalence of essential tremor[j]? Mov Disord, 2010, 25: [2] Louis ED. Non motor symptoms in essential tremor: a review of the current data and state of the field[j]. Parkinsonism Relat Disord, 2016, 22 Suppl 1: [3] Musacchio T, Purrer V, Papagianni A, Fleischer A, Mackenrodt D, Malsch C. Non motor symptoms of essential tremor are independent of tremor severity and have an impact on quality of life[j]. Tremor Other Hyperkinet Mov (NY), 2016, 6:361. [4] Zesiewicz TA, Elble RJ, Louis ED, Gronseth GS, Ondo WG, Dewey RJ, Okun MS, Sullivan KL, Weiner WJ. Evidence based

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分级和气管是否受侵是影响预后的独立危险因素关键词状腺肿瘤 ; 癌, 乳头状 ; 预后 Clinical outcomes of 600 papillary thyroid carcinoma patients ZHANG Zong-min, 移性鳞癌患者的临床资料, 比较不同治疗手段的效果 50 例患者男性 44 例, 女性 6 例, 年龄 29~73 岁, 中位年龄 52.5 岁 ; 临床分期 :N2c 占 64% (32/50),N3 占 36% (18/50) 30 例患者行双颈淋巴结清扫术 50 例患者均行放疗, 剂量为 50~66