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浪靡马
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1 238 国际中医中药杂志 2019 年 3 月第 41 卷第 3 期 Int J Trad Chin Med, March 2019, Vol. 41, No.3 加减三甲复脉汤结合激素替代疗法对女性更年期综合征患者内分泌及免疫功能的影响临床研究王福菊纪一婷胡佳贞上海市普陀区中心医院妇产科通信作者 : 胡佳贞, @qq.com, 电话 : 摘要目的观察加减三甲复脉汤结合激素替代疗法对女性更年期综合征患者内分泌及免疫功能的影响方法将符合入选标准的 84 例女性更年期综合征患者按随机数字表法分为 2 组, 每组 42 例对照组采用激素替代疗法治疗, 观察组在对照组基础上服用加减三甲复脉汤 2 组均治疗 4 周分别于治疗前后进行症状体征评分, 采用放射免疫法测定黄体生成激素 (luteotropic hormone, LH) FSH E 2 水平, 采用免疫荧光法测定 CD3 + CD4 + CD8 +, 计算 CD4 + /CD8 + 比值, 采用 ELISA 法检测 IL-12, 评价临床疗效结果观察组总有效率为 92.8%(39/42) 对照组为 73.8%(31/42),2 组比较差异有统计学意义 (Z=-2.736,P=0.003) 治疗后, 观察组潮热面红月经紊乱失眠多梦烘热汗出心烦不宁口干便秘评分均低于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 <0.001); 观察组血清 LH FSH 水平低于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 <0.01),E 2 水平高于对照组 (t=7.309, P<0.01); 观察组 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + IL-2 水平高于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 <0.01),CD8+ 水平低于对照组 (t=5.994,p<0.01) 结论加减三甲复脉汤结合激素替代疗法可较好调节女性更年期综合征患者内分泌功能, 提高机体免疫力, 改善临床症状关键词更年期综合征 ; 三甲复脉汤 ; 激素替代疗法 ; 内分泌 ; 免疫功能 DOI: /cma.j.issn Effect of modified Sanjia-Fumai decoction on the endocrine and immune function of patients with climacteric syndrome Wang Fuju, Ji Yiting, Hu Jiazhen Department of Obstetrics and Gynecology, Putuo District Central Hospital, Shanghai , China Corresponding author: Hu Jiazhen, @qq.com, Tel: Abstract Objective To observe the effect of modified SanJia-Fumai decoction with hormone replacement therapy on the endocrine and immune function of patients with climacteric syndrome. Methods A total of 84 patients with climacteric syndrome were divided into two groups according to the random number table, 42 cases in each group. The control group was treated with hormone replacement therapy. While the observation group was treated with modified Sanjia-Fumai decoction on the basis of the control grop. Both groups were treated for 4 weeks. The efficacy by scoring the changes of the patients clinical symptoms and signs was evaluated, and the serum hormones (LH, FSH, E 2 ) levels were detected by radioimmunoassay, and the immune function index (CD3 +, CD4 +, CD8 + ) levels by immunofluorescence method, and the IL-2 by ELLSA. Results After treatment, the total efficiency of observation group was 92.8% (39/42), while the control group was 73.8% (31/42), and the difference was statistically significant (Z=-2.736, P=0.003). After treatment, the scores of hot flashes, menstrual disorders, insomnia and dreaminess, hot sweating, restlessness and dry mouth constipation in the observation group were significantly lower than those in the control group (t were 7.745, , , , , respectively, P<0.001); the Serum LH and FSH levels in observation group were significantly lower than those in control group (t were 4.837, respectively, P<0.01); the E 2

2 国际中医中药杂志 2019 年 3 月第 41 卷第 3 期 Int J Trad Chin Med, March 2019, Vol. 41, No level was significantly higher than that of control group (t=7.309, P<0.01). The levels of CD3 +, CD4 +, CD4 + /CD8 +, IL-2 in the observation group were significantly higher than those in the control group (t were 5.139, 6.083, 6.158, respectively, P<0.01); The level of CD8 + was significantly lower than that of the control group (t=5.994, P<0.01). Conclusions The modified SanJia-Fumai decoction with hormone replacement therapy can regulate the endocrine function, improve the body's immunity and improve clinical symptoms of climacteric syndrome patients. Key words Climacteric syndrome; Sanjia-Fumai decoction; Hormone replacement therapy; Endocrinology; Immune function DOI: /cma.j.issn 女性更年期综合征指绝经前后因雌激素水平降低及卵巢功能衰退而出现的以植物神经紊乱为 [1] 主要特征并伴有神经心理症状的临床症候群调查显示, 我国每年约有 2.5 亿女性进入绝经期, 其中约 90% 的女性可出现更年期综合征 [2] 尽管大部分女性可够通过自我调节或适当的保健干预顺利渡过更年期, 但仍有 10%~15% 的女性因症状较严重而选择就医 [3] 有的患者还可出现不同程度的免疫力降低, 同时心血管骨折等疾病的发生率也会随之增加 [2,4] 西医主要采用激素替代疗法治疗, 但存在较严格的适应证与禁忌证, 并伴有一定程度的致癌风险, 降低了治疗依从性 [5] 中医认为, 肝肾阴虚是导致更年期综合征发生的根本原因, 女子绝经期前后因肾气渐衰, 天癸渐绝, 导致肾阴不足, 加上女子以血为用, 以肝为先天, 在历经经孕产乳后, 肝血受损任冲亏虚水不涵木, 致肝肾阴虚, 最终引发烘热汗出耳鸣眩晕烦躁易怒心悸失眠等更年期综合征症状中医辨证论治在改善临床症状和调整机体状态方面有确切疗效, 本研究拟观察加减三甲复脉汤结合激素替代疗法对女性更年期综合征患者内分泌及免疫功能的影响, 评价临床疗效 1 资料与方法 1.1 研究对象 : 选择 2016 年 3 月年 5 月本院妇科患者 84 例, 均符合更年期综合征诊断标 [6] 准及中医肝肾阴虚证辨证分型标准 [7] ; 年龄为 45~55 岁, 入组前 3 个月未使用激素类药物治疗对治疗方案知情并签署知情同意书排除双侧卵巢切除者 ; 阴道不规则出血且病因不明者 ; 长期服用助眠类药物者 ; 合并甲状腺功能亢进精神病及严重的皮肤疾病者 ; 合并免疫系统造血系统心血管系统肝肾系统等严重原发性疾病者按随机数字表法将患者随机分为 2 组, 每组 42 例 2 组患者基线资料比较, 差异无统计学意义 (P> 0.05), 具有可比性, 见表 1 表 1 2 组更年期综合征患者基线资料比较变量观察组 (42 例 ) 对照组 (42 例 ) t 值 /χ 2 值 P 值年龄 ( 岁, x s ) 49.2± ± 病程 ( 月, x s ) 9.6± ± 病情严重程度 [ 例 (%)] 轻度 23(54.7) 21(50.0) 中度 17(40.5) 20(47.6) 重度 2(4.8) 1(2.4) 月经状况 [ 例 (%)] 绝经 13(31.0) 11(26.2) 未绝经 29(69.0) 31(73.8) 1.2 治疗方法 : 对照组口服黄体酮胶丸 ( 浙江爱生药业有限公司, 批号 )100 mg/d, 结合雌激素片 ( 新疆新资源生物制药有限责任公司, 批号 )0.625 mg/d 观察组在对照组基础上服用加减三甲复脉汤 ( 生牡蛎鳖甲龟甲各 30 g, 墨旱莲女贞子生地黄熟地黄山药黄芪各 25 g, 当归白芍各 20 g, 山萸肉 15 g, 阿胶 10 g, 甘草 6 g, 伴失眠者加炒酸枣仁合欢皮各 10 g; 烦躁易怒者加柴胡牡丹皮各 15 g; 大便干燥者加大黄 6 g),1 剂 /d, 水煎取汁约 300 ml, 于早晚 2 次空腹温服 2 组均治疗 4 周后评价疗效

3 240 国际中医中药杂志 2019 年 3 月第 41 卷第 3 期 Int J Trad Chin Med, March 2019, Vol. 41, No 观察指标 : 分别于治疗前后进行症状体征 [7] 评分, 包括潮热面红月经紊乱失眠多梦烘热汗出心烦不宁口干便秘 6 项, 每项按严重程度分为无, 轻中重度分别计分, 分数越高症状越重采用超声检查确定患者无优 1.5 统计学方法 : 采用 SPSS 20.0 软件进行数据分析计量资料以 x s 表示, 数据符合正态分布且方差齐时采用 t 检验, 方差不齐时采用校正 t 检验 ; 计数资料采用 χ 2 检验, 等级资料采用秩和检验 P<0.05 为差异有统计学意义势卵泡及生理性囊肿, 采集清晨空腹静脉血 5 ml, 以 r/min 离心 20 min, 取上清, 采用放射免疫法测定黄体生成素 (luteotropic hormone, LH) FSH E 2 水平, 采用 ELISA 法检测 IL-12, 试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司, 严格按照试剂盒说明书检测采集清晨肘静脉血 2 ml 放入肝素 (25 /ml) 中抗凝, 取 100 l 抗凝血并加入相应的荧光抗体 20 l, 混匀, 室温, 避光 15 min, 采用免疫荧光法测定 CD3 + CD4 + CD8 +, 计算 CD4 + /CD8 + 比值, 仪器与试剂均购自上海汇中细胞生物科技有限公司, 严格按试剂盒说明书操作 1.4 疗效判定标准 : 依据中药新药临床研究指导原则 ( 试行 ) [7] 相关标准制定痊愈 : 症状消失, 症状体征积分降低 >95%, 相关生化指标恢复正常, 停药后 1 个月内未反复 ; 显效 : 症状明显改善, 症状体征积分降低 70%~95%, 相关生化指标基本恢复, 停药后 1 个月内未反复 ; 有效 : 症状缓解, 症状体征积分降低 30%~69%, 相关生化指标改善, 停药后个别症状复发 ; 无效 : 症状体征及生化指标等未见改善, 甚至加剧, 症状体征积分降低 <30%, 停药后出现反复 2 结果组临床疗效比较 : 观察组总有效率为 92.8%(39/42) 对照组为 73.8%(31/42),2 组比较差异有统计学意义 (Z=-2.736,P=0.003), 见表 2 表 2 2 组更年期综合征患者临床疗效比较 [ 例 (%)] 组别例数痊愈显效有效无效 23(54.8) 11(26.2) 5(11.9) 3(7.1) 14(33.3) 9(21.4) 8(19.0) 11(26.2) 组治疗前后症状体征评分比较 : 治疗后, 2 组潮热面红月经紊乱失眠多梦烘热汗出心烦不宁口干便秘评分均较同组治疗前降低 (P< 0.05), 且观察组低于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 < 0.001), 见表组治疗前后内分泌激素水平比较 : 治疗后, 2 组 LH FSH 水平均较同组治疗前降低 (P< 0.05), 且观察组低于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 <0.01);E 2 水平较同组治疗前升高 (P<0.05), 且观察组高于对照组 (t=7.309,p< 0.01), 见表 4 表 3 2 组更年期综合征患者治疗前后症状体征评分比较 ( 分, x s ) 组别例数潮热面红月经紊乱失眠多梦烘热汗出心烦不宁口干便秘治疗前 2.55± ± ± ± ± ±0.34 治疗后 1.23±0.30 a 1.20±0.33 a 1.17±0.22 a 1.07±0.15 a 1.01±0.17 a 0.98±0.19 a t 值 P 值治疗前 2.49± ± ± ± ± ±0.36 治疗后 1.73± ± ± ± ± ±0.23 t 值 P 值注与对照组治疗后比较, a P<0.01

4 国际中医中药杂志 2019 年 3 月第 41 卷第 3 期 Int J Trad Chin Med, March 2019, Vol. 41, No 表 4 2 组更年期综合征患者治疗前后内分泌激素水平比较 ( x s ) 组别例数 LH(mU/ml) FSH(mU/ml) E 2 ( g/ml) 治疗前 43.82± ± ±15.32 治疗后 34.41±4.56 a 47.62±5.83 a ±24.82 a t 值 P 值治疗前 43.78± ± ±15.52 治疗后 38.85± ± ±18.35 t 值 P 值注 LH: 黄体生成素 ; 与对照组治疗后比较, a P< 组治疗前后免疫功能指标比较 : 治疗后,2 组 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + IL-2 水平均较同组治疗前升高 (P<0.01), 且观察组高于对照组 (t 值分别为 ,P 值均 < 0.01);CD8 + 水平较同组治疗前降低 (P<0.01), 且观察组低于对照组 (t=5.994,p<0.01), 见表 5 3 讨论卵巢功能衰退和内分泌激素水平下降是导致更年期综合征发生的基本原因, 女性在绝经期前后, 卵巢逐渐萎缩, 卵泡数量逐渐减少, 卵巢功能逐渐衰退, 以 E 2 为主的雌激素水平显著降低, 致使垂体 - 下丘脑 - 卵巢轴出现负反馈调节,LH 和 FSH 水平显著升高, 进而导致生殖内分泌系统功 [8] 能紊乱正常状态下, 人体免疫细胞中存在一定数量的雌激素受体, 当更年期女性体内雌激素水平低于正常的刺激量需求时,T 淋巴细胞向 CD3 + 分化受到限制,IL-2 分泌明显不足, 进而引发更年期女性低免疫应答更年期综合征依据其临床表现应属中医百合病经断前后诸证等范畴, 肾虚为其基本病机三甲复脉汤出自温病条辨, 主治肝肾阴虚热邪烁伤虚风内动症本研究所用加减三甲复脉汤是在原方基础上重用生牡蛎鳖甲龟甲, 既能镇静安神潜阳育阴, 又可补肾壮骨, 为君药墨旱莲女贞子平补肝肾 ; 当归养血增液 ; 生地黄熟地黄滋养肾阴, 五药合用可使阴血充足, 为臣药山药平补气阴 ; 山萸肉补肝益肾固涩收敛 ; 黄芪益气固表 ; 白芍养血益阴柔肝止痛 ; 阿胶滋阴润燥补血, 共为佐药甘草调和诸药为使药全方共奏滋阴清热补肝益肾之功现代药理研究表明, 牡蛎龟甲墨旱莲女贞子黄芪甘草均具有增强机体免疫功能延缓衰老和保肝的作用 [9-12] ; 当归对子宫具有双向调节作用, 其煎剂对实验动物体内的血红蛋白和红细胞的生成具有显著的促进作用, 当归多糖可促进骨髓的造血功能 [13] ; 阿胶可促进造血和增强免疫力 [14] CD3 + CD4 + CD8 + 维持机体的免疫平衡, 其中 CD3 + 可增强免疫应答,CD8 + 则降低免疫应答, 当 CD3 + 降低,CD8 + 升高时, 表 5 2 组更年期综合征患者治疗前后免疫功能指标比较 ( x s ) 组别例数 CD3 + (%) CD4 + (%) CD8 + (%) CD4 + /CD8 + IL-2(pg/ml) 治疗前 43.84± ± ± ± ±18.06 治疗后 56.17±6.72 a 41.06±5.21 a 28.51±5.91 a 1.61±0.27 a ±20.17 a t 值 P 值 < 治疗前 43.91± ± ± ± ±17.87 治疗后 49.11± ± ± ± ±18.51 t 值 P 值注与对照组治疗后比较, a P<0.01

5 242 国际中医中药杂志 2019 年 3 月第 41 卷第 3 期 Int J Trad Chin Med, March 2019, Vol. 41, No.3 [15] 提示机体处于低免疫应答状态 IL-2 由 CD4 + T 细胞分泌产生, 可促进 T 淋巴细胞向 CD3 + 亚群分化, 是参与机体免疫反应的重要细胞因子, [16] 常作为评估机体免疫状况的重要生化指标本研究中,2 组治疗后 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + IL-2 水平均较治疗前升高,CD8 + 水平均较治疗前降低, 且观察组治疗后 CD3 + CD4 + CD4 + /CD8 + IL-2 水平均高于对照组,CD8 + 水平低于对照组, 提示三甲复脉汤可有效改善患者体内的 T 淋巴细胞亚群, 调整紊乱的免疫系统观察组治疗后 LH FSH 水平均低于对照组,E 2 水平高于对照组, 提示三甲复脉汤可通过调整患者体内紊乱的内分泌激素水平而延缓卵巢衰老, 改善卵巢功能观察组治疗后主要临床症状体征积分均明显低于对照组, 临床总有效率高于对照组, 提示三甲复脉汤可快速改善患者不适症状, 提高临床疗效综上所述, 加减三甲复脉汤结合激素替代疗法可较好调节女性更年期综合征患者的内分泌功能, 提高机体免疫力, 改善临床症状, 疗效优于单纯激素替代疗法治疗利益冲突申明本文全体作者未接受过其他第三方的资助或服务, 对文中所描述的药物材料或器械均无个人或企业的经济利益作者贡献声明王福菊 : 酝酿和设计试验实施研究采集数据分析 / 解释数据起草文章对文章的知识性内容作批评性审阅统计分析获取研究经费指导 ; 纪一婷 : 实施研究采集数据对文章的知识性内容作批评性审阅指导支持性贡献 ; 胡佳贞 : 实施研究采集数据分析 / 解释数据对文章的知识性内容作批评性审阅统计分析参考文献 [1] 刘佳, 钟成福, 张勇, 等. 雌激素与丹栀逍遥丸对更年期女性生殖内分泌系统及免疫功能的调节作用 [J]. 现代生物医学进展,2015,15(19): ,3751. DOI: /j.cnki.pmb [2] 周颖, 赵瑞, 李玉艳, 等. 上海项目社区妇女更年期综合征调查分析 [J]. 中国预防医学杂志,2014,15(4): [3] 周欣, 李健, 王正琴, 等. 百合地黄汤对更年期女性内分泌及免疫功能的调节研究 [J]. 现代生物医学进展,2015,15(25): DOI: /j.cnki.pmb [4] 肖春玉, 张维保, 王蕊, 等. 更年期女性激素补充治疗对 T 细胞及白细胞介素 -2 水平的影响 [J]. 国际免疫学杂志,2016, 39(3): DOI: /cma.j.issn [5] 王玉平, 郭杰, 刘红. 柴桂五苓汤治疗女性更年期综合征的临床观察 [J]. 国际中医中药杂志,2012,34(3): DOI: /cma.j.issn [6] 乐杰. 妇产科学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,2008:324. [7] 郑筱萸. 中药新药临床研究指导原则 ( 试行 )[M]. 北京 : 中国医药科技出版社,2002:68. [8] Kaygusuz İ,Simavli SA,Eser A,et al. Effects of oral hormone replacement therapy on mean platelet volume in postmenopausal women[j]. Turk J Med Sci,2014,44(6): [9] 冯丽, 赵文静, 常惟智. 牡蛎的药理作用及临床应用研究进展 [J]. 中医药信息,2011,28(1): DOI: /j.issn [10] 姜南辉. 女贞子的化学成分及药理作用 [J]. 河南中医,2015, 35(11): DOI: /j.issn [11] 孙政华, 邵晶, 郭玫. 黄芪化学成分及药理作用研究进展 [J]. 中医临床研究,2015,7(25): DOI: /j.issn [12] 王兵, 王亚新, 赵红燕, 等. 甘草的主要成分及其药理作用的研究进展 [J]. 吉林医药学院学报,2013,34(3): DOI: /j.issn [13] 刘医辉, 杨世英, 马伟林, 等. 当归药理作用的研究进展 [J]. 中国当代医药,2014,21(22): ,196. [14] 郭健, 孙佳明, 张志颉, 等. 阿胶化学成分及药理作用研究进展 [J]. 吉林中医药,2013,33(4): DOI: /j.issn [15] 周燕, 徐亮, 陈敏, 等. 更年期妇女症状与生存质量及激素水平相关性研究 [J]. 护理研究,2014,28(11C): DOI: /j.issn [16] Woodis CB. Hormone therapy for the management of menopausal symptoms:pharmacotherapy update[j]. J Pharm Pract,2010,23(6): DOI: / ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 樊红雨 )

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa

600 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 were significantly decreased, but the levels of IL-12 in two groups were significantly increa 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 31 卷第 5 期 2016 年 5 月 599 喘可治注射液联合细辛脑注射液治疗小儿毛细支气管炎的临床研究唐辉英, 佘定平, 马颐娇深圳市儿童医院呼吸科, 广东深圳 518026 摘要 : 目的探讨喘可治注射液联合