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1 1340 综 医学研究生学报 2018 年 12 月 第 31 卷 第 12 期 J Med Postgra Vol 31 No 12 December 2018 述 功能磁共振成像在膀胱过度活动症中的应用 李云鹏综述 卫中庆审校 膀胱过度活动症 OAB 已经成为危害严重的重大社会公共卫生问题 虽然对 OAB 的研究已经开展较长时间 摘要 其发生机制仍不明确 功能磁共振成像 fmri 技术作为研究中枢神经系统功能活动的重要技术手段 目前已经在 OAB 机制 研究 诊断与治疗中得到一些应 但此技术手段目前仍存在机制不明 易受患者基础疾病和情绪状态影响等不足 文章通过 回顾目前 fmri 在 OAB 中的应用与研究进展 以期能为 OAB 的机制研究提供一定线索 关键词 功能磁共振成像 膀胱过度活动症 诊断 中图分类号 DOI R445 文献标志码 A 文章编号 10 16571 j cnki 1008 8199 2018 12 024 1008 8199 2018 12 1340 05 Application and research progress of functional magnetic resonance imaging in hyperactivity of bladder LI Yun peng reviewing WEI Zhong qin checking Department of Urology Second Affiliated Hospital to Nanjing Medical University Nanjing 210000 Jiangsu China Abstract Overactivity of the bladder OAB has become a serious social and public health problem Although the study of OAB has been carried out for a long time the occurrence mechanism is still unclear Functional magnetic resonance imaging fmri is an important technology to study the central nervous system functional activities It has been applied in the OAB mechanism research diagnosis and treatment However the mechanism is still unclear and it is vulnerable to patients basic disease and emotional state This article review of the current research progress and application of fmri in OAB an overview of current research results and hope to provide some clues for the study of the mechanism of OAB Key words 0 引 functional magnetic resonance imaging hyperactivity of bladder Diagnosis 言 膀胱过度活动症 overactive bladder OAB 是长 久以来影响人们生活的一类疾病 虽然已经对其进 行了长期的研究 但其机制仍不明确 早期研究限 于设备不足 局限在外周器官与神经水平上 例如对 膀胱 尿道等相关结构与其外周神经支配的研究 而随着功能成像技术的发展 其发生发展的中枢机 制研 究 逐 渐 被 涉 及 功 能 磁 共 振 成 像 functional 作者单位 210000 南京 南京医科大学第二附属医院泌尿外科 李云 鹏 医学硕士研究生 卫中庆 通信作者 卫中庆 E mail weizq1 163 com magnetic resonance imaging fmri 作 为 功 能 成 像 的 一个重要手段 近年来也在 OAB 研究中发挥着重要 作用 其研究成果表明 fmri 在 OAB 的诊断治疗等 多个方面均有应用前景 1 OAB 概述 OAB 被国际尿控协会定义为尿急 伴或不伴有 急迫性尿失禁 通常伴有尿频和夜尿增多 且需排除 感染及其他明确病理存在的一种综合征 1 2 根据 这一定义很容易将尿频与 OAB 相混淆 目前临床医 师判断的患者的临床症状仍是膀胱过度活动症的主 要诊断手段 中国大规模流行病学调查显示 年龄 18 岁人群总患病率为 6 50 岁的人群发病率可

2 医学研究生学报 2018 年 12 月第 31 卷第 12 期 J Med Postgra,Vol.31, No.12, December, 达 11.3% [3-4] 正常排尿由反射控制 [5], 涉及中脑 导管周围灰质, 脑桥排尿中心 (M 区 ) 和可能的脑桥 尿控中心 (L 区 ) [6-7] 简单的排尿反射可确保膀胱 周期性排空, 但是由于适应社会的需要, 排尿活动需 在合适的时间与地点进行, 个人在社会生活中的整 合性排尿需要自愿控制, 这可能是中脑, 特别是额叶 行使的功能 [8] OAB 的发生机制复杂, 且尚不明 确 可能因逼尿肌平滑肌过度收缩, 尿路上皮功能 障碍以及某些化学介质 ( 如非神经元 Ach) 和神经递 质释放增加, 从而导致膀胱神经传入通路变化 [9] 也有研究者认为,OAB 的潜在发生机制是多因素 的, 除膀胱本身改变外, 还与支配膀胱功能的中枢神 经系统相关改变有关 [10-11] 但对于中枢神经系统 的改变尚未达成共识, 其中有多项研究将 fmri 应用 于膀胱过度活动症, 提示排尿与大脑高级中枢有着 密切的关系, 受到广大学者的关注 2 功能磁共振的发展 脑功能成像是近 20 年来发展的创新型影像学 技术 目前, 脑功能成像技术常用方法有正电子发 射断层扫描 ( positron emission tomography,pet), 单 光子计算机断层扫描 ( single photon computed tomo graphy,spect) 和 fmri 技术 其中 SPECT 与 PET 对于膀胱功能的中枢控制研究开展较早 Fukuya [12] ma 等在 1996 年的 SPECT 成像研究是对膀胱神 经控制脑功能成像研究的最早尝试 几乎同年, Holstege 的研究小组发表了关于充盈与排尿期间的 脑活动首个 PET 研究 [13] 而 fmri 研究的开始相 对较晚, 在最近 2010 年以后才广泛开展起来 fmri 的原理是利用磁共振造影来测量由脑活 动的改变所引发的血流改变 [14-15] 此成像技术以 脑血流与神经元活动相关联为基础 当脑的某个区 域处于活动状态时该区域血流量也相对增加 [16] 神经元本身不具有储存氧气和葡萄糖的能力, 其活 化时消耗能量必须由血液快速补充 在活化区域血 液释放葡萄糖与氧气的比率高于未活化区域, 使得 氧合 / 还原血红素比例增加 这构成了 fmri 最常用 的测量序列 ( 指标 ) 变化, 即血氧水平依赖性 ( blood oxygen level dependence,bold) 序列变化 该序列 [17] [18] 首先由 Ogawa 等提出, 由 Belliveau 等与其同 [19] 事首次成功应用于 fmri 研究,Kwongde 等首次 发表在人体应用的研究 此外,fMRI 还有灌注加权 成像, 磁共振波谱成像, 弥散加权功能磁共振成像等 类型, 但临床应用远不及 BOLD fmri 广泛 虽然 fmri 研究开展相对较晚, 但与 SPECT 和 PET 相比, 其具有以下优势 [20] :1fMRI 具有更好的 时间与空间分辨率 ;2fMRI 不具有放射性且无需造 影剂, 是一种无创的造影方式 ;3fMRI 易于进行个 体不同状态下的比较, 在同一个体研究上具有优势 ; 4 其费用相对较低 而其信噪比较低的缺陷也可以 通过重复测量的方式进行改善, 因此 fmri 研究也逐 渐成为膀胱功能中枢控制的重要研究手段 3 fmri 在 OAB 中应用与研究进展 狭义的 fmri 技术仅指 BOLD fmri, 是当今研 究脑功能最常用的一种方法 [21], 其应用与研究多集 中在神经外科, 精神病与中枢疾病的领域 而在脑 的功能机制方面, 尤其是对于外周神经及其相关病 变的研究则相对刚刚起步 但其取得的成果已经使 人们对 OAB 的认知发生了巨大改变 3.1 fmri 对 OAB 发病机制的研究 OAB 按照不 同分类标准可分为不同类型, 如按照神经损伤情况 分为神经源性 OAB 和特发性 OAB, 按照成因分为运 动性 OAB( 逼尿肌不稳定 ) 和感觉性 OAB( 膀胱感 觉过敏 ), 按照症状分干性 OAB( 尿急尿频不伴急迫 性尿失禁 ) 和湿性尿失禁 ( 尿急尿频伴急迫性尿失 禁 ) [22] 虽然 OAB 发生的机制尚未完全阐明, 但越 来越多 fmri 脑成像证据表明, 其发生与特定脑区域 的激活与失活异常相关 [23-24] 具体来说, 在膀胱充 盈状态时,OAB 患者脑皮层总体较正常人反应更 强, 呈现高活化状态 ; 但眶额叶皮质与正常相比始终 保持低活化状态 在伴有与不伴有逼尿肌过度活动 的 OAB 患者中均出现这种皮层活化的区别, 表明差 异并不是由 OAB 并发的逼尿肌过度活动引起 [8] 对不伴逼尿肌过度活动的 OAB 受试者膀胱空虚状 态与充盈状态的对比研究与多元回归分析表 明 [25-26], 相比于正常者,OAB 患者在尿急感觉强烈 时边缘皮层脑皮质, 特别是岛叶和前扣带回强于正 常的活化, 并且在脑桥排尿中心和小脑相邻区域存 在额外活化反应区 同时, 伴有逼尿肌过度 OAB

3 1342 医学研究生学报 2018 年 12 月第 31 卷第 12 期 J Med Postgra,Vol.31, No.12, December, 2018 患者相对于不伴逼尿肌过度活动者辅助运动区及相邻区域活化更强, 而海马旁复合体的失活相对较弱 ; 脑白质改变更明显 ; 二者前额叶皮质活化无明显区别 该结果表明,OAB 伴发的逼尿肌过度活动可能与辅助运动区及周围区域异常过度激活, 以及脑白质改变引起的功能损伤相关 [27] 而 fmri 结合尿动力学分析能够提供伴尿控损伤的 OAB 受试者中枢神经系统诊断标志, 则表明了 fmri 在 OAB 不同类型鉴别诊断中的应用价值 总之,fMRI 的功能成像技术既让我们了解了健康人群下尿路控制的机制, 又使我们获得如 OAB 等的病症的中枢异常信息, 其在未来的应用前景十分广泛 [28] 3.2 fmri 对 OAB 治疗效果机制的研究 神经刺激治疗 OAB 时脑活动变化神经刺激作为 OAB 的一种有效的治疗方案, 其作用的脑活动变化 fmri 研究近年来逐渐开展 这些研究对神经刺激方法作用机制的探讨与作用效果的理解提供了证据与指导 阴部神经刺激可以使膀胱充盈期间正常被激活的区域网络活性降低 通过静息态 ( 膀胱空虚 ), 任务态 ( 膀胱充盈 ) 与组合态 ( 膀胱充盈与背侧阴蒂神经刺激同时进行 ) 的两两对比研究 [29], 膀胱充盈状态下进行阴部神经刺激会使前额区, 右前扣带回皮质和壳核区域脑活化程度降低, 暗示阴部神经刺激对 OAB 可能的治疗作用与抑制与膀胱神经传入和传出相关脑区域活化相关 骶神经调控 (sacral neu romodulation,snm) 作为 OAB 治疗的一种新方案, 其治疗效果常有个体差异 针对其作用机制与效果差异的个体特征的 fmri 研究也取得了一些成果 [30-31] 对 SNM 治疗有效的 OAB 患者进行亚感觉, 感觉与超感觉水平 ( 既刺激感觉阈值上中下水平 ) 刺激, 同时进行 fmri 扫描, 图像对比发现总体上脑区活化随着刺激幅度的增加而增加, 但右侧额叶回活动保持稳定 脑脊液和导管周围灰质的失活只发生在亚感觉刺激上 ; 感觉刺激激活岛叶, 但使内侧叶和顶叶失活 ; 超感觉刺激激活多个结构域和骶 3 体感区域 [31] 该结果证实了 SNM 治疗与 OAB 的大脑活动变化有关, 并且表明这些变化具有刺激强度依赖性 通过该研究, 我们可以推知 SNM 治疗作用除 与传入神经途径影响局部骶神经反射弧外, 可能也与高级脑中枢特定区域的激活与失活综合作用相关 另一项研究则通过对 SNM 治疗有效与无效者脑 fmri 图像比较, 发现治疗有效者 SNM 植入前多个皮质区域大脑活动增加, 包括扣带皮质 下额叶回 岛叶和丘脑, 而植入后后左扣带回和左额回活动减弱 [30] 该研究表明,SNM 治疗有效 OAB 患者可能具有特征性脑活动图像, 可利用此特点与治疗无效者相区别 这一点预示了 fmri 在预测 SNM 治疗效果, 合理采用该治疗方案上有良好的应用前景, 并且可能在一定程度上为 SNM 治疗无效的原因提供研究方向 肉毒素 A 膀胱逼尿肌注射治疗 OAB 脑活动变化肉毒素 A 膀胱逼尿肌注射是治疗 OAB 的一种有效方法 其阻断神经肌接头乙酰胆碱释放, 导致膀胱肌肉暂时性瘫痪的机制容易理解, 且得到了充分研究, 但其传入 / 感觉效应机制的研究开展较少, 只有少数脊髓损伤动物模型已经提出了肉毒素 A 的中枢抑制作用 少量研究采用 fmri 脑成像技术阐述了与中枢神经系统区域感知相关的肉毒素注射感觉效应区域 [32] 肉毒素 A 注射后, 尿急状态下脑高度活化区域有负责运动主要区域 ( 丘脑和小脑 ), 情绪区域 ( 扣带回 岛叶 杏仁核 ), 中脑 ( 中脑导管周围灰质 运动前区 ), 低激活区域包括负责执行功能 ( 额叶回 ), 识别 ( 中间颞回 ) 和抑制性情绪 ( 右杏仁核 ) 的区域, 且这些区域相互连接 近日, 研究者提出了针对肉毒素注射中枢作用机制的 fm RI 研究方案 [33] 这些研究的开展必定会促进对该治疗方案的更深入了解, 从而增进 OAB 理解, 完善诊断与治疗方案 抗胆碱药物治疗 OAB 时脑活动变化抗胆碱药物, 特别是抗毒蕈碱类药物对 OAB 治疗效果显著 抑制膀胱逼尿肌的过度活动, 从而增加膀胱容量 [34], 减少尿频与尿失禁发生, 从而缓解 OAB 症状 目前对抗胆碱药物治疗 OAB 过程的中枢 fmri 成像研究已经发现活化区域与服用安慰剂者的差异 [35], 在抗胆碱能药物治疗后, 膀胱充盈状态下总体脑活化程度有所降低 显著活化的脑区域有顶叶皮层的两个区域 ( 楔前叶与中央后回 ), 且膀胱充盈

4 医学研究生学报 2018 年 12 月 第 31 卷 第 12 期 J Med Postgra Vol 31 No 12 December 2018 pact on health related quality of life of overactive bladder in Chi 时的失活脑区域 脑室周围前额叶 双侧尾状核 内 侧 上 下蚓部 在抗胆碱药治疗后失活更加明显 虽然无法确定这些差异的产生是源于膀胱水平的周 围神经的影响 还是脊髓与大脑皮层本身的作用 但 研究数据提示我们可能能够利用该药物靶点的差异 而特异性操控抗胆碱能药物的反应 3 2 4 盆底肌肉训练治疗 OAB 的脑活动变化 生 4 5 6 高红英 吴玉斌 膀胱过度活动症诊治进展 J 中国实用儿 科杂志 2016 31 5 379 385 高 轶 廖利民 健康成人膀胱储尿功能的大脑静息态功能 网络连接研究 J 临床泌尿外科杂志 2018 33 1 12 15 Blok BF De Weerd H Holstege G Ultrastructural evidence for a paucity of projections from the lumbosacral cord to the pontine organization of the micturition reflex with the periaqueductal gray 方式 36 而其效果在个体间有所差异 已经有研究 后 相比于治疗前内侧前额叶皮质显著失活 治疗 na J Neurourol Urodynam 2011 30 8 1448 1455 micturition center or M region in the cat a new concept for the 物反馈盆底肌肉训练是 OAB 行为治疗公认的建议 对其作用机制提出了假设 37 盆底肌肉训练治疗 1343 7 有效者与无效者脑反应模式不同 其模式如下 有 as central relay J J Comp Neurol 1995 359 2 300 309 Blok BFM Holstege G The central nervous system control of micturition in cats and humans J Behav Brain Res 1998 92 2 119 125 效者盆底肌肉训练前 背侧前扣带回皮层 anterior 8 Griffiths D Derbyshire S Stenger A et al Brain control of nor 运动区域 Auxiliary motion area SMA 被激活 如岛 9 Yoshida M Masunaga K Nagata T et al The forefront for novel cingulate cortex of the dorsal side dacc 和相邻辅助 叶 在盆底肌肉训练之后 dacc SMA 激活减弱 并且存在 mpfc 失活的趋势 而治疗无效者盆底肌 肉训练前 mpfc 失活 且盆底肌肉训练治疗后改变 不明显 由此可以推断 生物反馈盆底肌肉训练治疗机 制可能与前额叶皮质失活有关 该区域失活可以增 进膀胱控制 而治疗无效者在治疗前已经最大限度 的利用这种机制 所以在进行治疗患者并无反应 4 结 therapeutic agents based on the pathophysiology of lower urinary tract dysfunction pathophysiology and pharmacotherapy of over 10 11 12 active bladder J J Pharmacol Sci 2010 112 2 128 134 Sakakibara R Panicker J Fowler CJ et al Is overactive bladder a brain disease The pathophysiological role of cerebral white matter in the elderly J Int J Urol 2014 21 1 33 38 Resnick NM Urinary incontinence J Lancet 1995 346 8967 94 99 Fukuyama H Matsuzaki S Ouchi Y et al Neural control of micturition in man examined with single photon emission compu ted tomography using 99mTc HMPAO J Neuroreport 1996 语 本 篇 综 述 介 绍 了 OAB 的 认 知 现 状 并 回 顾 了 fmri在 OAB 研究中的应用与发展情况 总体上介绍 了 OAB 患者中的脑区域活动异常以及一些治疗方 案的中枢作用机制 关于 OAB 发生和治疗机制的 13 14 研究可能有助于我们将注意力从周围器官转移到中 枢控制中来 为行为与电生理治疗 以及脑干直接介 入治疗提供指导 而对其发生机制与中枢标志性改 变的研究 则 可 能 会 为 OAB 的 认 知 与 诊 断 提 供 新 参考文献 1 杨为民 袁晓奕 膀胱过度活动症的诊断与治疗进展 J 临 2 夏海波 张 床泌尿外科杂志 2011 26 1 1 3 浩 膀胱过度活动症药物治疗研究进展 J 临 床泌尿外科杂志 2016 31 4 385 390 Wang Y Xu K Hu H et al Prevalence risk factors and im 7 18 3009 3012 Blok BF Willemsen AT Holstege G A PET study on brain con trol of micturition in humans J Brain 1997 120 Pt 1 1 111 21 Huettel SA Song AW Mccarthy G Functional Magnetic Reso nance Imaging M Sinauer Associates 2009 86 1 327 351 15 Jackson GD Briellmann RS Waites AB et al Functional MRI 16 Logothetis NK Pauls J Augath M et al Neurophysiological in 17 Ogawa S Lee TM Nayak AS et al Oxygenation sensitive con 思路 3 mal and overactive bladder M 2005 1862 1867 18 J Springer Netherlands 2008 1037 1050 vestigation of the basis of the fmri signal J Nature 2001 412 6843 150 157 trast in magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields J Magnet Reson Med 1990 14 1 68 78 Belliveau JW Kennedy DN Jr Mckinstry RC et al Functional mapping of the human visual cortex by magnetic resonance ima ging J Science New York NY 1991 254 5032 716 719

5 1344 医学研究生学报 2018 年 12 月第 31 卷第 12 期 J Med Postgra,Vol.31, No.12, December, 2018 [19] Kwong KK, Belliveau JW, Chesler DA, et al. Dynamic magnetic resonance imaging of human brain activity during primary sensory stimulation [J].P Natl Acad Sci USA, 1992, 89( 12): [20] Turner R, Howseman A, Rees G, et al. Functional imaging with magnetic resonance [ J]. Human Brain Function, 1997, 1997): [21] 张碧云, 陈自谦, 李铭山. 正电子发射断层成像技术和功能磁共振成像技术在中枢神经系统中的应用进展 [ J]. 医学研究生学报, 2008,21(2): [22] Stewart WF, Van Rooyen JB, Cundiff GW, et al. Prevalence and burden of overactive bladder in the United States [ J]. World J Urol, 2003, 20(6): [23] Fowler CJ, Griffiths DJ. A decade of functional brain imaging ap plied to bladder control [ J]. Neurourol Urodynam, 2010, 29 (1): [24] Griffiths D, Tadic SD, Schaefer W, et al. Cerebral control of the bladder in normal and urge incontinent women [ J]. Neuro Im age, 2007, 37(1): 1 7. [25] Griffiths D. Imaging bladder sensations [ J]. Neurourol Urody nam, 2007, 26(6 Suppl): [26] Komesu YM, Ketai LH, Mayer AR, et al. Functional MRI of the Brain in Women with Overactive Bladder: Brain Activation Dur ing Urinary Urgency [ J]. Female Pelvic Med Reconstr Surg, 2011, 17(1): [27] Tadic SD, Griffiths D, Schaefer W, et al. Brain activity underly ing impaired continence control in older women with overactive bladder [ J]. Neurourol Urodynam, 2012, 31(5): [28] Griffiths D. Neural control of micturition in humans: a working model [J]. Nat Rev Urol, 2015, 12(12): [29] Mehnert U, Boy S, Svensson J, et al. Brain activation in re sponse to bladder filling and simultaneous stimulation of the dor sal clitoral nerve an fmri study in healthy women [ J]. Neuro Image, 2008, 41(3): [30] Weissbart S, Bhavsar R, Detre J, et al. Pnfba 05 specific chan ges in brain activity in women with overactive bladder after suc cessful sacral neuromodulation with interstim : an fmri study [J]. J Urology, 2017, 197(4 Supplement): e610 e611. [31] Gill B C, Pizarro Berdichevsky J, Bhattacharyya P K, et al. Re al Time Changes in Brain Activity during Sacral Neuromodulation for Overactive Bladder [J]. J Urol, 2017, 198(6): [32] Shy M, Karmonik C, Anderson J, et al. PD1 05 higher neural correlates following intravesical botulinum toxin a in multiple sclerosisi( MS) patients via concurrent functional magnetic reso nance imaging(fmri) and urodynamic studies(uds) [J]. J U rology, 2015, 193(4): e36 e37. [33] Elizondo RA, Karmonik C, Boone TB, et al. Protocol for a pro spective observational study of cortical lower urinary tract control changes following intradetrusor injection of botulinum toxin A in patients with multiple sclerosis [ J]. BMJ Open, 2017, 7( 2): e [34] 程文, 葛京平, 周四维, 等. 膀胱过度活动的药物治疗进展 [J]. 医学研究生学报,2004,17(2): [35] Pontari M A, Mohamed FB, Lebovitch S, et al. Central nervous system findings on functional magnetic resonance imaging in pa tients before and after treatment with anticholinergic medication [J]. J Urol, 2010, 183(5): [36] Abrams P, Andersson K E, Birder L, et al. Fourth International Consultation on Incontinence Recommendations of the Interna tional Scientific Committee: Evaluation and treatment of urinary incontinence, pelvic organ prolapse, and fecal incontinence [ J]. Neurourol Urodynam, 2010, 29(1): [ 37] Griffiths D, Clarkson B, Tadic SD, et al. Brain Mechanisms Un derlying Urge Incontinence and its Response to Pelvic Floor Mus cle Training [J]. J Urol, 2015, 194(3): ( 收稿日期 : ; 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 缪琴 ; 英文编辑 : 张龙江 )

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