42 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 [9] 表 1. 急性肾损伤的分类 / 分期 分期 血肌酐标准 尿量 1 期 增加 0.3 mg/dl(26.4 μmol/l) 或增至基线的 150~200%(1.5~2 倍 ) <0.5 ml/(kg h) 时间 >6h 2 期 增至基线

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1 综述 肝硬化中的急性肾损伤 Acute Kidney Injury in Cirrhosis Guadalupe Garcia-Tsao, 1 Chirag R. Parikh, 2 and Antonella Viola 1,3 刘陈译王宇明审校 近来更名为 急性肾损伤 (AKI) 的 急性肾衰竭 (ARF) 是一个较为常见的问题, 住院肝硬化患者中约有 20% 会并发 AKI 在 AKI 的诊疗过程中, 判断的标准应该为患者血肌酐突然增加 0.3 mg/dl ( 26.4 μmol/l), 或增加 50%( 达到基线值的 1.5 倍 ), 不过这可能会低估肝硬化肾功能障碍的程度肝硬化并发 ARF( 常与 AKI 混用 ) 最常见的原因是肾前性氮质血症 ( 容量反应性肾前性 AKI) 急性肾小管坏死和肝肾综合征 (HRS) 由于肝硬化患者的进行性血管扩张状态导致了相对低血容量和肾脏低灌注, 肝硬化失代偿的患者一旦发生有效血容量减少, 则极易发展为 AKI HRS 也可自发产生, 但出现加重血管舒张的事件如自发性细菌性腹膜炎时则易被诱发结论 : 对 AKI 患者采取何种特殊治疗方法取决于其最可能的病因和发病机制血管收缩剂是治疗肝肾综合征的有效过渡疗法最后, 肝脏移植候选患者若发生 AKI 而且特殊治疗无效则适合进行肝脏移植 (HEPATOLOGY 2008;48: ) 急性肾损伤 (AKI) 是肝硬化病情进展中一个恶性事件在一项对 118 例肝硬化预后的系统性回顾研究中, 肝功能障碍的参量 (Child-Pugh 评分及其组分 ) 和肾功能障碍的参量 ( 肌酐和血尿素氮 / 氮质血症 ) [1] 都是肝硬化失代偿死亡的强有力的预测因子 持续性的高血肌酐 (SCr) 水平是生存率低下的先兆实际上, 血肌酐是组成终末期肝病模型 (MELD) 评分的三大变量之一 MELD 评分能很好的预测 3 月内病死率, 且常用以判断是否优先进行原位肝移植 (OLT) [2] 最近发现移植前肌酐水平是 OLT 术后生存率最有力的 [3] 预测因子 因此, 明确并治疗肝硬化并发肾功能障碍的原因是极为重要的本篇关于肝硬化中 AKI 的综述扩展了最近一些有 Abbreviations: AKI, acute kidney injury; ARF, acute renal failure; ATN, acute tubular necrosis; FENa, fractional excretion of sodium; GFR, glomerular filtration rate; HRS, hepatorenal syndrome; MAP, mean arterial pressure; MELD, model of end-stage liver disease; OLT, orthotopic liver transplantation; RCT, randomized controlled trials; SBP, spontaneous bacterial peritonitis; SCr, serum creatinine; SLKT, simultaneous liver and kidney transplant; TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunt; UNa, urinary sodium. From the 1 Section of Digestives Diseases, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, and VA-Connecticut Healthcare System, West Haven, CT; the 2 Section of Nephrology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT and VA-Connecticut Healthcare System, West Haven, CT; and the 3 Department of Clinical Medicine, University of Bologna, Italy. Received July 3, 2008; accepted August 25, Address reprint requests to: Guadalupe Garcia-Tsao, Yale University School of Medicine, Section of Digestive Diseases, One Gilbert Street, TAC, room # S241B, New Haven, CT guadalupe.garcia-tsao@yale.edu; fax: Copyright 2008 by the American Association for the Study of Liver Diseases. Published online in Wiley InterScience ( DOI /hep Potential conflict of interest: Nothing to report. 关肝肾综合征 (HRS) [4-6] ( 包括了 HRS 之外的急性肾衰 [7,8] 竭 (ARF) 原因 ) 和 ARF 的综述内容 定义为了响应对 ARF 进行常规定义及分型的需求, 急性肾损伤网络 提出了 急性肾损伤 (AKI) [9] ARF 的新术语和共识定义 AKI 是指肾功能突然 (48 小时以内 ) 下降, 表现为 SCr 绝对值增加 0.3 mg/dl ( 26.4 μmol/l), 或增加 50%( 达到基线值的 1.5 倍 ), 或尿量 < 0.5 ml/(kg h) 持续超过 6 小时以 SCr 和尿量为基础,AKI 分为 3 期以明确肾功能障碍的严重程度 ( 表 1) 纳入尿量标准是基于其预测方面的重要价值, 但我们知道, 在非 ICU 的条件下, 尿量很可能得不到常规和准确的测量这些标准包括了一个肌酐的绝对值和一个肌酐的百分比变化以适应年龄 性别以及体重指数的相应变化和减少基线肌酐的需求量, 但至少需要测量 2 个 48 小时内的肌酐值 急性肾损伤的类型传统上,ARF/AKI 可分为以下三类 :(1) 肾脏灌注不足导致的肾前性氮质血症, 无肾小管或肾小球病变 ;(2) 肾小管上皮细胞坏死 ( 局部缺血或中毒 ) 肾小球肾炎或间质性肾炎所致的肾衰竭 ;(3) 尿路梗阻引起的肾盂积水所导致的肾后性肾衰竭肝硬化患者可能发展为任一类型的 AKI [8] 此外, 还可能发展为 HRS, 一种对容积扩张无反应的肾前性 AKI, 仅 41

2 42 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 [9] 表 1. 急性肾损伤的分类 / 分期 分期 血肌酐标准 尿量 1 期 增加 0.3 mg/dl(26.4 μmol/l) 或增至基线的 150~200%(1.5~2 倍 ) <0.5 ml/(kg h) 时间 >6h 2 期 增至基线的 200~300%(2~3 倍 ) <0.5 ml/(kg h) 时间 >12h 3 期 * 增至基线的 300% 以上 (>3 倍 ) 或 SCr 4 mg/dl (354 μmol/l), 且急性增加 0.5 mg/dl (44 μmol/l) <0.3 ml/(kg h) 时间 >24h 或无尿 12h * 任何需要肾替代疗法的患者定义为 3 期 见于严重肝功能障碍的患者 HRS 是一种潜在可逆的 ARF 独特类型, 常继发 [11,12] [10] 于过度血管扩张引起的肾脏血管收缩 因此, 这是一种功能性失调, 与肾脏结构受损无关合并 腹水 1 年和 5 年的患者并发 HRS 的几率分别约为 20% 和 40% [13], 在有显著水钠潴留和血管收缩系统 [13,14] 激活的患者中发生几率最高 基于预后和临床特征,HRS 可分为 1 型 (HRS-1) 和 2 型 (HRS-2) 两种类型 1 型患者的生存时间比 2 型要短 ( 中位生存期分别为 1 个月及 6.7 个月 ) [15] HRS-1 以肾功能突然恶化为特点, 主要见于住 院患者, 常在某个促发事件后发生, 特别是自发性细 [4,16] 菌性腹膜炎 HRS-2 则以缓慢的病情进展为特点, [17] 常见于患顽固性腹水的门诊患者 由于其更加 慢 性化的 进程不符合 AKI 的标准, 故在本综述中不 予考虑如无特别说明, 本综述涉及的 HRS 指的是 HRS-1 现患率在肝硬化住院患者中, 约 19% 发生 AKI [18-22], 其中最常见的原因为肾前性, 约占 68% [19,23,24] ( 图 1) [19,24] AKI 主要继发于感染 血容量不足 ( 如胃肠道出 血 过度利尿或严重腹泻 ) 使用血管扩张剂以及其 他能引起肾血管收缩的因素, 如非甾体抗炎药 静 脉注射造影剂等肾前性 AKI 中 HRS 约占 25%, 即 在肝硬化住院患者中约占 17% [19,23,24] ( 图 1) 急性肾小管坏死 (ATN) 则是比 HRS 更常见的造 成 AKI 的原因, 占三分之一左右 ( 图 1) 出血或重 度脓毒症后的低血压所致 ATN, 是缺血的主要原因 然而, 在美国一项经验性研究中, 发现氨基糖苷类 抗生素对肾小管有直接毒性, 是肝硬化并发 AKI 的 最重要的预测因子 [18] 肝硬化并发 AKI 中, 肾后性因素罕见, 仅占 1% [23] [19] 同样, 慢性肾损伤在住院患者中少见, 尽 管最近一项小型研究表示免疫复合物性肾小球肾炎 在丙型肝炎相关性肝硬化的终末期患者中十分常见 [25] 近期有文章报道了一种 HRS 的新亚型, 即慢性 肾损伤重叠 AKI 的患者 发病机制 [6] ARF/AKI 常见于肝硬化中有如下几个原因肝 硬化患者常有血容量急剧减少的倾向, 其继发于胃肠 道出血 过量应用利尿剂和乳果糖诱发的腹泻此 外, 这些患者又常暴露于肾毒性制剂如非甾体抗炎 [18,26] 药 造影剂 氨基糖苷类抗生素等, 这类患者对 之非常敏感可能最重要的是, 由于肝硬化的高动 力循环状态, 肝硬化患者 ( 特别是那些患严重肝病的 患者 ) 肾血流量极易受有效动脉血流量进一步下降相 关事件的影响 最近有综述 [12] 指出肝硬化的高动力性循环是一 种进展性的舒血管综合征, 通过观察到肝硬化患者 有 四肢变暖 皮肤蜘蛛痣 脉压增加 甲床的毛 细血管搏动 [27], 首次得到了临床认可进展性的 血管扩张 ( 包括内脏的和系统的 ) 是许多肝硬化并发 [12] 症, 特别是肾脏发病的关键因素 肝硬化中内脏 和全身血管扩张是门脉高压的结果, 虽然其他分子 也参与了这个复杂的过程, 但主要归因于一氧化氮 [12] 的过度产生 如图 2 所示, 血管扩张导致了有效 血容量的减少 ( 相对血容量不足 ) 以及像如肾素 - 血 管紧张素 - 醛固酮系统 交感神经系统和非渗透性的 血管升压素释放等神经介质系统的激活相对血容 量不足先导致了水钠潴留 ( 腹水形成 ), 增加了血管 内容量和心输出量随着肝硬化的进展, 血管扩张 恶化和血管收缩系统的激活导致了肾血管收缩和肾 [11,28] 血流量减少 ( 图 2) 此外, 如同高心输出量综合 征的其他情况, 心脏不足以维持灌注压 ( 高输出性心 [12,29] 衰 ), 进一步造成了肾血流量降低和肾衰竭 ( 图 2) 有人认为交感神经系统造成了肾自动调节曲线右移, 使肾血流依赖于肾灌注压, 这进一步造成了肾衰竭 的进展 [30] 虽然肝硬化患者 自发的 肾衰竭的发展和高 动力性循环表明了 HRS 的存在, 但它通常仍然在一 [4] 个突发事件之后出现 在高动力性循环环境中, 迅 速的液体丢失 ( 胃肠道出血或腹泻 ) 或脓毒症 / 全身

3 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 GARCIA 43 肝硬化住院患者 慢性肾衰竭 1% [19] 急性肾衰竭 / 急性肾损伤 19%(193/1544) [18-22] 肾前性 68% (437/639) [19,23,24] 肾性 (ATN 和 GMN) 32%(224/712) [19,21,23,24] 肾后性 ( 梗阻 ) (<1%) [23] 容量反应性 66% (288/437) [19,23,24] 感染 * 血容量不足 血管扩张 其他 非容量反应性 1 型肝肾综合征 [19,23,24] 2 型肝肾综合征 [19,23,24] 25%(108/437) 9%(41/437) 图 1. 肝硬化住院患者急性肾衰竭 / 急性肾损伤的流行率及类型 ( 百分比和数目由参考文献中合计而得 ) ATN : 急性肾小管坏死 ;GMN : 肾小球肾炎 * 急性肾损伤中因感染诱发者占 51% [19,24] 性炎症反应相关的血管扩张综合征导致了有效动脉 血流量进一步减少, 以及肾血管收缩和肾前性 AKI ( 图 3) 这些同样的事件通过循环休克的发生也会造成 肾小管坏死, 引起肾性肾衰竭电子显微镜 ATN 的尿标志物 [32,33] [31] 或 都证明了像 HRS 中的剧烈的肾 血管收缩能造成肾小管缺血和坏死 ( 图 3) 诊断 SCr 是最确定的 简单价廉的肾小球滤过率参量, 也是检测所有肾衰竭类型的主要方法然而, 它有以 下几个局限性 : 首先,SCr 对于鉴别肾损伤的不同原 因没有帮助 ; 其次,SCr 变化在肾损伤之后, 因此这 [34] 是一个肾功能下降的迟发性标志物 ; 第三, 由于肾脏贮备 肾小管分泌肌酐增强或其他因素, 在 SCr [35,36] 轻度改变或不变时肾病仍可能发生 最后,SCr 受到为数众多的非肾性因素的影响很大, 如体重 种族 年龄 性别 全身总血容量 药物 肌肉的新陈 [35] 代谢以及蛋白质的吸收等 虽然简化 肾病调节饮食 公式提供了当慢性肾病中 SCr 处于稳定状态时调整年龄 种族和性别后相对于 SCr 的肾小球滤过率估测, 但在 AKI 中并无帮助, 这是因为肝硬化时 SCr 水平并不平衡在肝硬化尤其是严重肝病患者中, 由于肌肉量减少,SCr 可能是一个较差的反映 肝硬化 肝门 ( 肝窦 ) 静脉高压 内脏 / 全身 血管扩张 心输出量增加 图 2. 肝肾综合征的病理生理学中的高动力循环状态肝硬化合并腹水 低钠血症 肝肾综合征都有共同的病理生理学特点主要的异常是内脏和全身性的动脉扩张导致了有效动脉血流量下降 ( 相对血容量不足 ) 和神经体液系统激活 (RAAS : 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 ;SNS : 交感神经系统 ;ADH : 抗利尿激素非渗透性释放相对血容量不足最初导致水钠潴留 ( 腹水形成 ), 增加血管内容量和心输出量随着肝硬化的进展, 血管扩张恶化和血管收缩系统激活导致血管收缩此外, 增加的心输出量不足以维持灌注压 ( 高输出性心力衰竭 ), 进一步造成肾血流量下降和肾衰竭 有效动脉血流量下降神经体液系统激活 (RAAS SNS ADH) 水钠潴留肾血管收缩腹水和低钠血症肾血流量下降肝肾综合征 高输出性心力衰竭

4 44 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 液体迅速丢失 ( 胃肠道出血和腹泻 ) 细菌感染 (SIRS/ 脓毒症 ) 血容量不足 有效动脉血流量下降 血管扩张加重 * VCS 激活 肾血管收缩 图 3. 肝硬化并发急性肾衰竭 / 急性肾损伤的发展机制 SIRS, 全身性炎症反应综合征 ;VCS, 血管收缩系统 ( 包 急性肾衰竭 / 急性肾损伤 括肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统和交感神经系统 )* 肝硬化患者出现血管扩张加重 低血容量休克 肾小管损伤 感染性休克 肾功能的指标在这种情况下, 肌酐的释放大量减少, 患者在肾小球滤过率极低的情况下 SCr 水平可能正 常此外, 如果在测量过程中使用化学方法而不是酶 的方法, 严重的高胆红素血症可导致错误地低估 SCr 水平 [37] [38] 近来有报道认为, 其他评估肾功能的方法同 样有局限性, 且与肾小球滤过率无显著相关新的血 清标志物, 如胱蛋白酶 C 抑制剂很有希望, 但仍需 用肾小球滤过率检测的 金标准 进一步验证因此, 尽管 SCr 有其局限性, 它仍是诊断肝硬化中 ARF 的 关键生物标记 HRS 的诊断 HRS-1 定义为在两周内 SCr 水平倍增到 2.5 mg/dl 以上 (>226 μmol/l) [16,17] 根据 AKI 的标准是肾衰竭 2 期 ( 即 SCr 增加大于基线的 2 倍到 3 倍 ) [9] ( 表 1) 在 1996 年 [16] [17] 和 2005 年 ( 图 2) 的两次国际腹 水俱乐部共识会议上确定了 HRS 的诊断 HRS 的新 定义是 :(1) 取消肌酐清除率指标, 这是因为其实施 困难, 且不能增加判断肾功能的准确度 ;(2) 包括伴 进行性细菌感染 ( 但无感染性休克 ) 的肾衰竭, 提示 可在完成抗生素治疗前确定诊断 ;(3) 确定了血容量 扩张应该采取静脉补充白蛋白, 而不是补盐 ;(4) 取 消一些次要的诊断标准 ( 尿指数 ), 因为这些标准的 敏感性和特异性较差 虽然 HRS 是一个排除性诊断, 但某些患者特 征或多或少地具有 HRS 的特点腹水的存在是诊 [11] 断 HRS 的前提, 因为两者形成机制相同 ( 图 2) 其他 HRS 患者特征汇集如表 3, 它总结了符合国 际腹水俱乐部诊断标准的 509 例 HRS 患者 (HRS-2 仅占 5%) 基线特征以及年龄 Child-Pugh 分类或 [14,15,23,33,39-48] 评分和平均动脉压 HRS 患者进展性肝 病的证据为,Child-Pugh 评分中位值为 11.2 和低平 均动脉压 ( 中位值为 74 mmhg) 及低血钠 ( 中位值为 127 meq/l), 上述发现与血管扩张的存在 ( 低平均动 脉压 ) 钠潴留 ( 腹水 ) 水潴留 ( 稀释性低钠血症 ) 及肾血管收缩 (HRS) 相一致 ( 图 2) 如果缺少以 上几点, 不太可能诊断为 HRS HRS 中 SCr 水平 约为 3.6 mg/dl, 且很少超过 6 mg/dl, 尿量常约为 600 ml/d( 表 3) 鉴别诊断对于肝硬化患者 AKI 的三种主要原因鉴别可能 很困难, 因为临床表现不会与典型范例雷同, 此外, 如前所述, 造成肾前性氮质血症的因素也能诱发 HRS 和 ATN( 图 3) 肾小管重吸收钠和浓缩尿液的能力在肾前性氮 血症和 HRS 中仍可维持, 但在 ATN 中则受损因 此, 肾前性氮质血症和 HRS 按照需钠状态被描述为 低尿钠 (<20 meq/l) 状态 低钠排泄分数 (<1%) 和高 尿渗透压 (>500 mosm/kg) 相反,ATN 患者则是高 尿钠 (>40 meq/l) 高钠排泄分数 (2%) 和低尿渗透 压 (<350 mosm/kg) 然而,HRS 患者, 特别是大剂 量应用利尿剂的患者尿钠始终大于 10 meq/l [49] 相 反,ATN 伴如肝硬化等需钠状态的患者, 钠排泄分 数 1% [7,50] 因此, 尿钠和钠排泄分数在肝硬化患者 中用处不大, 在 HRS 的诊断标准中已被剔除 [17] 肾前性氮质血症和 HRS 的典型描述中包括一种 淡色 (bland) 尿沉渣, 而胆汁染色颗粒和上皮管型 则见于 ATN 然而, 这些管型可以被视作是进展性

5 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 GARCIA 45 表 2. 肝肾综合征新诊断标准 肝硬化合并腹水 血清肌酐水平 > 1.5 mg/dl(133 μmol/l) 1 型肝肾综合征 :2 周内肌酐浓度为 2 倍初始值,>2.5 mg/dl (226 μmol/l) 至少撤用利尿剂和用白蛋白扩容 (1 g/kg 体重, 直到最大剂量 100 g/d)2 日后血肌酐无改善 ( 下降到 1.5 mg/dl) 无休克 当前或近期未用肾毒性药物或扩血管药物治疗 无肾实质疾病, 即蛋白尿 >500 mg/d, 镜下血尿 (>50 个红细胞每高倍视野 ) 或不正常的肾脏超声检查结果 [51,52] 肝病和黄疸患者中的非特异性发现 相反, 已 通过形态学 [31] 和生物标记物如 β-2 微球蛋白 [33] 分别 描述了 ATN 和 HRS 因此, 尿沉渣可能对肝硬化中 ARF 的鉴别诊断也没有帮助肾前性氮质血症和 HRS 的鉴别也很困难在定 义上, 肾前性氮质血症会随着容量扩张而改善然而, 对于体内总钠过量的患者精确评估其血管内容量不 足很困难 ; 液体输入的速率不恒定, 因此 SCr 的应 答率是高度可变并且经常是不完全的 由于建立 HRS 早期诊断较为困难, 这导致了特 异疗法启动的显著延迟, 并成为发展新制剂的障碍 之一 在无肝硬化的患者, 鉴别 ATN 和其他肾功能不 全的原因如肾前性氮质血症 尿路感染和慢性肾病 等尿生物标志物如白细胞介素 -18(IL-18) 等具有 95% [53] 的准确性, 并且正在肝硬化患者中进行研究 治疗肝硬化并发 AKI 的治疗取决于其病因肾前性 氮质血症的处理应当治疗 / 消除诱因及扩充血容量 表 3. 各研究中 509 例肝肾综合征患者的基线特征 例数 % 酒精性 血肌酐 第一作者 (HRS-2 年龄 性别 肝硬化 Child-Pugh MAP mg/dl 血钠 尿量 尿钠 发表时间 例数 ) ( 岁 ) ( 男性 %) (%alc hep) 评分 (mmhg) (μmol/l) (meq/l) (ml/d) (meq/d) Angeli 99 [33] 研究组 5 (0) /4 (B/C) 76 5 (442) Angeli 99 [33] 对照组 8 (0) /7 (B/C) (319) Gulberg 99 [39] 7 (0) /7 (B/C) 74 >2 (>177) Mulkay 01 [40] 12 (0) (42) 2/10 (B/C) (301) Moreau 02 [23] 99 (0) (26) Most C (257) 127 Colle 02 [41] 18 (0) (39) (283) Halimi 02 [42] 18 (2) (22) (283) Duvoux 02 [43] 12 (0) (345) Solanki 03 [44] 12 (0) > (257) 627 研究组 Solanki 03 [44] 12 (0) > (195) 569 对照组 Kiser 05 [45] Ⅰ 组 19 (1) (398) 128 Kiser 05 [45] Ⅱ 组 16 (8) (319) 133 Kiser 05 [45] Ⅲ 组 8 (2) (265) 132 Alessandria 05 [15] 41 (0) (345) 122 Ruiz del Arbol 05 [14] 12 (0) (381) 124 Neri 08 [46] 研究组 26 (0) (248) Neri 08 [46] 对照组 26 (0) (257) Sanyal 08 [47] 研究组 56 (0) (36) (354) 131 Sanyal 08 [47] 对照组 56 (0) (36) (345) 132 Martin-Llahi 23 (6) (319) [48] 研究组 Martin-Llahi 23 (5) (363) [48] 对照组 中位值 ( 四分 总例数 54(51~59) 68(57~72) 57(40~78) 11.2(11~12) 74(68~76) 3.6(2.9~4.0) 127(125~131) 596(489~638) 7(6~12) 位数间距 )* 509(24) 319(257~354) 除 Mulkay( 中位值 ) 外, 均为平均值 HRS-2 :2 型肝肾综合征 * 所有研究的中位值 ( 四分位数间距 ) ;alc hep : 酒精性肝硬化 ;MAP : 平均动脉压

6 46 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 表 4. 前瞻性概念验证试验中联用血管收缩剂和白蛋白 3 日后的平均动脉压 肾功能参数和血浆肾素活性变化 作者 血管 例数 平均动脉压 血肌酐 血钠 肾小球 尿量 尿钠 血浆肾素活性 发表时间 收缩剂 (mmhg) (mg/dl) (meq/l) 滤过率 (cc/min) (cc/d) (meq/l) (ng/ml h) Guevara 98 [69] Or % 77% 7% 356% 207% 250% 96% Gulberg 99 [39] Or ?* 124?* % 153% 112% 329% Angeli 99 [33] O+M % 64% 7% 343% 126.5% 820% 77% Uriz 01 [64] T % 61.5% 7% 200% 57% 133% 85% Mulkay 01 [40] T % 53% 6% 200% 132% 443% Ortega 02 [63] T % 58% 6.5% 200% 85% 200% 80% Duvoux 02 [43] N % 59% 5% 187% 211% 550% 71% 除 Mulkay( 中位值 ) 外, 均为平均值粗体标志的变化具有统计学意义 Or : 鸟氨酸升压素 ;O+M : 联用奥曲肽和米多君 ;T : 特利加压素 ;N : 去甲肾上腺素 * 有效者血肌酐 ( 72%) 和血钠 ( 8%) 用 MDRD 公式 (GFR 评估公式 ) 计算 ng/l ATN 特别是存在对药物治疗无反应的容量超负荷 高钾血症或代谢性酸中毒时应进行肾替代治疗由于 缺乏临床研究, 对肝硬化并发 ATN 患者的应用剂量 强度和透析持续时间尚无特别推荐有趣的是, 近来 有研究证明特利加压素对一系列肝硬化并发 ATN 的 [54] 患者有好处 可能系因特利加压素诱导了肠系膜 / 全身的血管收缩, 从而导致肾血管扩张以改善肾血 流及肾小管损伤 AKI 并发症的治疗和透析疗法不 在本综述范围之内剩下部分主要是针对 HRS 的治疗 肝移植 ( 原位肝移植 ) OLT 是 HRS 惟一肯定的治疗方法, 因为这是惟 一能提高生存率的治疗方法然而, 逆转 HRS 很重 要, 因为移植前肾功能的改善与改善移植后转归有 [55-59] 关 已经证明肾功能不全, 包括 HRS, 对 OLT 的结果有负面影响, 包括更高的病死率和移植后终 [3,55-58] 末期肾病 合并 HRS 的移植患者比无 HRS 的 移植患者有更多的并发症和更高的住院病死率 [56] 相反, 移植前用加压素类似物治疗的 HRS 患者与无 HRS 的患者 OLT 结果相似 [60] 随着 MELD 评分在美国器官分配中的实行, HRS 的存在增加了获得移植器官的可能性虽然 HRS-2( 更加良性和慢性的 HRS) 存活率和 MELD 评 [15] 分相关, 而所有的 HRS-1 转归都很差, 但有人认 为 HRS-1 本身应提示有更高的移植优先级, 而无论 其 MELD 对肾功能不全进行 OLT 的患者目前多考虑肝肾 同时移植 (SLKT) [59] 特别值得注意的是 SLKT 的患 者可能会发生可逆性肾衰竭另一顾虑是终末期肾 病患者肝移植过早因此, 为了确保移植物只分配 给那些真正需要的患者, 移植专家于 2006 年 3 月开 会回顾了 MELD 后的资料, 包括肾功能对等待移植 肝脏名单和移植后转归以及 SLKT 的影响 [61] 这次 共识会议形成了一个评估流程旨在确定存在值得行 SLKT 的伴结构性损伤 ( 首选活检 ) 的肾病在慢性 肾病中,30 ml/min 或更低的肌酐清除率测量值 ( 或 [62] 碘酞酸盐类清除率更好 ) 是考虑 SLKT 的适当阈值 仅根据 HRS 不应当是进行 SLKT 的理由然而目前 认为如果 HRS 患者透析依赖, 或在透析 6~8 周后 (ATN 的常规恢复时间 ) 还未恢复仍可考虑做 SLKT [61], 理 论上应当通过 HRS 早期治疗即下面的 过渡期疗法, 特别是血管收缩治疗来避免透析治疗 血管收缩剂和白蛋白由于 HRS 的主要致病机制是内脏和全身血管扩 张 ( 图 2) 血管收缩剂可以改善血管扩张 有效血容 量 肾血管收缩和肾血流已经采用血管收缩剂和 静脉内注射白蛋白联合治疗以增加有效血容量由

7 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 GARCIA 47 表 5. 使用血管收缩剂 ( 联合静脉补充白蛋白 ) 治疗的非对照临床研究的结果 作者 例数 (HRS-2 血管收 完全有效 达到完全有效的时间, HRS 复发例数 / 中位生存 发表时间 例数 ) 完全有效的定义 缩剂 例数 (%) 天 ( 中位值和范围 ) 有效者 (%) 时间 ( 天 ) Guevara 98 [69] 8 (?) SCr<1.5 mg/dl Or 6 (75) 7 (4 15) 2/6 (33) 60 Gulberg 99 [39] 7 (0) 2 倍 CrCl 值 > 40 ml/min Or 4 (57) 14 (8 27) 2/4 (50) 90 Angeli 99 [33] 5 (0) SCr 2 mg/dl M+O 5 (100) 20 (5 20) 0/5 (0) NA Uriz 01 [64] 9 (3) SCr<1.5 mg/dl T 7 (78) 6 (6 15) 0/7(0) 39 Mulkay 01 [40] 12 (0) SCr<2 mg/dl T 11 (92) (2 12) 4/9 (44) 42 Ortega 02 [63] 13 (4) SCr 1.5 mg/dl T 10 (77) 7 (4 14) 1/10 (10) 40* Moreau 02 [23] 99 (0) SCr<1.5 mg/dl 或至少是基线值的 20% T 58 (58) NA NA 21 Colle 02 [41] 18 (0) SCr < 1.5 mg/dl 或至少是基线值的 20% T 11 (61) NA 7/11(64) 24 Halimi 02 [42] 18 (0) SCr 至少是基线值的 30% T 13 (72) NA NA NA Duvoux 02 [43] 12 (0) SCr<1.5 mg/dl 或 CrCl>40 ml/min N 10 (83) 7(5 10) 0/10 (0) 60 Wong 04 [65] 14 (0) 连续 3 天 SCr<1.5 mg/dl M+O 10 (71) 16 0/10 (0) NA Kiser 05 [45] 19 (1) SCr 1.5 mg/dl 未作血液透析 V+O 8 (42) 7 NA NA Kiser 05 [45] 16 (8) O 0 (0) 7.5 NA NA Kiser 05 [45] 8(2) V 3 (38) 6 NA NA 除 Moreau Colle Halimi 和 Kiser( 回顾性 ) 外, 均为前瞻性研究 Or : 鸟氨酸升压素 ;M+O : 联用米多君和奥曲肽 ;T : 特利加压素 ;N : 去甲肾上腺素 ;V : 垂体后叶加压素 ;V+O : 联用垂体后叶加压素和奥 曲肽 ;SCr : 血肌酐 ;CrCl : 内生肌酐清除率 ;NA : 无数据 * 所有病例的中位生存时间 (N=21 ;13 例使用白蛋白,18 例未使用白蛋白 ) 未提及是否使用白蛋白 平均值 于白蛋白透析时白蛋白与血管扩张因子结合, 从而增加平均动脉压, 可以想象使用血管收缩剂和白蛋白治疗所致 HRS 患者肾功能的改善, 归因于两种化合物收缩血管作用的叠加效应一项小型非随机研究表明联用特利加压素和白蛋白的治疗明显降低 SCr 水平和增加平均动脉压, 而另一组单用特利加压素 组未观察到此现象 [63] 应用血管收缩剂治疗少数 HRS 患者 3 日以上, 发现平均动脉压 肾小球滤过率和血钠升高,SCr 和血浆肾素活性降低 ( 图 4) 特利加压素因其副作 用少且不需要持续静脉内输注是首选的加压素类似 物 [23,40-42,44,46-48,63,64] 持续静脉输注去甲肾上腺素也被证明能改善合 [43] 并 HRS 时血液动力学 / 肾脏的异常, 米多君和 奥曲肽联合治疗也有相似的效果, 其优点在于口服 / [33,65,66] 皮下使用方便 然而, 单用奥曲肽并不比安慰 [67] [45] 剂更有效, 也不能改善 SCr 水平 因此, 联用奥 曲肽 / 米多君的效果是归因于单用米多君或是联用仍 不确定实验研究显示奥曲肽能增加血管收缩剂效 果 [68] 表 6. 特利加压素 ( 联用白蛋白 ) 治疗的随机对照临床试验的结果作者 达到完全有效的时间, HRS 复 中位生存 发表时间 完全有效的定义 组 例数 完全有效例数 (%) 天 ( 中位值和范围 ) 发 (%) 时间 ( 天 ) Solanki 03 [44] 肾功能改善 特利加压素 12 5 (42) 15? 一些 8.5 对照组 12 0 (0) 9.0 Neri 08 [46] SCr 1.5 mg/dl 特利加压素 (81) NA NA 90* 对照组 26 5 (19) NA NA 15 Sanyal 08 [47] SCr 1.5 mg/dl 特利加压素 56 19(34) 6(2 14) 1/19 (5) 24 未作血液透析 安慰剂 56 7 (13) 3 (2 7) 1/7 (14) 31 Martin-Llahi 08 [48] SCr 1.5 mg/dl 特利加压素 23 9 (39) 11 (6 16) 1/10 (10) 27% 对照组 23 1 (4) NA NA 19% SCr, 血肌酐 ;NA, 无数据 * 仅特利加压素有效者 3 个月生存率 约 30% 的患者为 2 型肝肾综合征

8 48 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 表 7. 肝肾综合征中血管收缩剂的应用 : 使用剂量和不良事件 药物特利加压素 [23;40 42;44;46 48;63;64;70] [39;69] 鸟氨加压素 [45] 加压素 [43;73] 去甲肾上腺素 [33;65] 奥曲肽 + 米多君 剂量范围 0.5~2.0 mg 每 4~6 小时静脉给药 2~6 U/h( 连续静脉输注 ) 0.01~0.8 U/min( 连续静脉输注 ) 0.5~3.0 mg/h( 连续静脉输注 ) 100~200 μg 皮下注射, 每日 3 次 7.5~12.5 mg 口服, 每日 3 次 25 μg 25μg/h ( 连续静脉输注 ) 2.5 mg/d 口服 观察到的不良反应 胃肠道 : 腹部绞痛伴肠蠕动增加 腹泻 恶心 呕吐和肠道缺血 心脏 : 心律失常 ( 心动过速 心动过缓 早搏 房颤 ) 胸痛和心肌梗死 外周 : 网状青斑 指端缺血 输注部位皮肤坏死 阴囊坏死和皮肤淋巴管炎 其他 : 动脉高血压 呼吸困难 支气管痉挛和呼吸性酸中毒腹部绞痛 肠道缺血 ( 伴或不伴出血 ) 舌缺血和心律失常无报道胸痛 ( 伴或不伴心室运动功能减弱 ) 腹泻 麻刺感 疙瘩 12 项非对照研究 (258 例 HRS 患者 ) 的临床结果 小结见表 5 [23,33,39-43,45,63-65,69] 完全有效 ( 主要以 SCr 下 降至 <1.5 mg/dl 为准 ) 占所有的 60%(156/258), 其 中使用特利加压素者占 65%(110/169) [23,40-42,63,64] 有趣 的是, 停止治疗后 HRS 复发者只占应答者中的少数 (22% 或 16/72) 中位生存期约为 41 天 ( 另一组未治 [13] 疗患者为 14 天 ) 5 项特利加压素治疗 HRS 与单用白蛋白 [46,48] [44,47,70] 安慰剂比较的随机对照试验已经发表 Hadengue 等通过概念验证 (proof-of-concept) 交叉研究表 [70] 明, 特利加压素 ( 而非安慰剂 ) 与肾小球滤过率 增加有关其他研究均调查了临床转归 ( 表 6), 除 Sanyal [47] 等的研究之外都为开放性研究其中,HRS 的逆转在特利加压素组 (54/117 或 46%) 高于对照组 (13/117 或 11%) 在一项包含患者最多的安慰剂对照 [47] 双盲多中心试验中,HRS 逆转者占 34%, 显著高 于安慰剂治疗组 (13%), 但低于非对照研究在这些 研究中, 治疗组患者 HRS 复发率较低 (2/29 或 7%) 已得到证实对照和非对照研究都提示特利加压素 [23,45,47,48] 应答者 生存率显著改善 此外, 来自最近 的随机对照试验 [46] 或 信息证实, 特利加压素和白蛋白 合用对 HRS 的治疗有益由于在最大的两项随机对 照试验中 [47,48] 生存率并无改善, 因此肝移植仍然是 HRS 的治疗选择, 而特利加压素似可作为 过渡期 疗法 选用 细节问题如血管收缩治疗开始的最佳时间 剂量 持续时间 失败标准和白蛋白的影响及剂量等仍待确 定血管收缩剂治疗的使用剂量不同, 副作用也不同 [71] ( 表 7), 使用剂量大的患者不良事件发生率更高 特利加压素需与其他血管收缩剂进行比较 ( 表 7) 最近两项小型开放随机对照试验比较了去甲肾上腺 素和特利加压素, 两者的 HRS 逆转率和副作用发生 [72,73] 率均无差异 从病理生理角度看很有趣, 因为去 甲肾上腺素不能引起内脏血管收缩, 提示主要效应 还是周围血管收缩 经颈静脉肝内门体静脉分流 3 项小型前瞻性非对照研究评价了经颈静脉肝内 [65,74,75] 门体分流术在 HRS 治疗中的作用, 包括 1 项 5 例患者研究, 这些患者应用奥曲肽 / 米多君后肾功能 [65] 改善 这些研究显示, 大部分患者 SCr 降低, 甚 [76] 至包括一些合并器质性肾衰竭的患者, 但其疗效 慢于使用特利加压素联合白蛋白治疗的患者只要 分流旁路保持通畅,HRS 复发是罕见的, 然而肝性 脑病是其常见并发症颈静脉肝内门体静脉分流术 后 HRS 缓解似乎可以提高生存率一项探索血管收 缩剂和白蛋白治疗后行经颈静脉肝内门体静脉分流 术的序贯疗法的研究证实了其长期效果 [65] 值得注 意的是, 这 3 项研究中的大多数患者患有酒精性肝硬 化, 多有酒精中毒, 因此观察到的改善可能是由慢 加急过程 (acute-on-chronic process) 的改善所致而且, 上述 3 项研究都除外了 Child-Pugh 评分 12 的患者 由于资料贫乏, 经颈静脉肝内门体静脉分流术 的有效性尚应通过随机对照试验进一步探讨 体外白蛋白透析在一项小型随机对照试验中, 与 5 例单用间歇性 静脉 - 静脉血液滤过的患者相比, 使用分子吸附再循 环系统 ( 一种采用体外白蛋白透析液的改良透析方法 ) [77] 改善了 8 例 HRS 患者的 30 天生存率 由于体外白 蛋白透析液采用了一个标准的透析机或持续静脉 - 静 脉血液滤过器以及未测量肾小球滤过率, 观察到的

9 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 GARCIA 49 肝硬化合并急性肾衰竭的患者 ( 肌酐突然升高到 >1.5 倍基线值 ) 停用利尿药 乳果糖 血管扩张剂和潜在肾毒性药物 调查并开始治疗 ( 如果存在 ) : 感染 失血或液体丢失 静脉补充白蛋白 (1 g/kg 体重,QD 或 BID) 休克史 ( 脓毒性或低血容量性 休克 ) 肾毒性药物 造影剂 按急性肾小管坏死治疗 肌酐改善 肌酐无改善 尿中有颗粒或上皮管型? 有急性肾小管坏死的尿生物标志物? 继续治疗 尿中无颗粒和上皮管型? 中心静脉压 >10 cmh 2O 按肝肾综合征治疗 * 图 4. 肝硬化合并急性肾衰竭患者的处置 * 如果临床特征相匹配, 换言之, 腹水 低平均动脉压和低钠血症 ( 见文中疑为肝肾综合征患者的处置 ) 大部分患者 SCr 的下降可能与透析过程相关然而, 也观察到对平均动脉压和肝性脑病明显有利的效果 体外白蛋白透析仍被认为是一种实验性疗法, 对于 HRS-1 患者并不推荐用于前瞻性研究之外的情况 肝硬化合并 ARF 的处置根据近来对 AKI 的共识 ( 表 1), 我们建议当 SCr 增加 0.3 mg/dl( 26.4 μmol/l), 或增加 50%( 达到 基线值的 1.5 倍 ) 应当考虑 HRS-1 的诊断直到 SCr 水平增高达到诊断标准才治疗似乎并不恰当, 因为 [47,48,65] 基线 SCr 是 HRS 逆转的预测因子, 且基线 SCr 每上升 1 mg/dl,hrs 逆转的可能性就下降 39% [78] 因此,HRS 的治疗应该从早期就开始, 即肌酐增加 至 1.5 倍的时候 ( 图 4) AKI 发生的相关背景很重要患者有清楚的脓 毒症或低血容量性休克史或近期肾毒性药物服用史, 则 ATN 是最可能的原因在所有其他患者中, 第一 步要停用利尿剂 乳果糖 ( 因为这是腹泻的常见原 因 ) 血管扩张剂和任何潜在肾毒性药物其次, 静 脉注射白蛋白 1 g/kg 体重 ( 最大剂量为 100 g) 以扩大 [17] 血容量 如果 SCr 水平仍不正常, 这个剂量可以 在 12 小时后重复使用 SCr 的减少表明 AKI 归因于 肾前性氮质血症静脉补充白蛋白扩容优于补钠, 因 为白蛋白治疗的钠负荷明显较低且不会加重液体潴 留, 也和 SCr 稀释性降低无关第三, 同时应该进 行排除 AKI 促发因素的检查, 尤其是诊断性穿刺 ( 排 除自发性腹膜炎 ), 血 尿细菌培养和胸部 X 光检查 ( 排除自发性腹膜炎以外的细菌感染 ), 并给予相应 治疗 如果采取了这些方法后 SCr 水平仍不改善或是 继续恶化, 应该进行肾性肾衰竭 (ATN) HRS 和肾 后性肾衰竭的鉴别诊断对于尽管感染征象好转而 SCr 无改善的细菌感染患者, 在完成抗生素治疗之前 即可开始治疗 HRS 由于对容量状态的评估的不确 定性和为确保充分扩容, 应该通过测量中心静脉压 评估血容量如果中心静脉压正常或增加, 表明肾 衰竭的原因与容量无关尽管肾后性肾衰竭是造成 肝硬化并发 AKI 的罕见原因, 但仍应作肾脏 B 超来 排除 ( 图 1) 为了排除肾性肾衰竭, 应分析尿沉渣 如发现颗粒管型或上皮管型提示 ATN, 但并不确定 ATN 和 HRS 的鉴别是最困难的, 使用 ATN 的尿生 物标记物的研究尚待进行有学者认为对血管收缩 剂联用白蛋白的反应或许可用来进行鉴别 [7] HRS 患者的处置一旦疑诊为 HRS, 应立即开始血管收缩剂和白 蛋白的联合治疗最佳证据支持使用特利加压素, 剂 量应从每 6 小时静脉注射 0.5 mg 开始如果治疗 2 日后尚无早期应答 ( 肌酐水平下降 >25%), 可每 2 日 使用双倍剂量直至达到最大值 12 mg/d( 即每 4 小时 静脉注射 2 mg) 从较低剂量开始会减少潜在严重不 良事件的发生 [71] 一个更合理的方法是通过监控平均动脉压 ( 一 项血管扩张的间接指标 ) 调整血管收缩剂的剂量, 该方法已用于调整联合使用米多君和奥曲肽的剂 [33] 量, 也是在美国等未批准特利加压素地区的替 代疗法该研究中, 奥曲肽和米多君的剂量逐步 增加至平均动脉压至少增加 15 mmhg ; 米多君

10 50 GARCIA 肝脏病学 中文版第 4 卷第 1 期 系口服药, 起始剂量为 7.5 mg, 每日 3 次, 必要 时可增加到 12.5 mg, 每日 3 次 ; 奥曲肽是皮下注 射, 起始剂量为 100 μg, 每日 3 次, 必要时可增 [33] 加到 200 μg, 每日 3 次 特利加压素的其他替 代药物是加压素和去甲肾上腺素去甲肾上腺素是 连续静脉输注, 起始剂量为 0.5 mg/h, 调整剂量至 平均动脉压至少增加 10 mmhg, 或 4 小时尿量增 加大于 200 ml 如果没有达到上述目标, 可按每 4 小时增加 0.5 mg/h, 直到最大剂量 3 mg/h [43,73] 加 压素也是连续静脉输注, 起始剂量为 0.01 U/min, 根 据平均动脉压和尿量的变化以及缺血性副作用逐步 增加剂量至 0.5 U/min 一项研究评估了 HRS 应用加 压素的效果, 有效组平均剂量为 0.23±0.19 U/min [45] 白蛋白要与血管收缩剂联合使用一旦 HRS 的诊断确立和血管收缩剂开始使用, 维持剂量即为 20~50 g/d 如果血清白蛋白浓度高于 45 g/l, 可以停 用白蛋白, 一旦发生肺水肿则应停药由于该并发症 并不常见, 因此并不要求必须置管监测中心静脉压, 但推荐进行细致的心肺功能监护 [17] 如果最大剂量治疗 7 天后,SCr 未能至少下降 50%, 或最初 3 天后 SCr 未降低, 可停止治疗早期 有效的患者应延长治疗直至 HRS 逆转 ( 肌酐下降到 [17] 1.5 mg/dl 以下 ) 或达最长时间 14 天 如果 HRS 在停药后复发, 应重新开始血管收缩剂治疗一旦 肌酐正常, 应该考虑行经颈静脉肝内门体分流术, 特 别是近期不能移植或合并顽固性腹水的患者 [65] 预防肝硬化中 AKI 的预防由预防 / 治疗容量不足或 血管扩张的方法构成预防容量不足的方法包括慎用 利尿药并密切观察体重和实验室检查结果, 防止体 重减少大于 1 kg/d, 以及通过调节乳果糖剂量使患者 每日排半成形便 2~3 次以避免发生腹泻在大容量 穿刺抽液术 (LVP) 后使用白蛋白理论上能通过防止穿 刺抽液术后循环障碍从而阻止肾功能障碍的发展 穿刺抽液术后循环障碍已经证实继发于血管舒张 且与肾功能障碍的发展和高病死率相关 [81] [79], 预防 ATN 的方法包括避免氨基糖苷类抗生素和 非甾体抗炎药的使用, 尤其是合并腹水的患者, 发 生 ATN 时应积极治疗血容量不足 / 低血压 尚不确定是否真正能够预防 HRS 有研究提示 在自发性细菌性腹膜炎的情况下, 使用白蛋白能预防 HRS 这是基于一项关于自发性细菌性腹膜炎患者的 [80] 非安慰剂对照研究, 与单独使用抗生素治疗相比, 静 脉注射白蛋白能降低发生 HRS 的风险达 66% [82] 然而, 使用白蛋白有益处的主要是 SCr 大于 1.0 尿素大于 [82-84] 30 mg/dl 或血清胆红素大于 4 mg/dl 的患者, 即 诊断为自发性腹膜炎时已有某种程度的肾功能障碍 患者 另一方面, 近期一项在有少量腹水蛋白 (<1.5 g/l) 并有进展性肝衰竭或 肾功能障碍 ( 定义为 SCr 1.2 mg/dl 血尿素氮 25 mg/dl 或血钠 130 meq/l) 的住院患者中进行的安慰剂对照随机试验证明, 口服 诺氟沙星与 1 年内 HRS 可能性减少 (28% 和 41%) 有 关, 还能增加 3 个月 ( 但非 12 个月 ) 生存率 [85] 诺 氟沙星可通过阻止细菌移位和明显感染改善或预防 [86] 血管扩张 值得注意的是, 其中 79% 的患者在基 线时达到了 肾功能障碍 标准, 提示有血液动力 学状态改变的患者更易受益于抗生素治疗, 并可能 获益于血管收缩剂 [82,85] 在这两项研究中, 预防 HRS 和提高短期生 存率的关系都进一步证明肾衰竭是失代偿性肝硬化 [1] 患者发生死亡的重要决定因素, 且早期治疗或预防 是关键 参考文献 1. D Amico G, Garcia-Tsao G, Pagliaro L. Natural history and prognostic indicators of survival in cirrhosis: a systematic review of 118 studies. J Hepatol 2006;44: Wiesner R, Edwards E, Freeman R, Harper A, Kim R, Kamath P, et al. Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers. Gastroenterology 2003;124: Weismuller TJ, Prokein J, Becker T, Barg-Hock H, Klempn- auer J, Manns MP, et al. Prediction of survival after liver transplantation by pre-transplantparameters. Scand J Gastroenterol 2008;43: Arroyo V, Fernandez J, Gines P. Pathogenesis and treatment of hepatorenal syndrome. Semin Liver Dis 2008;28: Angeli P, Merkel C. Pathogenesis and management of hepato- renal syndrome in patients with cirrhosis. J Hepatol 2008;48 (Suppl 1):S93- S Munoz SJ. The hepatorenal syndrome. Med Clin NorthAm 2008;92: Moreau R, Lebrec D. Diagnosis and treatment of acute renal failure in patients with cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21: Betrosian AP, Agarwal B, Douzinas EE. Acute renal dysfun- ction in liver diseases. World J Gastroenterol 2007;13: Mehta RL, Kellum JA, Shah SV, Molitoris BA, Ronco C, Warnock DG, et al. Acute Kidney Injury Network: report of an initiative to improve outcomes in acute kidney injury. Crit Care 2007;11: R Epstein M, Berk DP, Hollenberg NK, Adams DF, Chalmers TC, Abrams HL, et al. Renal failure in the patient with cirrhosis: the role of active vasoconstriction. Am J Med 1970;49: Schrier RW, Arroyo V, Bernardi M, Epstein M, Henriksen JH, Rodes J. Peripheral arterial vasodilation hypothesis: a proposal for the initiation of renal sodium and water retention in cirrhosis. HEPATOLOGY 1988;8: Iwakiri Y, Groszmann RJ. The hyperdynamic circulation of chronic

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