Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月 The median time to check diarrhea, the experimental group was 5 d, shorter than the control gr

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Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月 - 189 - 临床评价止泻保童颗粒治疗小儿慢性迁延性腹泻病 ( 脾胃虚弱寒热凝结证 ) 临床观察田恬 1, 胡思源 2*, 李新民 2, 张雅凤 3, 冯晓纯 4, 杨茂农 5, 赵琳 1. 天津中医药大学, 天津 300193 2. 天津中医药大学第一附属医院, 天津 300193 3.

1 Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月临床评价止泻保童颗粒治疗小儿慢性迁延性腹泻病 ( 脾胃虚弱寒热凝结证 ) 临床观察田恬 1, 胡思源 2*, 李新民 2, 张雅凤 3, 冯晓纯 4, 杨茂农 5, 赵琳 1. 天津中医药大学, 天津天津中医药大学第一附属医院, 天津辽宁中医药大学附属第二医院, 辽宁沈阳长春中医药大学附属医院, 吉林长春四川省人民医院, 四川成都昆明医科大学第二附属医院, 云南昆明摘要 : 目的评价止泻保童颗粒治疗小儿慢性迁延性腹泻病 ( 脾胃虚弱寒热凝结证 ) 的有效性及安全性方法采用随机双盲双模拟阳性药平行对照多中心临床研究的方法, 计划入选 140 例, 其中试验组对照组各 70 例试验组应用止泻保童颗粒与小儿腹泻宁合剂模拟剂, 对照组应用小儿腹泻宁合剂与止泻保童颗粒模拟剂疗程 5 d 结果疾病疗效, 两组显效率分别为 72.86% 37.88%, 试验组明显高于对照组 (P= ); 中位止泻时间, 试验组为 5 d, 明显短于对照组 (P= ); 中医证候总有效率, 两组分别为 85.71% 71.21%, 试验组明显高于对照组 (P= ); 两组大便稀溏便次增多肚腹疼痛口干舌燥小便短黄的消失率比较, 试验组均明显高于对照组 (P< ) 上述结果的 PPS 分析与 FAS 分析结论一致结论止泻保童颗粒治疗 5 d, 对小儿慢性迁延性腹泻病 ( 脾胃虚弱寒热凝结证 ) 有效, 能够明显减轻腹泻症状, 缩短止泻时间, 改善中医证候及单项症状, 疗效优于小儿腹泻宁合剂, 且未发现不良反应关键词 : 止泻保童颗粒 ; 慢性迁延性腹泻病 ; 脾胃虚弱寒热凝结证 ; 临床观察中图分类号 :R 文献标志码 :A 文章编号 : (2015) DOI: /j.issn Clinical observation on Zhixie Baotong Granules for treatment of children chronic and persisting diarrhea induced by syndrome of spleen and stomach weakness and cold-heat congealing TIAN Tian 1, HU Si-yuan 2, LI Xin-min 2, ZHANG Ya-feng 3, Feng Xiao-chun 4, YANG Mao-nong 5, ZHAO Lin 6 1. Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin , China 2. The First Affiliated Hospital, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin , China 3. The Second Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang , China 4. The Affiliated Hospital of Changchun University of Traditional Chinese Medicine, Changchun , China 5. Sichuan Provincial People's Hospital, Chengdu , China 6. The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University, Kunming , China Abstract: Objective To assess the efficacy and safety of Zhixie Baotong Granules for the treatment of Children chronic persisting diarrhea due to the syndrome of spleen and stomach weakness and cold-heat congealing. Methods By the methods of random, double blind, and double dummy, parallel control of positive drug, and multi-center clinical trial, 140 cases were used in the study, which were divided into experimental and control groups; There were 70 in each group. Zhixie Baotong Granules with the simulated agent of Xiaoer-Fuxiening Mixture was used in the experimental group, Xiaoer-Fuxiening Mixture with the simulated agent of Zhixie Baotong Granules was used in the control group.the course of treatment was 5 d. Results After the treatment, the remarkable effect rates in the two groups were 72.86% and 37.88%, which was higher than in the experimental group than in the control group obviously (P= ). 收稿日期 : 作者简介 : 田恬, 女, 硕士研究生, 研究方向为中医儿科学 tangtang880117@126.com * 通信作者胡思源, 男, 教授, 博士生导师, 研究方向为中医儿科学和中药新药临床评价 Tel: (022) husiyuan1963@sina.com

2 Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月 The median time to check diarrhea, the experimental group was 5 d, shorter than the control group (P = ). The total efficacy rate of TCM syndrome in the two groups was 85.71% and 71.21%, which was higher in the experimental group than in the control group obviously (P= ). Comparing with the syndrome of loose stool, stool frequency, abdominal pain, mouth parched and tongue scorched, short yellow urine, the experimental group, the rate of disappearance was higher in the experiment group than in the control groups (P<0.05, 0.001). The conclusion of the PPS analysis and the FAS analysis was identical. Conclusion After the 5 d, Zhixie Baotong Granules is effective in the treatment of children chronic persisting diarrhea due to the syndrome of the spleen and stomach weakness and the coagulation of cold and heat by reducing the diarrhea symptoms, shortening the diarrhea time, changeing the TCM syndrome, and the efficacy is better than Xiaoer-Fuxiening Mixture.There is no side reaction found in the clinical treatment. Key words: Zhixie Baotong Granules; chronic persisting diarrhea; syndrome of spleen and stomach weakness and cold-heat congealing; clinical observation 腹泻病是一组由多病原多因素引起的以大便次数增多和大便性状改变为特点的消化道综合征迁延性腹泻是常见的腹泻病, 病程一般为 2 周 ~2 个月, 而 2 个月以上的则成为慢性腹泻, 统称慢性迁延性腹泻 [1] 慢性迁延性腹泻并发症多, 治疗棘手, 对儿童生长发育危害较大, 容易造成小儿营养不良病毒感染, 危及小儿生命健康该病临床常用的治疗方法包括改善饮食结构黏膜保护药物补充水电解质服用抗生素等止泻保童颗粒是云南白药集团股份有限公司生产的治疗小儿细菌性痢疾的中药保护品种, 为评价其治疗小儿慢性迁延性腹泻有效性与安全性, 自 2014 年 3 月至 2014 年 9 月由天津中医药大学第一附属医院辽宁中医药大学附属第二医院长春中医药大学附属医院四川省人民医院昆明医科大学第二附属医院 5 家临床研究中心共同完成该药治疗小儿慢性迁延性腹泻病 ( 脾胃虚弱寒热凝结证 ) 的临床试验, 以期为新药研发提供依据 1 试验设计 1.1 总体设计采用随机双盲双模拟阳性药平行对照多中心临床研究的方法,2014 年 3 月年 9 月从上述 5 家医院入选 140 例儿童慢性迁延性腹泻病例, 其中试验组对照组各 70 例 1.2 诊断标准西医诊断标准参照 1998 年中国腹泻病诊断治疗方案 [2] 以及 2009 年发布的儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识 [3] 制定中医辨证诊断标准参照中医病证诊断疗效标准 [4] 制定 [5] 1.3 中医证候分级量化标准主症以大便稀溏程度便次增多的次数分为正常轻中重四级, 分别赋分 ; 次症以肚腹疼痛四肢倦怠恶心呕吐口干舌燥小便短黄分为正常轻中重四级, 分别赋分 1.4 病例纳入标准 (1) 符合小儿慢性迁延性腹泻病西医诊断标准者 ;(2) 符合中医脾胃虚弱寒热凝结证辨证标准 ; (3) 年龄在 6 个月 ~3 岁 (<4 岁 );(4) 患儿的监护人知情同意并签署知情同意书 1.5 病例排除标准 (1) 霍乱痢疾, 或其他侵袭性细菌所致的肠炎 ( 脓血便 );(2) 小儿急性腹泻, 以及糖原性腹泻过敏性腹泻非特异性溃疡性结肠炎 ;(3) 重型腹泻严重营养障碍和免疫缺陷患儿 ;(4) 合并严重心肝肾消化及造血系统等严重原发病的患儿 ; (5) 对试验用药过敏或过敏体质者 ;(6)1 个月内参加过其他临床试验者 ;(7) 研究者认为存在任何不适合入选或者影响参与或完成研究因素的患儿 1.6 实验用药及给药方法止泻保童颗粒, 云南白药集团股份有限公司生产, 每袋 2.5 g, 产品批号 :ZMA1301 止泻保童颗粒模拟剂由该公司提供, 规格与止泻保童颗粒相同小儿腹泻宁合剂, 江西普正制药有限公司生产, 每支 10 ml, 产品批号 : 小儿腹泻宁合剂模拟剂由该公司提供, 规格与小儿腹泻宁合剂相同试验组给予止泻保童颗粒与小儿腹泻宁合剂模拟剂, 对照组给予小儿腹泻宁合剂与止泻保童颗粒模拟剂止泻保童颗粒及其模拟剂 2.5 g/ 次, 开水冲服,2 次 /d, 周岁内小儿酌减小儿腹泻宁合剂及其模拟剂口服,5 ml/ 次,2 次 /d 2 组疗程均为 5 d 1.7 观测指标及时点 (1) 人口学资料, 包括性别年龄身高体质量等 ;(2) 疗效指标, 包括疾病疗效止泻时间中医证候疗效中医证候总积分单项证候疗效 ; (3) 安全性评价指标, 一般体检项目, 包括血常规

3 Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月尿常规便常规心电图和肝功能丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 天冬氨酸氨基转移酶(AST) 总胆红素 (TBIL) 碱性磷酸酶(ALP) 谷氨酰转肽酶 (γ-gt) 肾功能尿素氮(BUN) 和肌酐 (Cr) 等实验室指标治疗前正常治疗后异常者, 应定期复查至随访终点 1.8 不良事件观察不良反应判断按肯定有关可能有关无法判定可能无关肯定无关分为 5 级, 前 3 项视为药物的不良反应 1.9 疗效判定参照腹泻病疗效判断标准的补充建议 [6] (1) 显效 : 治疗 5 d 内粪便性状及次数恢复正常, 全身症状消失 ;(2) 有效 : 治疗 5 d 内粪便性状及次数明显好转, 全身症状明显改善 ;(3) 无效 : 治疗 5 d 内粪便性状次数及全身症状均无好转甚至恶化止泻的定义 : 连续 2 次出现成形便或连续 24 h 未排便 [7] [5] 中医证候疗效评价标准 (1) 临床痊愈 : 中医临床症状体征消失或基本消失, 证候积分减少 95%;(2) 显效 : 中医临床症状体征明显改善, 证候积分减少 70% <95%;(3) 有效 : 中医临床症状体征均有好转, 证候积分减少 30% <70%;(4) 无效 : 中医临床症状体征均无明显改善, 甚或加重, 证候积分减少不足 30% 中医证候总有效率 =( 临床痊愈 + 显效 + 有效 )/ 总例数疗效指数 (n)=( 治疗前总积分 - 治疗后总积分 )/ 治疗前总积分中医单项症状疗效评定标准 (1) 临床痊愈 : 症状消失, 积分降至 0 分 ;(2) 显效 : 症状明显改善, 积分降低 2 个等级 ;(3) 有效 : 症状有所改善, 积分降低 1 个等级 ;(4) 无效 : 症状无改善 1.10 统计分析方法 (1) 对于定量数据, 以例数均数标准差最小值中位数最大值上四分位数 (Q1) 下四分位数 (Q3) 95% 置信区间 (95%CI) 做描述性统计分析组间比较采用 t 检验若考虑基线等重要非处理因素的影响, 采用协方差分析 (2) 对于定性数据, 以各种类的例数及其所占百分比做描述性统计分析计数资料各处理组组间的比较用 χ 2 检验 Fisher 精确概率法 ; 等级资料各处理组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验若考虑到中心或其他因素的影响, 采用 CMH-χ 2 检验 logistic 回归分析所有统计计算均用 SAS v9.3 统计分析软件进行除特别说明外, 假设检验均采用双侧检验整体比较检验水准 α = 结果 2.1 病例分布本试验 5 个研究中心预期纳入 140 例受试者, 研究结束时各中心共入组患者 140 例, 其中试验组对照组各入组 70 例 136 例受试者进入全分析数据集 (FAS), 其中试验组为 70 例对照组为 66 例 ; 127 例受试者进入符合方案数据集 (PPS), 其中试验组为 64 例对照组为 63 例 ;140 例受试者进入安全性数据集 (SS), 其中试验组对照组各 70 例 2.2 基线可比性分析试验组和对照组年龄 ( 岁 ) 体质量(kg) 身高 (cm) 性别民族过敏史体温( ) 心率 ( 次 /min) 呼吸( 次 /min) 收缩压(mmHg,1 mmhg=0.133 kpa) 舒张压(mmHg) 病程( 天 ) 疗前合并疾病与用药腹泻病程主症积分和证候积分和等项目的组间比较, 差异无显著统计学意义 (P>0.05), 见表 1 Table 1 表 1 两组一般资料比较 Comparison on general information between two groups 组别性别 ( 男 / 女 ) 平均年龄 / 岁体质量 /kg 身高 /cm 民族 ( 汉 / 非汉 ) 过敏史体温 / 心率 /( 次 min 1 ) 试验 37/ ± ± ± /0 70/ ± ± 对照 38/ ± ± ± /2 66/ ± ± 组别呼吸 / 收缩压 / 舒张压 / 合并疾病合并用药腹泻病程 /d 主症积分证候积分和 ( 次 min 1 ) mmhg mmhg 和 / 分 / 分试验 ± ± ± /2 58/ ± ± ±2.517 对照 ± ± ± /0 51/ ± ± ± mmhg=0.133 kpa

4 Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月 3 疗效分析 3.1 慢性腹泻病疗效治疗后试验组显效有效无效例数分别为例, 对照组的分别为例, 试验组显效率为 72.86%, 对照组为 37.88% 两组腹泻病显效率的组间比较, 差异具有统计学意义 (CMH-χ 2 = ,P= ), 试验组优于对照组 ; 且 FAS PPS 分析结果一致 3.2 止泻时间两组止泻时间的组间比较, 经 Log-Rank 检验, 中位止泻时间试验组 5 d, 对照组未得出结果, 量组比较差异具有统计学意义, 且 FAS PPS 分析结果一致, 试验组止泻时间明显短于对照组 3.3 中医证候总有效率试验组临床痊愈显效有效无效例数分别为例, 对照组分别为例, 试验组中医证候总有效率为 85.71%, 对照组的为 71.21%, 经 CMH-χ 2 检验, 差异具有显著统计学意义 (CMH-χ 2 =4.1769,P=0.0410), 且 FAS PPS 分析结论一致, 试验组优于对照组 3.4 中医证候总积分两组治疗后中医证候积分和及其与基线差值的组间比较自身比较, 差异均有统计学意义, 中医证候的改善试验组优于对照组两组治疗前后中医证候积分的组间比较经协方差分析, 差异均有统计学意义 (t= ,P= ), 试验组高于对照组上述结果的 FAS PPS 分析结论一致, 见表中医单项症状疗效两组治疗后单项症状消失率 ( 即临床痊愈 ) 的比较, 大便稀溏便次增多肚腹疼痛口干舌燥小便短黄症状差异的比较具有显著统计学意义 (CMH-χ 2 = , P= ), 且试验组的结果优于对照组的上述结果 FAS PPS 分析结果一致, 见表 3 Table 2 表 2 两组基线与用药后 5 d 中医证候积分和的 FAS 比较 Comparison on TCM syndrome integral and FAS analysis from base line to treatment 5 d between two groups 组别时间 n Mean Min 25% 50% 75% Max Std 95%CI P 值试验基线 ~ d ~ 对照基线 ~ d ~3.085 表 3 两组用药 5 d 中医单项症状疗效比较 Table 3 Comparison on therapeutic effect on each syndrome of TCM after treatment 5 d between two groups 症状组别 n/ 例临床痊愈显效有效无效例率 % 例率 /% 例率 /% 例率 /% 大便稀溏试验对照便次增多试验对照肚腹疼痛试验对照四肢倦怠试验对照恶心呕吐试验对照口干舌燥试验对照小便短黄试验对照

5 Drug Evaluation Research 第 38 卷第 2 期 2015 年 4 月依从性分析采用药物计数法进行依从性分析颗粒与合剂的依从性分别为 <80% 80%~120%, 其中试验组分别为 2 68 例, 对照组分别为 1,65 例结果显示试验用药的依从性良好, 差异无显著统计学意义 (P= ), 且 FAS PPS 分析一致 3.7 安全性分析研究者共报道临床不良事件 6 例, 其中试验组临床不良事件 4 例 ( 发热 1 例湿疹 1 例支气管炎 2 例 ), 对照组报道临床不良事件 2 例 ( 发热 2 例 ) 试验组不良事件发生率 5.71%, 对照组不良事件发生率 3.03% 经研究者判断, 临床不良事件与试验用药的关系均为不可能有关 4 讨论中医理论认为, 小儿慢性迁延性腹泻病属于久泻范畴, 多因泄泻日久不愈, 脾阳受损, 余邪留恋不去, 寒热错杂所致, 为本虚标实之证, 以病程较长大便稀溏多于食后作泻时重时轻面色萎黄形体消瘦为主要临床表现脾虚则运化失职, 因而水反为湿, 谷反为泄, 不能分清别浊, 水湿水谷合污而下, 形成泄泻由于小儿稚阳未充稚阴未长, 患泄泻后较成人更易于损阴损阳发生变证, 易出现泄泻不止口干舌燥小便不利恶心呕吐等寒热错杂之症止泻保童颗粒由人参白术茯苓白扁豆苍术等中药组成, 具有健脾止泻温中化痢之功效, 主治小儿脾胃虚弱寒热凝结引起的水泻痢疾肚腹疼痛口干舌燥四肢倦怠恶心呕吐小便不利诸症, 契合本病的主要病机小儿腹泻宁合剂由党参白术茯苓葛根甘草广藿香木香组成, 功能为健脾和胃生津止泻, 临床常用于脾胃气虚所致的泄泻腹胀腹痛纳减本方为 7 味白术散原方, 内寓标本同治之意, 与止泻保童颗粒方义相近, 故选其为阳性对照药以评价止泻保童颗粒相对于小儿腹泻宁合剂的疗效作用优势研究结果表明, 止泻保童颗粒治疗小儿慢性迁延性腹泻病脾胃虚弱寒热凝结证, 其疾病疗效止泻时间以及中医证候疗效单项症状消失率 ( 大便稀溏便次增多肚腹疼痛口干舌燥小便短黄 ), 均优于临床常用的同样具有标本兼治作用的小儿腹泻宁合剂, 证实了该药的止泻作用缩短病程作用和中医证候改善作用及其优势研究过程中, 试验组未发现有临床意义的理化检查异常改变与药物的不良反应, 提示止泻保童颗粒临床应用安全, 可应用于临床治疗小儿慢性迁延性腹泻病参考文献 [1] 王珺, 刘泉波, 许红梅. 儿童迁延性慢性腹泻的病因分析 [J]. 国际检验医学杂志, 2011, 32(2): [2] 方鹤松. 小儿腹泻病的诊断和治疗 [J]. 实用儿科临床杂志, 2006, 26(9): [3] 中华医学会儿科分会消化学组, 中华医学会儿科分会感染学组, 中华儿科杂志编辑委员会. 儿童腹泻病诊断治疗原则的专家共识 [J]. 中华儿科杂志, 2009, 47(8): [4] 国家中医药管理局. 中华人民共和国中医药行业标准 : 中医病证诊断疗效标准 [M]. 南京 : 南京大学出版社, [5] 马融, 胡思源. 儿科疾病中医药临床研究技术要点 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 2012: 220. [6] 方鹤松, 段恕诚, 董宗祈, 等. 腹泻病疗效判断标准的补充建议 [J]. 中国实用儿科杂志, 1998, 13(6): 384. [7] 沈怡, 刘伟, 蒋丽蓉, 等. 布沈拉酵母菌治疗儿童急性腹泻的多中心随机对照研究 [J]. 临床儿科杂志, 2008, 26(6):

现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 29 卷第 9 期 2014 年 9 月 1045 and simulation of Tiapride Tablets, 3 times/d, 4 6 years old patients: 1 tablet/time; 7 11 y

现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 29 卷第 9 期 2014 年 9 月 1045 and simulation of Tiapride Tablets, 3 times/d, 4 6 years old patients: 1 tablet/time; 7 11 y 1044 现代药物与临床 Drugs & Clinic 第 29 卷第 9 期 2014 年 9 月菖麻熄风片治疗小儿多发性抽动症肝风内动挟痰证 Ⅲ 期临床研究胡思源 1, 马融 1*, 田恬 2, 钟成梁 1, 魏小维 1, 向希雄 3, 丁樱 4, 吕玉霞 5, 王雪峰 6, 李燕宁 1. 天