Microsoft Word - Exforge HCT 力 安 穩 膜衣錠 5 中文仿單.doc

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1 力安穩膜衣錠 5/160/12.5 毫克 Exforge HCT Film Coated Tablets 5/160/12.5 mg 衛署藥輸字第 號力安穩膜衣錠 10/160/12.5 毫克 Exforge HCT Film Coated Tablets 10/160/12.5 mg 衛署藥輸字第 號力安穩膜衣錠 5/160/25 毫克 Exforge HCT Film Coated Tablets 5/160/25 mg 衛署藥輸字第 號力安穩膜衣錠 10/160/25 毫克 Exforge HCT Film Coated Tablets 10/160/25 mg 衛署藥輸字第 號 本藥須由醫師處方使用 警語 : 孕婦應避免使用本藥品發現懷孕時, 應儘早停止使用 Exforge HCT 直接作用在腎素- 血管收縮素系統的藥物會造成發育中胎兒的傷害或死亡 [ 請參見 警語與注意事項 (5.1)] 1 適應症與使用方法 Exforge HCT (Amlodipine Valsartan ) 適用於高血壓治療 本品適用於以 Amlodipine Valsartan 其中兩種成分合併治療, 仍無法有效控制血壓之高血壓患者 此固定劑量的複方製劑, 並不適用於高血壓的初始治療 [ 請見 藥物劑量和給藥方式 (2)] 2 藥物劑量與給藥方式每日用藥一次 劑量可在兩週後增加 在改變劑量後兩週內即可達 Exforge HCT 最大抗壓效果 Exforge HCT 最高建議劑量為 10/320/25 毫克 Exforge HCT 可以搭配食物或不搭配食物一起服用 針對老年病患, 不需要進行起始劑量調整 腎功能不全 : 若病患的血清肌酸酐廓清率 >30 ml/min, 則一般 Exforge HCT 的治療可持續下去 患有較嚴重的腎功能不全病患, 應服用亨利氏環利尿劑而非 Thiazides 類藥物, 因此並不建議使用 Exforge HCT [ 請參見 腎功能障礙 (5.5)] 肝功能不全 : 嚴重肝功能不全病患應避免使用 Exforge HCT 肝功能不全程度較輕微的病患, 應監控是否有肝功能或腎功能惡化及不良反應 [ 請參見 肝功能障礙 (5.4)] 3 劑型與劑量 5 mg amlodipine/160 mg valsartan/12.5 mg hydrochlorothiazide 錠劑 - 白色 無標記膜衣錠 卵形 雙凸面 邊緣斜切 一面印有 NVR, 另一面印有 VCL 10 mg amlodipine/160 mg valsartan/12.5 mg hydrochlorothiazide 錠劑 - 淡黃色 無標記膜衣錠 卵形 雙凸面 邊緣斜切 一面印有 NVR, 另一面印有 VDL 5 mg amlodipine/160 mg valsartan/25 mg hydrochlorothiazide 錠劑 - 黃色 無標記膜衣錠 卵形 雙凸面 邊緣斜切 一面印有 NVR, 另一面印有 VEL 10 mg amlodipine/160 mg valsartan/25 mg hydrochlorothiazide 錠劑 - 棕黃色 無標記膜衣錠 卵形 雙凸面 邊緣斜切 一面印有 NVR, 另一面印有 VHL 4 禁忌症由於 Exforge HCT 含有 成份, 因此 Exforge HCT 禁用於無尿症或對磺胺類衍生藥物過敏之病患 5 警語與注意事項 5.1 胎兒毒性妊娠安全分類 D 懷孕女性在使用 Exforge HCT 時會造成胎兒傷害 若在懷孕期間使用此藥物, 或若患者在服用藥物期間懷孕, 應告知患者此藥物對胎兒的潛在危害

2 懷孕時使用直接作用於腎素血管收縮素系統的藥物時, 會造成胎兒和新生兒的發病和死亡 在許多發表案例中可發現, 在懷孕第二和第三期服用 ACE 抑制劑與胎兒及新生兒損傷有關, 包含低血壓 新生兒頭骨發育不全 無尿症 可逆或不可逆的腎衰竭和死亡 [ 請參閱 特殊族群之使用 (8.1)] 5.2 低血壓或缺乏體液或鹽份的病患在一項針對中度至嚴重無併發症高血壓病患的對照試驗中, 觀察到接受最高劑量 Exforge HCT (10/320/25 mg) 治療的病患中有 1.7% 發生血壓過低 ( 包括姿勢性低血壓 ), 而接受 Valsartan/HCTZ (320/25 mg) 病患為 1.8%, 接受 Amlodipine/Valsartan (10/320 mg) 病患為 0.4%, 接受 HCTZ/Amlodipine (25/10 mg) 病患為 0.2% 在腎素- 血管收縮素系統活化的病患中 ( 例如使用高劑量利尿劑而耗盡體液或鹽分的病患 ), 可能會在使用血管收縮素受體阻斷劑的病患中, 出現有症狀的低血壓 在使用 Exforge HCT 前, 應先矯治此病症, 否則應於嚴密醫療監控下開始治療 目前尚未針對有心臟衰竭 最近出現心肌梗塞 手術或洗腎的病患進行 Exforge HCT 試驗 提供 Valsartan 給患有心臟衰竭或心肌梗塞後的病患, 普遍會減低其血壓, 但如果遵循劑量指示下使用藥物, 通常並不需要因為有症狀的低血壓而終止治療 在心臟衰竭病患的對照試驗中, 使用 Valsartan 治療之病患中的低血壓發生率為 5.5%, 相較於使用安慰劑治療之病患的 1.8% 在急性心肌梗塞 Valsartan 試驗 (VALIANT) 中, 各有 1.4% 使用 Valsartan 治療的病患以及 0.8% 使用 Captopril 治療的心肌梗塞後病患, 因為低血壓而終止治療 因為 Amlodipine 造成的血管擴張作用為漸進性的, 很少在口服使用後觀察到急性低血壓 患有主動脈瓣或二尖瓣狹窄或阻塞性肥厚心肌症之病患, 不宜開始 Exforge HCT 治療 如果使用 Exforge HCT 的病患出現低血壓, 應讓病患仰臥, 如果有需要, 應靜脈注射正常濃度的生理食鹽水 暫時性的低血壓反應並非繼續治療的禁忌症, 通常在穩定血壓後, 可以繼續治療 5.3 心絞痛和 / 或心肌梗塞增加在罕見狀況下, 病患 ( 尤其是患有重度阻塞性冠狀動脈疾病者 ) 可能會有心絞痛或急性心肌梗塞發作頻率增加 持續時間和 / 或嚴重度升高的紀錄 尚不明白此作用的機轉為何 5.4 腎功能障礙抑制腎素血管收縮素系統的藥物及利尿劑可能會引起腎功能改變, 包括急性腎衰竭 腎功能受到腎素血管收縮素系統作用影響的病患 ( 例如 : 腎動脈狹窄 慢性腎臟疾病 嚴重鬱血性心衰竭或體液缺乏等病患 ) 使用 Exforge HCT 時, 可能有較高的急性腎衰竭風險 應定期監測這些病患的腎功能 若病患在 Exforge HCT 用藥期間出現具臨床顯著性的腎功能下降, 應考慮暫停或停止治療 腎臟移植病患目前未有腎臟移植病患使用 Exforge HCT 的臨床經驗 5.5 心臟衰竭目前尚未針對有心臟衰竭的病患進行 Exforge HCT 試驗 Amlodipine 的研究 : 一般來說, 在使用鈣離子通道阻斷劑應進行緊密監控, 包括緊密追加體液狀態 電解質 腎功能以及心衰竭病患的血壓 曾在一項以安慰劑為對照組的試驗中, 研究 1,153 位患有 NYHA 第 III 類或第 IV 類心臟衰竭且使用穩定劑量之血管收縮素轉化酶抑制劑 地高辛 (digoxin) 和利尿劑的病患身上, 進行 Amlodipine ( 每天 5-10 mg) 的研究 至少追蹤 6 個月, 平均約為 14 個月 對存活率或心臟疾病的發病率 ( 定義為威脅生命的心律不整 急性心肌梗塞或心臟衰竭惡化住院 ) 並無整體性的不良反應 曾在 4 項為期 8-12 週之試驗中, 於 697 位 NYHA 第 II/III 類心臟衰竭病患身上, 進行 Amlodipine 和安慰劑的比較 在這些試驗中, 以運動耐力 NYHA 的證據 Valsartan 的研究 : 某些使用 Valsartan 的心臟衰竭病患, 曾出現血中尿素氮 血清肌肝酸和鉀離子濃度上升 這些作用通常為輕度且暫時性的, 且較容易發生在之前即患有腎功能障礙的病患身上 可能需要減低劑量和 / 或終止使用利尿劑和 / 或 Valsartan 在 Valsartan 心臟衰竭試驗中,93% 同步使用血管收縮素轉化酶抑制劑的病患, 因肌肝酸或鉀離子濃度上升而終止治療 (Valsartan 的 1.0% 相較於安慰劑的 0.2%) 在急性心肌梗塞 Valsartan 試驗 (VALIANT) 中, 各有 1.1% 使用 Valsartan 治療的病患以及 0.8% 使用 Captopril 治療的病患, 因各種腎功能障礙而終止治療 對患有心臟衰竭或心肌梗塞後之病患進行的評估, 必須涵蓋腎功能評估在內 心臟衰竭 / 心肌梗塞後患者整體而言, 鈣離子阻斷劑 ( 包括 amlodipine) 應小心使用於嚴重充血性心臟衰竭病人 (NYHA 第 III/IV 類 ) 對於腎功能運作可能仰賴 腎素 - 血管收縮素 - 醛固酮系統 (RAAS) 的病患 ( 例如 : 患有重度充血性心臟衰竭者 ), 採取血管收縮素轉換酶抑制劑或是血管收縮素受體拮抗劑治療後, 可能導致少尿症和 / 或漸進性氮血症, 且在罕見情況下可能引發急性腎衰竭和 / 或死亡

3 5.6 過敏反應對 的過敏反應可能發生在有或沒有過敏病史或支氣管氣喘的病患, 但比較有可能發生在有此病史的病患身上 5.7 全身性紅斑性狼瘡 Thiazide 利尿劑曾被通報會導致全身性紅斑性狼瘡的惡化或活化 5.8 與鋰鹽的交互作用通常鋰鹽不應與 Thiazides 併用 [ 請參見 藥物交互作用 鋰 (7)] 5.9 電解質和代謝不平衡 Amlodipine - Valsartan 在一項針對中度至嚴重高血壓病患的 Exforge HCT 對照試驗中, 接受最高劑量 Exforge HCT (10/320/25 mg) 時, 於基期後任何時間低血鉀症 ( 血清鉀濃度 < 3.5 meq/l) 發生率為 10%, 而 HCTZ/Amlodipine (25/10 mg) 組為 25%,Valsartan/HCTZ (320/25 mg) 組為 7%,Amlodipine/Valsartan (10/320 mg) 組為 3% 在 Exforge HCT 組和 HCTZ/Amlodipine 組各有一位病患 (0.2%) 因為低血鉀症不良反應而停止治療 Exforge HCT 組的高血鉀症 ( 血清鉀濃度 > 5.7 meq/l) 發生率為 0.4%, 而其他以兩種藥物合併療法的發生率為 0.2 ~ 0.7% 若使用 Exforge HCT 且有例如腎功能 其他藥物或先前有電解質不平衡病史等等因子, 應定期監控血清電解質 在 Exforge HCT 的對照試驗中, 在許多病患中 Valsartan 320 mg 及 25 mg 對血清鉀的相反效果約略正好彼此平衡 在其他病患中, 其中一種藥物的效果可能較為顯著 應以適當的時間間隔定期測定血清電解質的濃度, 以偵測出可能的電解質失衡 類藥物可能會引起低血鉀及低血鈉症狀 低血鎂可能會造成低血鉀, 且即使補充鉀也難以治療 抑制腎素血管收縮素系統的藥物可能會造成高血鉀症狀 應定期監測血清電解質 若低血鉀伴隨臨床症狀發生 ( 例如 : 肌肉無力 輕癱或心電圖 [ECG] 變化 ), 則應停用 Exforge HCT 在開始給予 thiazides 類藥物前, 建議先治療低血鉀及任何伴隨發生的低血鎂症狀 可能會改變葡萄糖耐受性, 並增加膽固醇及三酸甘油酯的血清濃度 使用 hydrochlorothiazide 時, 可能會因尿酸清除率下降而造成血清尿酸濃度升高, 並可能導致高尿酸血症或使病情惡化, 以及使易感性病患發生痛風 會降低尿液的鈣離子排除率, 可能造成血清鈣離子濃度上升 對高血鈣病患使用 Exforge HCT 時, 應監測鈣離子濃度 5.10 一般性過敏體質及氣喘病患較可能對 產生過敏性反應 5.11 急性閉角型青光眼 ( 一種磺胺類藥物 ) 曾引起特異體質反應, 導致急性暫時性近視和急性閉角型青光眼 症狀包括視力變差的急性發作或眼睛疼痛, 通常於展開藥物治療後數小時至數週內發生 急性閉角型青光眼如未治療可能會導致永久失明 治療時, 首先要儘速停用 如果眼內壓持續無法得到控制, 則可能需要考慮立刻進行醫學或手術治療 發生急性閉角型青光眼的風險因子可能包括對磺胺類藥物或盤尼西林過敏的病史 5.12 血管性水腫病患接受 valsartan 治療後曾出現血管性水腫 ( 包括喉部及聲門腫脹 ), 並導致呼吸道阻塞和 / 或臉部 嘴唇 咽部和 / 或舌頭腫脹 這些病患中有某些先前曾於使用其他藥物 ( 包括血管收縮素轉換酶抑制劑 ) 後出現血管性水腫 對於出現血管性水腫的病患, 應立即停用 Exforge HCT, 並且不宜再次施用 6 不良反應 6.1 臨床試驗經驗因為臨床試驗是在許多不同的條件下進行, 無法直接比較不同臨床試驗觀察到的藥物不良反應率, 且可能無法反應臨床實務中觀察到的比率 在 Exforge HCT 的對照試驗中, 只有評估最高劑量 (10/320/25 mg), 安全性數據是來自 582 位高血壓病患 不良反應一般為輕度且暫時性的, 只有相當少數的案例需終止治療 男性與女性 年輕 (< 65 歲 ) 和年長 ( 65 歲 ) 病患以及黑人與白人病患的整體不良反應率相似 在一項活性對照臨床試驗中, 接受 Exforge HCT 10/320/25 mg 治療的病患中有 4.0% 由於不良反應而停藥, 而接受 Valsartan/HCTZ 320/25 mg 治療的病患為 2.9%, 接受 Amlodipine/Valsartan 10/320 mg 治療的病患為 1.6%, 接受 HCTZ/Amlodipine 25/10 mg 治療的病患為 3.4% 以 Exforge HCT 進行治療時, 最常見的停藥理由為頭暈 (1.0%) 和低血壓 (0.7%) 活性藥物對照臨床試驗中, 接受 Exforge HCT 治療病患最常見的不良反應 ( 至少 2%) 列於下表 : 編碼用辭 Aml/Val/HCTZ Val/HCTZ Aml/Val HCTZ/Aml

4 10/320/25 mg 320/25 mg 10/320 mg 25/10 mg N=582 N=559 N=566 N=561 n (%) n (%) n (%) n (%) 暈眩 48 ( 8.2) 40 ( 7.2) 14 ( 2.5) 23 ( 4.1) 水腫 38 ( 6.5) 8 ( 1.4) 65 (11.5) 63 ( 11.2) 頭痛 30 (5.2) 31 (5.5) 30 (5.3) 40 (7.1) 消化不良 13 ( 2.2) 5 ( 0.9) 6 ( 1.1) 2 ( 0.4) 疲勞 13 ( 2.2) 15 ( 2.7) 12 ( 2.1) 8 ( 1.4) 肌肉痙攣 13 ( 2.2) 7 ( 1.3) 7 ( 1.2) 5 ( 0.9) 背痛 12 ( 2.1) 13 ( 2.3) 5 ( 0.9) 12 ( 2.1) 噁心 12 ( 2.1) 7 ( 1.3) 10 ( 1.8) 12 ( 2.1) 鼻咽炎 12 (2.1) 13 (2.3) 13 (2.3) 12 (2.1) 在 0.5% 的病患身上, 可觀察到直立姿勢性不良反應 ( 姿勢性低血壓和姿勢性暈眩 ) 下表為臨床試驗中使用 Exforge 治療之病患產生的其他不良反應 (>0.2%) 並無法判定這些反應是否與 Exforge HCT 具有因果關係 心臟異常 : 心博過速耳朵和迷路疾患 : 眩暈 耳鳴眼睛異常 : 視力模糊胃腸道不適 : 腹瀉 上腹部疼痛 嘔吐 腹痛 牙痛 口乾 胃炎 痔瘡全身性異常及注射部位症狀 : 衰弱 非心臟性胸痛 發寒 身體不適感染及寄生蟲感染 : 上呼吸道感染 支氣管炎 流感 咽頭炎 牙齒膿瘍 病毒性腸胃炎 呼吸道感染 鼻炎 泌尿道感染傷害 中毒和醫療處理併發症 : 背痛 挫傷 關節扭傷 手術疼痛身體檢查 : 血中尿酸量增加 血中肌酸磷酸激酶增加 體重下降代謝作用與營養疾患 : 低血鉀症 糖尿病 高血脂症 低血鈉症肌肉骨骼 結締組織異常 : 四肢末端疼痛 關節痛 骨骼肌疼痛 肌肉無力 骨骼肌無力 骨骼肌僵硬 關節腫脹 頸部疼痛 骨關節炎 肌腱炎神經系統異常 : 感覺異常 嗜睡 暈厥 腕道症候群 注意力不集中 姿勢性暈眩 味覺異常 頭部不適 昏睡 竇性頭痛 震顫精神異常 : 焦慮 憂鬱 失眠腎臟及泌尿系統異常 : 頻尿生殖系統及乳房異常 : 勃起障礙呼吸 胸部及縱膈異常 : 呼吸困難 鼻腔充血 咳嗽 咽喉痛皮膚 皮下組織異常 : 搔癢 多汗症 夜間盜汗 皮疹血管疾患 : 低血壓在臨床試驗中, 亦在零星個案身上觀察到下述臨床顯著不良反應 : 厭食 便秘 脫水 排尿困難 食慾增加 病毒感染 Amlodipine 在美國和外國臨床試驗中, 已針對超過 11,000 位病患, 評估 Amlodipine 的安全性 在對照臨床試驗或開放性試驗或上市後經驗中, 曾通報有 < 1% 但 > 0.1% 之病患產生 但上文未列出且不確定因果關係的其他不良反應 : 心血管 : 心律不整 ( 包括心室心搏過速和心房顫動 ) 心搏過慢 胸痛 周邊血管缺血 暈厥 姿勢性低血壓 血管炎中樞和周邊神經系統 : 周邊神經病變 顫抖胃腸道 : 厭食 吞嚥困難 胰臟炎 齒齦增生全身性 : 過敏反應 熱潮紅 身體不適 寒顫 體重增加

5 肌肉骨骼系統 : 關節病 肌肉痙攣精神病學 : 性功能障礙 ( 男性與女性 ) 神經質 噩夢 去人格化皮膚與附屬器官 : 血管性水腫 多型性紅斑 紅疹 斑狀丘疹特殊感官 : 視力異常 結膜炎 複視 眼睛痛 耳鳴泌尿系統 : 頻尿 排尿障礙 夜尿症自主神經系統 : 排汗增加代謝作用和營養 : 高血糖症 口渴造血 : 白血球減少症 紫斑症 血小板減少症針對接受 Amlodipine 治療的病患, 通報頻率 0.1% 的不良反應包括 : 心臟衰竭 脈搏不規律 期外收縮 皮膚變色 蕁麻疹 皮膚乾燥 禿頭 皮膚炎 肌肉虛弱 抽搐 運動失調 肌肉張力過高 偏頭痛 皮膚濕冷 冷漠 煩躁 記憶缺失 胃炎 胃口增加 軟便 鼻炎 排尿困難 多尿症 嗅覺倒錯 味覺異常 視覺調節異常和乾眼症 其他反應為零星發生, 且無法與藥物或共病狀態進行區辨, 例如心肌梗塞和心絞痛 有關 Amlodipine 用於治療高血壓以外適應症時通報之不良反應, 可參見完整處方資訊 Valsartan 在臨床試驗中, 已針對超過 4,000 位高血壓病患, 評估 Valsartan 的安全性 在比較 Valsartan 和血管收縮素轉化酶抑制劑搭配或未搭配安慰劑的試驗中, 血管收縮素轉化酶抑制劑組的乾咳發生率 (7.9%) 明顯高於使用 Valsartan(2.6%) 或安慰劑 (1.5%) 者 在一篇限於過去使用血管收縮素轉化酶抑制劑時曾出現乾咳之試驗中的 129 位病患, 使用 Valsartan HCTZ 或 Lisinopril 時的咳嗽發生率分別為 20% 19% 和 69% (p < 0.001) 在 Valsartan 的對照臨床試驗中, 發生於 > 0.2% 之病患 且未列於上方的其他不良反應包括 : 消化 : 脹氣呼吸 : 鼻竇炎 咽喉炎泌尿生殖器 : 陽萎關於使用 Valsartan 於高血壓以外之適應症時的不良反應報告, 可在 Diovan 的處方資訊中找到 其他曾通報且未列於上文的其他 不良反應, 不論有無因果關係, 均列於下方 : 全身 : 虛弱消化 : 胰臟炎 黃疸 ( 肝膽內黃疸 ) 唾腺炎 腹絞痛 胃部刺激血液學 : 再生不良性貧血 顆粒性白血球缺乏症 溶血性貧血過敏 : 光敏感 蕁麻疹 壞死性血管炎 ( 血管炎和皮膚血管炎 ) 發燒 呼吸窘迫包含肺炎和肺水腫 過敏性休克反應代謝 : 尿糖症 高尿酸血症神經系統 / 精神病 : 坐立不安腎 : 腎衰竭 腎功能失調 間質性腎炎皮膚 : 多型性紅斑, 包含 Stevens-Johnson 症候群 脫落性皮膚炎包含毒性皮下細胞懷死特殊感官 : 短暫視力模糊 黃視症臨床實驗室檢測結果來自 Exforge HCT 對照試驗中, 比較 Exforge HCT 最高劑量為 10/320/25 mg 相對於 2 種藥物併用的最高劑量 ( 即 Valsartan/HCTZ 320/25 mg Amlodipine/Valsartan 10/320 mg 和 HCTZ/Amlodipine 25/10 mg) 臨床實驗室檢測結果 Exforge HCT 成分的檢測結果則來自其他試驗 肌酸酐 : 高血壓病患肌酸酐增加 50% 的發生比例方面,Exforge HCT 組病患為 2.1%, 於 Valsartan/HCTZ 組病患為 2.4%,Amlodipine/Valsartan 組病患為 0.7%,HCTZ/Amlodipine 組病患為 1.8% 在心臟衰竭病患中, 使用 Valsartan 治療之病患和使用安慰劑治療之病患, 各有 3.9% 和 0.9%, 其肌肝酸濃度上升超過 50% 在心肌梗塞後的病患中, 使用

6 Valsartan 治療之病患和使用 Captopril 治療之病患, 各有 4.2% 和 3.4%, 其肌肝酸濃度增為兩倍 肝功能試驗 : 在接受 Exforge HCT 治療的病患身上, 肝臟相關化學檢驗值偶爾會上升 ( 超過 150%) 血中尿素氮 (BUN) : 針對高血壓病患所觀察到 BUN 增加 50% 的比例方面, 接受 Exforge HCT 治療的病患其比例為 30%, 於 Valsartan/HCTZ 組病患為 29%, Amlodipine/Valsartan 組病患為 15.8%,HCTZ/Amlodipine 組病患為 18.5% 大部份 BUN 值仍在正常範圍內 在心臟衰竭病患中, 使用 Valsartan 治療之病患和使用安慰劑治療之病患, 各有 17% 和 6%, 其血中尿素氮濃度上升超過 50% 血清電解質 ( 鉀 ) : 針對高血壓病患所觀察到血清鉀濃度減少 20% 以上的發生率, 相較於 Valsartan/HCTZ 組病患為 3.3%,Amlodipine/Valsartan 組病患為 0.4%, HCTZ/Amlodipine 組病患為 19.3%, 接受 Exforge HCT 治療病患比例為 6.5% 觀察到鉀濃度增加 20% 的以上的發生率, 相較於 Valsartan/HCTZ 組病患為 2.4%, Amlodipine/Valsartan 組病患為 6.2%,HCTZ/Amlodipine 組病患為 2.2%, 接受 Exforge HCT 治療的病患比例為 3.5% 針對心臟衰竭的病患, 血清鉀濃度上升超過 20% 的以上的發生率, 接受 Valsartan 治療之病患和接受安慰劑治療之病患, 各有 10% 和 5.1% [ 請參見 警語與注意事項, 電解質和代謝不平衡 (5.10)] 嗜中性白血球減少症 : 嗜中性白血球減少症 (< 1500/L) 的比例, 接受 Valsartan 治療之病患和接受安慰劑治療之病患, 各有 1.9% 和 0.8% 6.2 上市後經驗下列之不良反應得知於上市後之經驗 因為這些自行通報不良反應是來自於大小不定的族群, 因此無法確實估計其發生頻率或確立與藥物曝露的因果關係 Amlodipine 有關 Amlodipine, 曾有少見的男性女乳症通告案例, 且因果關係仍未確定 使用 Amlodipine 時, 曾有黃疸和肝臟酵素上升 ( 通常與膽汁鬱滯或肝炎相關 ) 的報告, 且某些案例嚴重到需要住院治療 Valsartan 在 Valsartan 或 Valsartan/ 的上市後經驗中, 曾有下述其他不良反應通報案例 : 血液和淋巴 : 血小板減少症的報告非常罕見過敏 : 血管性水腫的報告較為罕見消化 : 肝臟酵素上升以及非常罕見的肝炎報告腎 : 腎功能障礙臨床實驗室試驗 : 高血鉀症皮膚 : 禿頭血管性 : 血管炎神經系統 : 暈厥在使用血管收縮素 II 受體阻斷劑的病患中, 曾有罕見的橫紋肌溶解案例報告 在 的上市後經驗中, 曾有下述其他不良反應通報案例 : 急性腎衰竭, 腎功能障礙, 再生不良性貧血, 多形性紅斑, 發熱, 肌肉痙攣, 無力, 急性閉角型青光眼, 骨髓造血功能衰竭, 糖尿病控制惡化, 低血鉀, 血脂增高, 低血鈉症, 低血鎂症, 高血鈣症, 低氯性鹼中毒, 陽痿, 視力障礙 在長期以 thiazide 類藥物治療的病患中, 曾有少數高血鈣及低血磷病患的副甲狀腺出現病理學變化 如果發生高鈣血症, 需進一步診斷評估 7 藥物相互作用雖然已有針對 Exforge HCT 各個活性成分進行藥物交互作用研究, 但目前仍未有以 Exforge HCT 和其他藥物所進行的藥物交互作用研究 目前已有一項藥物動力學藥物 - 藥物交互作用試驗, 是針對 3 種藥物 (Exforge HCT) 併用和 3 組 2 種藥物併用, 進行潛在的藥物動力學交互作用研究, 結果未觀察到臨床相關交互作用 Amlodipine 在臨床試驗中,Amlodipine 曾安全地和 Thiazide 利尿劑 β 阻斷劑 血管收縮素轉化酶抑制劑 長效型硝酸鹽類 舌下硝酸甘油錠 Digoxin

7 Warfarin 非類固醇抗發炎藥物 抗生素和口服低血糖藥物合併使用 Cimetidine: 同步使用 Amlodipine 和 Cimetidine, 並不會改變 Amlodipine 的藥物動力學 葡萄柚汁 : 在 20 位同時攝取 240 ml 葡萄柚汁和口服 10 mg 單劑 Amlodipine 的健康志願者中, 對 Amlodipine 的藥物動力學並無顯著影響 氫氧化鎂和氫氧化鋁 ( 制酸劑 ): 氫氧化鎂和氫氧化鋁制酸劑和單一劑量 Amlodipine 併用時, 對 Amlodipine 的藥物動力學並無顯著影響 Sildenafil: 在罹患原發性高血壓之受試者身上使用單劑 100 mg 的 Sildenafil, 對於 Amlodipine 的藥物動力學參數並無影響 合併使用 Amlodipine 和 Sildenafil 時, 兩種藥物均可獨立產生原本的降血壓作用 Atorvastatin: 同步使用多劑 10 mg 之 Amlodipine 和 80 mg 之 Atorvastatin, 對於 Atorvastatin 穩定狀態的藥物動力學參數, 並無顯著影響 Digoxin: 在健康志願受試者身上同步使用 Amlodipine 和 Digoxin, 並不會改變 Digoxin 的血漿濃度或腎清除率 Warfarin: 同步使用 Amlodipine 和 Warfarin, 並不會改變 Warfarin 的凝血酶原反應時間 Simvastatin: 相較於單獨使用 simvastatin, 將多次給予 10 mg amlodipine 與 80 mg simvastation 併用時, 曾導致人體對 simavastatin 的暴露量增加 77% 對於正在使用 amlodipine 的病患, 建議應將 simvastatin 的劑量限制在每天 20 mg CYP3A4 抑制劑 : 患有高血壓的老年病患每天併用 180 mg diltiazem 和 5 mg amlodipine 後, 曾導致人體對 amlodipine 的全身暴露量增加 1.6 倍 強效 CYP3A4 抑制劑 ( 像是 ketoconazole itraconazole 或 ritonavir) 可能比 diltiazem 造成更大幅度的 amlodipine 血漿濃度上升 因此, 併用 amlodipine 與 CYP3A4 抑制劑時需特別小心 CYP3A4 誘導劑 : 有關 CYP3A4 誘導劑對於 amlodipine 可能造成的量化影響, 目前並無相關資訊 對於併用 amlodipine 與 CYP3A4 誘導劑的病患, 應監測是否具足夠的臨床效果 Valsartan Valsartan 同步使用 Amlodipine Atenolol Cimetidine Digoxin Furosemide Glyburide 或 Indomethacin 時, 並未觀察到顯著的藥物動力學交互作用 Valsartan-atenolol 複方製劑可比任一成分更具抗高血壓作用, 但降低心跳速率的程度並未比單獨使用 Atenolol 明顯 在體外代謝試驗中, 由於在 CYP450 代謝程度低, 所以 Valsartan 應該沒有透過 CYP450 和其他併用藥物產生藥物交互作用 [ 請參見 藥物動力學 -Valsartan, 第 12.3 節 ] 同步使用 Valsartan 和 Warfarin 並不會改變 Valsartan 的藥物動力學或 Warfarin 抗凝血特性的作用時程 如同其他阻斷血管收縮素 II 或其作用的藥物, 同步使用保鉀利尿劑 ( 例如 Spironolactone Triamterene Amiloride) 鉀離子補充品或含鉀代鹽, 可能會增加血清鉀離子濃度, 且在心臟衰竭病患中可能會增加血清肌肝酸 非類固醇類抗發炎藥物 (NSAID), 包括選擇性 COX-2 抑制劑 : 當血管收縮素 II 拮抗劑與 NSAID 同時使用時, 前者的抗高血壓效果可能會減弱 並且, 在高齡 體液缺乏 ( 包括正接受利尿劑治療者 ) 或腎功能不全的病患中, 併用血管收縮素 II 拮抗劑與 NSAID 可能會使腎功能惡化的風險升高 因此, 在為接受 Valsartan 治療且併用 NSAID 的病患展開或修改治療時, 建議監測病患的腎功能 運輸蛋白 (Transporter): 人類肝臟組織的體外試驗結果顯示,valsartan 為肝臟吸收運輸蛋白 OATP1B1 及肝臟排除運輸蛋白 MRP2 的受質 若併用吸收運輸蛋白抑制劑 ( 如 : rifampin ciclosporin) 或是排除運輸蛋白抑制劑 ( 如 :ritonavir), 可能增加 valsartan 的全身藥物暴露量 當與下列藥物併用時, 會影響 Thiazide 利尿劑 : 酒精 Barbiturates 或麻醉藥物 : 可能會發生姿勢性低血壓 降血糖藥物 ( 口服藥物和胰島素 ) :Thiazides 可能會改變對葡萄糖的耐受性 可能需要調整降血糖藥物的劑量 其它降血壓藥物 :( 潛在 ) 加成效果 Thiazides 會增強其他抗高血壓藥物 ( 例如 Guanethidine Methyldopa β- 阻斷劑 血管擴張劑 鈣離子通道阻斷劑 血管收縮素轉化酶 (ACE) 抑制劑 血管收縮素受體拮抗劑 (ARB) 以及直接腎素抑制劑 (DRI)) 的抗高血壓作用 離子交換樹脂 :Thiazide 類利尿劑 ( 如 :) 的吸收會受到陰離子交換樹脂 ( 如 Cholestyramine 和 Colestipol) 的影響而減少 然而, 錯開 及樹脂的劑量 ( 在投予樹脂的至少 4 小時前或 4 至 6 小時後投予 hydrochlorothiazide), 即可將此交互作用降至最低 皮質類固醇 腎上腺皮質激素 : 嚴重電解質缺乏, 尤其是低血鉀 升壓胺 ( 例如正腎上腺素 ) : 可能會對升壓胺的反應降低, 但不足以排除使用 骨骼肌鬆弛劑 非極性藥物 ( 例如 Tubocurarine) : 可能增加對肌肉鬆弛劑的反應 鋰鹽 : 通常不應與利尿劑併用 利尿劑會降低鋰鹽的腎臟廓清率, 增加鋰鹽毒性的高度風險 與 Exforge HCT 併用鋰鹽製劑之前, 應先詳讀鋰鹽製劑藥品仿單 非類固醇抗發炎藥物與選擇性 COX-2 抑制劑 : 在某些病患, 服用非類固醇之抗炎藥物 ( 例如 Salicylic acid 衍生物 Indomethacin) 會降低亨利氏環

8 鉀缺乏和 Thiazide 利尿劑的利尿 利鈉和降血壓效果 同時若發生低血容量症可能會造成急性腎衰竭 影響血中鉀離子濃度藥物 : 利尿劑的低鉀效果可能會因併用利鉀尿利尿劑 皮質類固醇 促腎上腺皮質激素 (ACTH) Amphotericin Carbenoxolone 盤尼西林 G Salicylic acid 衍生物或抗心律不整藥物而升高 [ 請參見 警語與注意事項 (5)] 影響血中鈉離子濃度藥物 : 利尿劑的低鈉效果可能會因併用如抗憂鬱藥物 抗精神病藥物 抗癲癇藥物等藥物而增強 長期投予這些藥物時應小心 [ 請參見 警語與注意事項 (5)] 毛地黃苷 :Thiazide 可能引起低血鉀危象或低血鎂危象等不良反應, 而促使毛地黃引起心律不整發作 [ 請參見 警語與注意事項 (5)] Allopurinol : 與 Thiazide 利尿劑 ( 包括 ) 併用可能會增加對 Allopurinol 產生過敏性反應的發生率 Amantadine : 與 Thiazide 利尿劑 ( 包括 ) 併用可能會提高 Amantadine 引起不良反應的風險 抗癌藥物 ( 例如 Cyclophosphamide Methotrexate): 與 Thiazide 利尿劑併用可能會減低細胞毒性藥物的腎臟排除, 並增強其骨髓抑制效果 抗膽鹼藥物 : 抗膽鹼藥物 ( 例如 Atropine Biperiden) 可能會提高 Thiazide 類利尿劑的生體可用率, 顯然是透過減慢腸胃蠕動及胃排空速率 相反的, 促腸胃蠕動藥物 ( 例如 Cisapride) 可能會降低 Thiazide 類利尿劑的生體可用率 Vitamin D :Thiazide 類利尿劑 ( 包括 ) 與 Vitamin D 或鈣鹽併用可能會增強血清鈣離子濃度增加 Ciclosporin : 與 Ciclosporin 並用可能增加高尿酸血症與痛風類併發症的風險 鈣鹽 : 與 Thiazide 利尿劑併用因增加腎小管對鈣離子再吸收, 可能會導致高血鈣症 Diazoxide :Thiazide 利尿劑可能會增強 Diazoxide 的高血糖效果 Methyldopa : 文獻中曾有併用 和 Methyldopa 時, 發生溶血性貧血的報告 升壓胺類 : 可能會降低對升壓胺類 ( 例如正腎上腺素 ) 的反應 此效果的臨床顯著程度目前還不確定, 且不足以排除升壓胺類的使用 Carbamazepine : 可能會造成症狀性低血鈉症 8 使用於特殊族群 8.1 懷孕妊娠安全分類 D 在懷孕第二階段和第三階段使用直接作用於腎素 - 血管收縮素系統的藥物時, 會降低胎兒的腎功能並造成胎兒和新生兒的發病和死亡 羊水過少可能與胎兒肺發育不全及骨骼變形有關 新生兒潛在的副作用包括顱骨發育不全 無尿 低血壓 腎功能衰竭和死亡 發現懷孕時, 應儘早停止使用 Exforge HCT 這些不良後果通常與在懷孕的第二和第三孕期使用這些藥物有關 大部分流行病學研究顯示, 在懷孕第一階段使用抗高血壓藥物與使用影響腎素 - 血管收縮素系統的降壓藥物對胎兒異常沒有差別 懷孕期間對患有高血壓的孕婦的適當醫療對母親和胎兒是非常重要的 在罕見案例中可能無法找到作用於腎素 - 血管收縮素系統的取代藥 應將此藥物對胎兒的潛在危害告知懷孕的母親, 並執行一系列的超音波檢查, 評估羊膜內的環境 如果觀察到羊水過少, 應終止使用 ExforgeHCT, 除非考量到母親的生命安全 取決於懷孕的週數, 可進行胎兒的狀況檢測 然而, 病患和醫師應警覺, 可能直到胎兒發生發生持續性不可逆轉的傷害後, 才會出現羊水過少的問題 曾在子宮內暴露於 Exforge HCT 的嬰兒, 應密切觀察其是否出現低血壓 少尿症和高血鉀症 [ 請參見 使用於特殊族群 (8.4)] Thiazide 類藥物會通過胎盤, 使臍靜脈與母體血漿達到相近的藥物濃度 類藥物如同其他利尿劑, 也會造成胎盤灌注不足 此類藥物會在羊水中累積, 濃度甚至可高於臍靜脈血漿中的 19 倍 懷孕期間使用 thiazide 類藥物可能引發胎兒或新生兒黃疸或血小板減少 由於這些藥物無法預防或改變 EPH ( 水腫 蛋白尿 高血壓 ) 及妊娠中毒 ( 子癲前症 ) 的病程, 因此, 不應使用這類藥物治療懷孕婦女的高血壓症狀 另外, 懷孕期間應避免使用 hydrochlorothiazide 類藥物治療其他的適應症 ( 例如 : 心臟疾病等 ) 開立直接作用於腎素血管收縮素系統藥物的健康照護專業人員, 應告知具懷孕能力女性有關這些藥物在懷孕期間內的潛在風險 8.3 哺乳母親目前並不清楚 Amlodipine 和 Valsartan 是否會分泌至人類的乳汁中, 但 Thiazide 會分泌至人類的乳汁中, 而 Valsartan 會分泌至大鼠的乳汁中 因為哺乳嬰兒有潛在不良反

9 應, 應考量藥物對母親的重要性來決定是否停止哺乳或停用藥物 8.4 兒童使用兒童病患使用 Exforge HCT 的安全性和療效目前尚未確立 曾在子宮內暴露於 ExforgeHCT 的嬰兒 : 如果出現少尿症或低血壓, 應直接支持血壓和腎血流灌注 可能需要以換血或血液透析作為逆轉低血壓和 / 或代替腎功能障礙的方法 8.5 老年人使用在對照臨床試驗中,82 位使用 Exforge HCT 治療的高血壓病患, 其年齡 65 歲, 並有 13 位 75 歲 Exforge HCT 在此病患群中的療效和安全性並無整體性的差異, 但無法排除某些老年人具有較高的敏感性 8.6 腎功能障礙 Exforge HCT 對腎功能障礙之病人 (CrCl<30 ml/min) 之安全性及有效性尚未建立 輕度 (CrCl=60-90 ml/min) 至中度 (CrCl=30-60 ml/min) 腎功能不全病患不需調整劑量 8.7 肝功能障礙 Amlodipine Amlodipine 主要由肝臟代謝, 血漿排除半衰期 (t ) 在肝功能障礙的病患身上為 56 小時 Valsartan 輕度至中度肝功能不全病患不需調整劑量 嚴重肝功能不全病患並無建議劑量 使用利尿劑造成的體液和電解質平衡些微改變可能在患有肝功能不全或是惡化的肝臟疾病之病患, 造成突發的肝昏迷 8.8 生殖力目前並無 amlodipine, valsartan 或 hydrochlorothiazide 對於人類生殖力影響之資訊 但在大鼠的試驗中,amlodipine, valsartan 及 hydrochlorothiazide 皆無顯示對其生殖力的影響 ( 請見 " 非臨床毒理學 ") 10 過量與人體有關的劑量過高資料, 較為有限 藥物過量最可能的產生症狀為低血壓和心搏過速 ; 刺激副交感 ( 迷走 ) 神經, 會導致心搏過慢 萬一出現有症狀的低血壓, 應給予支持療法 Amlodipine 在小鼠和大鼠中分別使用相當於 40 mg/kg 和 100 mg/kg 單一口服劑量的 Amlodipine maleate, 會導致死亡 在狗身上使用相當於 4 mg/kg 以上之 Amlodipine 的單一口服劑量 ( 以 mg/m2 為單位, 相當於最高人體建議劑量的 11 倍以上 ), 會造成明顯的周邊血管擴張和低血壓 劑量過高預期可能會造成過度的周邊血管擴張與明顯的低血壓 在人類身上, 刻意過量使用 Amlodipine 的經驗較為有限 刻意過量的報告, 包括一位使用 250 mg 而未出現症狀亦未住院的病患 ; 另一位病患 (120 mg) 則住院洗胃且血壓正常 ; 第三位病患 (105 mg) 住院並出現低血壓 (90/50 mmhg), 使用血漿擴張劑後血壓回復正常 曾有一名 19 個月大之男童意外使用 30 mg 之 Amlodipine ( 約 2 mg/kg) 的藥物劑量過高案例記載 在急診室時, 生命徵象均穩定且無低血壓的證據, 但心跳速率達 180 bpm 在攝取過高劑量 3.5 小時後給予 Ipecac, 且後續觀察 ( 一整晚 ) 並未發現後遺症 如果發生大量劑量過高, 應主動監控心臟和呼吸 且需時常測量血壓 萬一出現低血壓, 應提供心血管功能支持, 包括抬高肢體並審慎給予液體 如果對這些保守處置無反應, 仍持續出現低血壓應考慮使用血管加壓劑 ( 例如 Phenylephrine), 並留意循環血量和解尿情形 靜脈注射葡萄糖酸鈣可能有助於逆轉鈣離子進入障礙 因為 Amlodipine 可與蛋白強力結合, 血液透析並無法發揮效用 Valsartan 亦曾有意識下降 循環衰竭和休克的報告 血液透析並不會將 Valsartan 從血漿中移除 除了使用最高劑量時 ( 以 mg/m2 為單位, 分別為最高人體建議劑量的 60 倍和 31 倍 ), 大鼠會出現流涎症和腹瀉, 以及狨猴會出現嘔吐外, 在大鼠與狨猴身上分別使用劑量高達 2000 mg/kg 與 1000 mg/kg 之 Valsartan, 並無明顯可見的不良反應 ( 以口服劑量 320 mg/day 和 60 kg 重之病患, 進行換算 ) 被血液透析移除的程度尚未確定 病患身上最常觀察到的徵兆和症狀, 是由於電解質缺乏 ( 低血鉀 低血氯 低血鈉 ) 和因過度利尿而造成的脫水所

10 致 若有服用毛地黃, 低血鉀可能使心律不整惡化 小鼠和大鼠的 口服 LD50 大於 10 g/kg 分別為人類最高建議劑量( 單位 mg/m2) 的 2000 和 4000 倍 ; 以體重 60 kg 病患口服劑量 25 mg/day 為假設去計算 Valsartan 和 在大鼠和狨猴中,Valsartan 單一劑量分別達 1524 和 762 mg/kg 時與 劑量分別達 476 和 238 mg/kg 併用, 耐受性極佳且無任何治療相關作用 這些在大鼠和狨猴中未有不良反應的劑量,Valsartan 分別為人類最高建議劑量 (MRHD)46.5 和 23 倍, 且 分別為 MRHD 的 188 和 113 倍 ( 單位 mg/m2) ( 以體重 60 kg 病患之 Valsartan 口服劑量 320 mg/day, 口服劑量 25 mg/day 為假設去計算 ) 11 說明 Exforge HCT 是固定劑量的 Amlodipine Valsartan 和 合併藥物 Exforge HCT 含有 Amlodipine 的 Besylate 鹽, 它是一種 Dihydropyridine 類的鈣離子通道阻斷劑 (CCB) Amlodipine besylate ( 美國藥典 (USP) 等級 ) 是一種白色到淡黃色的結晶性粉劑, 可微溶於水, 且幾乎不溶於酒精 Amlodipine besylate 的化學名為 3-Ethyl 5-methyl (±)-2-[(2-aminoethoxy)methyl]-4-(o -chlorophenyl)-1,4- dihydro-6-methyl-3,5- pyridinedicarboxylate, monobenzenesulfonate; 其結構式為 它的實驗式為 C20H25ClN2O5 C6H6O3S, 分子量為 Valsartan ( 美國藥典 (USP) 等級 ) 是一種非胜肽類 口服活性的血管收縮素 II 拮抗劑, 可作用於 AT1 受體亞型 Valsartan 是一種白色到接近白色的微細粉劑, 可溶解 於乙醚和甲醇中, 且可稍微溶解於水中 Valsartan 的化學名稱為 N-(1-oxopentyl)-N-[[2'-(1H -tetrazol-5-yl) [1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine; 結構式為 它的實驗式為 C24H29N5O3, 分子量為 ( 美國藥典 (USP) 等級 ) 為白色或近白色 幾近無味的結晶粉末 微溶於水 ; 溶於氫氧化鈉溶液 正丁胺和二甲基醯胺 ; 幾乎不溶於甲醇 ; 不溶於乙醚 氯仿和稀釋的礦物質酸 之化學名為 6-chloro-3,4-dihydro-2H -1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide 是 thiazide 利尿劑 化學式為 C7H8ClN3O4S2, 分子量為 , 結構式為 Exforge HCT 膜衣錠係以 Amlodipine besylate Valsartan 和 進行配藥的複方製劑, 口服使用, 共有 5 種劑量強度, 包括 :5/160/12.5 mg 10/160/12.5 mg

11 5/160/25 mg 10/160/25 mg 和 10/320/25 mg Amlodipine besylate/valsartan/ 各種強度之錠劑的非活性成分為微晶纖維素 交聯聚維酮 膠質二氧化矽 硬脂酸鎂 羥丙甲纖維素 聚乙二醇 4000 和滑石 此外,5/160/12.5 mg 錠劑含二氧化鈦,10/160/12.5 mg 錠劑含二氧化鈦和黃色與紅色氧化鐵,5/160/25 mg 錠劑含二氧化鈦和黃色氧化鐵,10/160/25 mg 和 10/320/25 mg 錠劑均含黃色氧化鐵 12 臨床藥理學 12.1 藥物作用機轉 Exforge HCT 活性成份分別針對在 3 種參與血壓調節的不同機轉 具體來說,Amlodipine 阻斷鈣離子對心肌與血管平滑肌細胞收縮作用 ;Valsartan 阻斷血管收縮素 II 對心肌 血管平滑肌 腎上腺和腎臟細胞的血管收縮和鈉滯留作用 ; 直接促進腎臟中的鈉和氯離子的排泄, 使血管內容積減少 下列分別對各個活性成分機轉作詳細說明 Amlodipine Amlodipine 是一種二氫啶 (dihydropyridine) 鈣離子通道阻斷劑, 可抑制鈣離子穿膜流入血管平滑肌和心肌 實驗資料顯示,Amlodipine 可與二氫啶 (dihydropyridine) 和非二氫啶 (non-dihydropyridine) 結合處結合 心肌和平滑肌的收縮過程, 有賴於細胞外之鈣離子透過特定的離子通道進入這些細胞 Amlodipine 可選擇性地抑制鈣離子流入細胞膜, 尤其對血管平滑肌細胞的作用更甚於心肌細胞 可在活體外試驗觀察到負向收縮 (negative inotropic effect) 的作用, 但此作用並未在使用治療劑量的動物中觀察到 血清鈣離子濃度並不會受到 Amlodipine 的影響 在生理酸鹼值範圍內,Amlodipine 是一種游離化合物 (pka = 8.6), 其和鈣離子通道受體的動態交互作用特性為 : 其與受體的結合和解離速率是漸進性的, 因而造成作用為漸進性 Amlodipine 是一種周邊動脈血管擴張劑, 可直接作用於血管平滑肌, 減低周邊血管阻力並減低血壓 Valsartan 血管收縮素 II 係透過血管收縮素轉化酶 (ACE, 激酶 II) 的催化反應, 從血管收縮素 I 轉化而來 血管收縮素 II 是腎素 - 血管收縮素系統主要的升血壓劑, 其作用包括血管收縮 刺激醛固酮的合成與釋放, 以及腎臟的鈉離子再吸收作用 Valsartan 可藉由選擇性阻斷血管收縮素 II 與許多組織中 ( 例如血管平滑肌和腎上腺 ) 的 AT1 受體結合, 而阻斷血管收縮劑和血管收縮素 II 的醛固酮分泌作用 因此, 它的作用和血管收縮素 II 的合成路徑無關 在許多組織中亦可發現 AT2 受體, 但 AT2 和心血管的體內平衡, 並無已知的關聯性 相對於 AT2 受體,Valsartan 對 AT1 受體具有較高的親合性 ( 約為 20,000 倍 ) 以 Valsartan 阻斷 AT1 受體後增加的血漿中血管收縮素濃度, 可能會刺激 AT2 受體的打開 實質上,Valsartan 的主要代謝物並無活性, 其對 AT1 受體的親和性約為 Valsartan 本身的 200 分之 1 以血管收縮素轉化酶抑制劑阻斷腎素- 血管收縮素系統, 意即抑制血管收縮素 I 進行血管收縮素 II 的生物合成作用, 已被廣泛應用於高血壓的治療中 血管收縮素轉化酶抑制劑亦可抑制由血管收縮素轉化酶催化的緩激肽降解作用 因為 Valsartan 不會抑制血管收縮素轉化酶 ( 激酶 II), 因此不會影響對於緩激肽的反應 尚不瞭解此差異是否具有臨床關聯性仍然未知 Valsartan 不會結合或阻斷其他已知對心血管調節具有重要性的賀爾蒙受體或離子通道 阻斷血管收縮素 II 受體, 可抑制血管收縮素 II 對腎素分泌的負調節回饋作用, 但增加的血漿腎素活性和血管收縮素 II 血液濃度, 並無法抵償 Valsartan 對血壓的作用 是 Thiazide 利尿劑 Thiazides 影響腎小管電解質再吸收的機制, 直接增加大致等量的鈉和氯的排除 的利尿作用可間接降低血漿量, 因而增加血漿腎素活性, 增加醛固酮排除 增加尿液鉀的流失和降低血清鉀 腎素 - 醛固酮連結是由血管收縮素 II 參與調控, 所以併用血管收縮素 II 受體拮抗劑, 可逆轉和這些利尿劑有關的鉀流失 Thiazide 抗高血壓作用機轉仍屬未知 12.2 藥效動力學 Exforge HCT 顯示具有降血壓作用 Exforge HCT 的 3 種成份 (Amlodipine Valsartan ) 透過互補機制降低血壓, 每種成份各作用在不同位置, 阻斷不同有效路徑 每種成份的藥效動力學說明如下 尚未在高血壓以外的適應症中, 對 Exforge HCT 進行研究 Amlodipine 高血壓病患使用治療劑量的藥物後,Amlodipine 會產生血管擴張並導致臥姿和站姿血壓下降 這些血壓下降, 並未伴隨慢性投藥所帶來之明顯的心跳速率或血漿兒茶酚胺 (catecholamine) 濃度變化 雖然在慢性穩定心絞痛之病患中緊急靜脈注射 Amlodipine, 可減低動脈血壓並增加心跳速率, 但是在長期口服 Amlodipine 的臨床試驗中, 並未造成血壓正常之心絞痛病患的心跳速率或血壓出現明顯的臨床變化 透過每天使用一次的長期給藥, 即可維持至少 24 小時的抗高血壓作用 在年輕和老年病患, 血漿濃度與療效皆具有關聯性 Amlodipine 的降血壓程度, 亦與治療前的血壓上升幅度有關 ; 因此, 中度高血壓患者 ( 舒張壓 mmhg) 比輕度高血壓患者 ( 舒張壓 mmhg) 的藥物反應高出 50% 血壓正常的受試者, 並無臨床顯著的血壓變化 (+1/-2 mmhg) 在腎功能正常的高血壓病患中, 使用治療劑量的 Amlodipine, 會減低腎血管阻力並增加腎絲球過濾速率以及有效腎血漿流量, 而不會改變過濾比率或蛋白尿 搭配其他鈣離子通道阻斷劑, 使用 Amlodipine 治療之心室功能正常的病患, 其休

12 息和運動期間 ( 或起搏 ) 之心臟功能的血液動力學測量值, 普遍已證明可稍微增加心臟指數而不會明顯影響 dp/dt 或左心室末期舒張壓或容積 在血液動力學研究中, 在動物和人體中使用治療劑量之 Amlodipine 時, 藥物與負向收縮作用間並無關聯性, 即使在人類身上同步使用 β 阻斷劑 然而, 在正常或代償良好之心衰竭病患且明顯出現負向收縮作用的病患, 亦有相似的發現 Amlodipine 不會改變動物或人類的竇房結功能或房室結傳導 在慢性穩定心絞痛的病患身上, 靜脈注射 10 mg 並不會明顯改變 A-H 和 H-V 傳導, 以及起搏後的竇房結恢復時間 在使用 Amlodipine 並同步使用 β 阻斷劑的病患身上, 亦可獲得相似的結果 在罹患高血壓或心絞痛之病患中同步使用 Amlodipine 和 β 阻斷劑的臨床研究中, 並未觀察到心電圖參數的不良反應 在單獨針對心絞痛病患的臨床試驗中,Amlodipine 療法並未改變心電圖的節段或產生較高程度的房室阻斷 有關 Amlodipine 除了治療高血壓以外的適應症, 於完整處方開立資訊中說明 Valsartan Valsartan 可抑制血管收縮素 II 輸注的升壓作用 口服 80 mg 的劑量, 可抑制升壓作用, 在高峰時可抑制約 80% 的效果, 且約可持續 30% 的抑制效果達 24 小時 目前並無更大劑量之影響作用的資訊 移除血管收縮素 II 的負回饋作用, 可使血漿腎素升高 2 至 3 倍, 並進而提升高血壓病患的血管收縮素 II 血漿濃度 使用 Valsartan 後可觀察到血漿醛固酮濃度輕微降低 ; 對血清鉀的影響則非常小 在穩定腎功能不全之高血壓病患以及腎血管高血壓病患的多重劑量研究中,Valsartan 對於腎絲球過濾速率 過濾比率 肌酸酐清除率或腎血漿流量, 並無顯著的臨床影響 在原發性高血壓病患中使用 Valsartan, 可明顯減低坐姿 仰臥姿和站姿收縮壓, 通常不會或只會稍微隨姿勢變化而改變 有關 Valsartan 除了治療高血壓以外的適應症, 於完整處方開立資訊中說明 口服 後,2 小時內出現利尿作用,4 小時達高峰 且持續 6 到 12 小時 12.3 藥動學線性 Amlodipine valsartan 及 HCTZ 呈現線性藥物動力學 Exforge HCT 一般健康成人口服使用 Exforge HCT 後,Amlodipine Valsartan 和 HCTZ 分別在約 6 小時 3 小時和 2 小時達到血漿最高濃度 Exforge HCT 內的 Amlodipine Valsartan 和 HCTZ 的吸收速率和程度, 與單獨使用各藥物時相同 Amlodipine 吸收 : 單獨使用 Amlodipine 後 6 ~ 12 小時, 可達到 Amlodipine 的血漿最高濃度 絕對生體可用率估計介於 64% 和 90% 間 食物不影響 Amlodipine 的生體可用率 分佈 :Amlodipine 擬似分佈體積為 21 L/kg 高血壓病患體內循環的 Amlodipine, 約 93% 與血漿蛋白結合 生物轉換 : 經由肝臟代謝作用,Amlodipine 可廣泛 ( 約 90%) 轉變為無活性代謝物, 且 10% 的母系化合物和 60% 的代謝物會分泌至尿液中 排除 :Amlodipine 從血漿中的排除為雙相的, 而最終排除半衰期約為 30 ~ 50 小時 在每天連續使用 Amlodipine 的 7 到 8 天後,Amlodipine 血漿濃度可達穩定狀態 10% 的 Amlodipine 與 60% 的代謝物經由尿液排出 Valsartan 吸收 : 單獨口服 Valsartan 後的 2 到 4 小時, 可達到 Valsartan 的血漿最高濃度 絕對生體可用率約為 25% ( 範圍從 10% ~ 35%) 食物會使 Valsartan 的藥物暴露 ( 以曲線下面積 [AUC] 測量 ) 降低約 40%, 最大血漿濃度 (Cmax) 降低約 50%, 但用藥後 8 小時 Valsartan 在進食組和空腹組中的血漿濃度相似 然而,AUC 的降低並未伴隨著臨床顯著的療效下降, 因此 Valsartan 可伴隨食物使用, 亦可空腹使用 分佈 : 靜脈注射 valsartan 後, 穩定狀態的分佈體積為 17 L, 意指 Valsartan 不會廣泛散佈於組織中 Valsartan 可與血清蛋白高度結合 (95%), 主要為血清白蛋白 生物轉換 : 靜脈注射後,Valsartan 具有雙指數的衰退動力學, 且平均排除半衰期約為 6 小時 藥物回收主要為原型藥物, 僅有約 20% 的劑量會以代謝物型式被回收 主要的代謝物為戊基 4- 羥基 Valsartan, 約佔劑量的 9% 以重組 CYP450 酵素進行的體外代謝試驗, 顯示 CYP2C9 異構酶負責戊基 4- 羥基 Valsartan 的生成 在臨床相關的 Valsartan 濃度下, 不會抑制 CYP450 異構酶 因為代謝程度低,CYP450 應無參與 Valsartan 和併用藥物藥物交互作用 排除 :Valsartan 作為口服液使用時, 主要會在糞便 ( 約 83% 的劑量 ) 和尿液 ( 約 13% 的劑量 ) 中回收 靜脈注射使用後,Valsartan 的血漿清除率約為 2 L/h, 且腎清

13 除率為 0.62 L/h ( 約為總清除率的 30%) Valsartan 的半衰期為 6 小時 吸收 : 口服後, 的吸收迅速 ( 最大血漿濃度時間 [Tmax] 約 2 小時 ) 平均 AUC 呈線性升高, 且在療效範圍內具劑量比例性 曾有報告指出與食物併用時, 的全身生體可用率可能會較空腹狀態下提高, 也可能降低 這些影響的幅度很小, 臨床重要性也很低 口服投藥後, 的絕對生體可用率為 70% 分佈 : 通常是以雙指數衰減函數描述其分佈及排除動力學 擬分佈體積為 4~8 L/kg 循環性 會與血清蛋白質 (40 至 70%) 結合, 主要為血清白蛋白 生物轉換 : 主要以藥物原型排出 排除 : 不會被代謝但會由腎臟被快速排除 至少有 61% 的口服劑量在 24 小時內以藥物原型而排出 排除半衰期為 5.8 和 18.9 小時之間 會穿過胎盤但不會進入血 - 腦障壁, 也不會分泌到乳汁中 重複給藥下 的動力學並未改變, 且每天 1 次給藥時僅有極微量的累積情形 超過 95% 的吸收劑量以原型化合物的形式在尿液中排除 特殊族群孩童目前尚無孩童使用 Exforge HCT 的藥物動力學資料 老年人年輕與老年病患達到最高血中濃度時間相似 老年病患的 Amlodipine 清除率較低, 並使濃度時間曲線下面積增加約 40% ~ 60%, 因而 Amlodipine 的初始劑量可能要較低 相較於年輕人, 老年人暴露至 Valsartan 的量 ( 以濃度時間曲線下面積測量之 ) 約高出 70%, 而半衰期約多出 35% 並不需要調整劑量 有限的資料指出, 健康或高血壓之老年病患之 清除率皆相較年輕健康者低 年輕及年老病患對於這三種成分耐受性良好, 因此建議使用一般劑量 性別 Valsartan 的藥物動力學在男性與女性間並無顯著差異 種族尚無種族差異的藥物動力學資料 腎功能不全 Amlodipine 的藥動學並不會明顯受到腎功能不全影響 因此腎衰竭的病患可以使用一般的初始劑量 腎功能 ( 以肌酸酐清除率測量之 ) 對 Valsartan 之暴露量 ( 以濃度時間曲線下面積測量之 ), 在不同程度腎功能不全的病患, 並無明顯的關聯性 因此, 在輕度到中度腎功能障礙的病患中, 並不需要調整劑量 並未在重度腎功能障礙 ( 肌酸酐清除率 CrCl< 10 ml/min) 的病患中進行研究 血液透析並不會將 Valsartan 從血漿中移除 在一項針對腎功能不全病患的試驗中, 與腎功能正常病患 (CrCl>90 ml/min) 相比, 輕度至中度腎損傷病患 (30<CrCl<90 ml/min) 中, 平均 排除半衰期幾乎加倍 ; 重度腎損傷患者 (CrCl 30ml/min) 則為三倍 [ 請參閱 使用於特殊族群 (8.6)] 肝功能不全肝功能不全之病患的 Amlodipine 清除率較低, 並使濃度時間曲線下面積增加約 40%~ 60% 輕度到中度慢性肝臟疾病的患者, 其 Valsartan 暴露量平均比健康志願者 ( 配對年齡 性別和體重 ) 高出 2 倍 ( 以濃度時間曲線下面積測量之 ) [ 請參見 使用於特殊族群 (8.7) ] 13 非臨床毒理學 13.1 致癌物質 致突變作用或生育能力障礙 Amlodipine/Valsartan/ 的研究 : 尚未有以此合併藥物進行的致癌性 致突變性或生殖研究 然而, 曾分別單獨以 Amlodipine Valsartan 和 進行這些研究 依據臨床前安全性和人體藥物動力學試驗, 顯示這些成份之間未有任何毒理學方面明顯不良交互作用

14 Amlodipine 的研究 : 在飲食中每日使用劑量濃度換算相當於 和 2.5 mg Amlodipine/kg/day 之 Amlodipine maleate 長達 2 年的大鼠和小鼠中, 已證明此藥物並無致癌性 在小鼠中, 以 mg/m2 為單位的最高使用劑量, 相當於 10 mg Amlodipine/day 的最高人體建議劑量 [MRHD] 在大鼠中, 以 mg/m2 為單位的最高使用劑量, 相當於 MRHD 的 2.5 倍 ( 以 60 kg 病患為計算基礎 ) 使用 Amlodipine maleate 進行的致突變性試驗, 顯示藥物對基因或染色體並無相關的影響 在口服劑量高達 10 mg Amlodipine/kg/day ( 以 mg/m2 為單位, 約為 10 倍的 MRHD) 之 Amlodipine maleate 的大鼠中 ( 在交配前, 公鼠使用 64 天, 母鼠使用 14 天 ), 對其生殖力並無影響 Valsartan 的研究 : 並無證據顯示在飲食中使用濃度換算分別相當於 160 和 200 mg/kg/day 之 Valsartan 長達 2 年的小鼠和大鼠中, 具有致癌性 在這些小鼠和大鼠中使用的劑量, 分別為 MRHD (320 mg/day) 的 2.4 倍與 6 倍 ( 以 mg/m2 為單位 ) ( 以 60kg 病患為計算基礎 ) 致突變性分析並未發現任何和 Valsartan 有關的基因或染色體作用 這些分析包括沙門氏桿菌和大腸桿菌的細菌致突變性試驗 中國倉鼠 V79 細胞的基因突變試驗 中國倉鼠卵巢細胞的細胞遺傳學試驗, 以及大鼠微核試驗 口服劑量高達 200 mg/kg/day 之 Valsartan, 對於公鼠或母鼠的繁殖表現並無不良作用 此劑量約為最高人體建議劑量的 6 倍 ( 以 mg/m2 為單位 ) 的研究 : 國家毒理計畫 (NTP) 贊助的為期兩年的小鼠和大鼠餵食研究發現 在母小鼠 ( 約每天 600 mg/kg 的劑量 ) 或公的和母的大鼠 ( 約每天 100 mg/kg 的劑量 ) 中沒有致癌性 然而 NTP 發現在公小鼠中可能有疑似的致肝癌毒性 以 Salmonella Typhimurium 菌株 TA 98 TA 100 TA 1535 TA 1537 和 TA 1538 進行 體外 Ames 致突變性試驗, 並以中國倉鼠卵巢細胞 (CHO) 進行 體外染色體突變檢驗, 或以小鼠生殖細胞染色體 中國倉鼠骨髓染色體以及果蠅性聯隱性致死性狀基因進行體內試驗, 均未發現基因毒性 在體外 CHO 同源染色體交換 ( 誘發突變 ) 和在小鼠淋巴癌細胞 ( 突變性 ) 試驗, 以及 Aspergillus Nidulans 染色體未分離試驗中, 得到陽性的檢測結果 在雄性和雌性小鼠和大鼠的生殖性試驗中, 以餵食方式分別讓在交配前和懷孕期間小鼠和大鼠接觸劑量達 100 和 4 mg/kg 的, 結果顯示並未發生不良影響 在試驗中, 小鼠和大鼠中使用的 劑量, 分別為人類最高建議劑量的 19 和 1.5 倍 ( 單位以 mg/m2 計算 ) ( 以口服劑量 25 mg/day 和 60 kg 重之病患, 進行換算 ) 13.3 胚胎發育毒性 Amlodipine 的研究 : 在妊娠大鼠和兔子之各個重要器官發生階段中, 口服劑量高達 10 mg 的 Amlodipine maleate ( 分別為最高人體建議劑量 [MRHD] 的 10 倍與 20 倍 ), 並無證據具有致畸作用或其他胚胎 / 胎兒毒性 ( 以體重 60 kg 的病患為計算基礎 ) 然而, 在交配前 交配期間和妊娠期使用 14 天劑量相當於 10 mg Amlodipine/kg/day 之 Amlodipine maleate 的大鼠中, 子代數目會明顯減少 ( 約減少 50%), 且子宮內死亡情形會明顯增加 ( 約 5 倍 ) 已證明此劑量的 Amlodipine maleate 會延長兔子的妊娠期和分娩時間 在孕婦中並無適當且具有良好對照的研究 Valsartan 的研究 : 在妊娠小鼠和大鼠中使用口服劑量高達 600 mg/kg/day 之 Valsartan, 以及妊娠兔子使用口服劑量高達 10 mg/kg/day 之 Valsartan 的試驗中, 並未觀察到致畸作用 然而, 在器官發生期或妊娠後期和哺乳期間內, 使用口服劑量 600 mg/kg/day 具母體毒性( 體重增加量和食物攝取量降低 ) 之 Valsartan 的大鼠試驗中, 可觀察到顯著的胎兒體重 幼鼠出生體重 幼鼠存活率下降, 以及輕微的發展延遲 在使用 5 和 10 mg/kg/day 劑量的兔子中, 曾觀察到與母體毒性 ( 致死率 ) 有關的胎兒毒性 ( 如再吸收 子代減少 流產和出生體重降低 ) 在小鼠 大鼠和兔子中未觀察到不良反應的劑量 與 2 mg/kg/day, 分別約為 MRHD (320 mg/day) 的 9 倍 6 倍與 0.1 倍 ( 以 mg/m2 為單位 ) ( 以體重 60 kg 的病患為計算基礎 ) 的研究 : 在國家毒理計畫贊助研究中, 以強飼方式分別讓懷孕 6 至 15 天小鼠和大鼠服用劑量達 3000 和 1000 mg/kg/day 的, 結果顯示未有致畸胎毒性 在試驗中, 小鼠和大鼠中使用的 劑量, 分別為人類最高建議劑量的 408 和 405 倍 ( 單位以 mg/m2 計算 ) ( 以口服劑量 25 mg/day 和 60 kg 重之病患進行換算 ) Amlodipine 和 Valsartan 的研究 : 在口服胚胎 - 胎兒發展試驗中合併使用劑量相當於 5 mg/kg/day Amlodipine 加上 80 mg/kg/day Valsartan 10 mg/kg/day Amlodipine 加上 160 mg/kg/day Valsartan 或 20 mg/kg/day Amlodipine 加上 320 mg/kg/day Valsartan 之 Amlodipine besylate 與 Valsartan 的大鼠身上, 使用高劑量複方製劑時, 曾發現與治療藥物有關的母體和胎兒作用 ( 在出現顯著母體毒性的大鼠中, 觀察到發展遲緩和突變 ) 胚胎- 胎兒的無不良作用劑量 (NOAEL) 為 10 mg/kg/day Amlodipine 加上 160 mg/kg/day Valsartan 以全身暴露量[AUC(0 - )] 作為分析基礎, 該劑量分別相當於接受 MRHD (10/320 mg/60 kg) 之人體全身暴露量 [AUC(0 - )] 的 4.3 倍與 2.7 倍 Valsartan 和 的研究 : 分別將小鼠 大鼠或兔子進行口服 Valsartan 劑量達 和 10 mg/kg/day 併以 劑量達 和 3 mg/kg/day 的方式處理, 結果未獲得致畸胎毒性的證據 這些在小鼠 大鼠和兔子未有致畸胎毒性的劑量中,Valsartan 分別為人類最高建議劑量 (MRHD) 的 和 0.5 倍, 而 分別為 MRHD 的 和 2 倍 ( 單位以 mg/m2 計算 ) ( 以 60 kg 重病患之 Valsartan 口服劑量 320 mg/day 合併 口服劑量 25 mg/day 為假設去計算 )

15 在以 Valsartan/ 劑量 200/63 mg/kg/day 條件下處理大鼠, 以及在 Valsartan/ 劑量 10/3 mg/kg/day 條件下處理兔子, 曾觀察到與母體毒性有關的胎兒毒性 在大鼠中, 胎兒毒性證據有仔鼠重下降, 以及仔鼠胸骨片 椎骨 肋骨和 / 或腎乳突的變異 在兔子中, 胎兒毒性證據包括後期再吸收數增加, 並造成總吸收數 受精卵著床失敗數上升及活仔數下降 在小鼠 大鼠和兔子中,Valsartan/ 未觀察到不良反應的劑量分別為 600/ /31 和 3/1 mg/kg/day, 其中,Valsartan 劑量分別相當於 MRHD 的 9 3 和 0.18 倍, 劑量分別相當於 MRHD 的 和 0.5 倍 ( 單位以 mg/m2 計算 ) ( 以 60 kg 重病患之 Valsartan 口服劑量 320 mg/day 合併 口服劑量 25 mg/day 為假設去計算 ) 14 臨床試驗在一項雙盲 活性對照組試驗中, 針對高血壓病患, 進行 Exforge HCT 研究 試驗中共有 2,271 位中度至重度高血壓 ( 平均基期收縮 / 舒張血壓為 170/107 mmhg) 病患, 接受 Amlodipine/Valsartan/HCTZ 10/320/25 mg Valsartan/HCTZ 320/25 mg Amlodipine/Valsartan 10/320 mg 或 HCTZ/Amlodipine 25/10 mg 治療 在試驗開始時, 分配至 2 種藥物組的病患, 接受較低劑量的治療組合, 而分配至 Exforge HCT 組的病患, 接受 160/12.5 mg 的 Valsartan/ 在 1 週後, 將 Exforge HCT 病患劑量調至 5/160/12.5 mg 的 Amlodipine/Valsartan/, 而其他所有病患仍繼續接受起始劑量 在 2 週後, 所有病患均調至完整治療劑量 其中 55% 病患為男性,14% 為 65 歲以上,72% 為高加索人種,17% 為黑人 在第 8 週時, 相較於其它的 3 組 2 種成份治療組,3 種成份合併治療組有較大的血壓下降量 ( 舒張壓和收縮壓下降量均為 p < ) Exforge HCT 組的收縮壓 / 舒張壓減少量, 較 Valsartan/HCTZ 組多 7.6/5.0 mmhg, 較 Amlodipine/Valsartan 多 6.2/3.3 mmhg, 較 Amlodipine/HCTZ 組多 8.2/5.3 mmhg ( 請見圖 1) 在使用 Exforge HCT 最高劑量後 2 週, 即可達到完整降血壓作用 ( 請見圖 2 與圖 3) 由於本樞紐試驗為活性藥物對照試驗, 因此於圖 1 2 和 3 顯示的治療作用中包含的安慰劑效應大小未知 相較於其它的 3 組 2 種成份治療組 (45 至 54%),Exforge HCT 治療下達到血壓 (BP) 控制 (<140/90 mmhg) 的病患比例較高 (71%) 且達統計顯著性 曾針對 268 位病患的次組進行動態血壓監測試驗 觀察到 3 種藥物合併治療的 24 小時收縮壓和舒張壓降低效果, 明顯優於 Valsartan/HCTZ Valsartan/Amlodipine 及 HCTZ/Amlodipine, 且達臨床及統計顯著性 年齡 性別及種族對於 Exforge HCT 並無顯著影響

16

17 目前尚無臨床試驗顯示 Exforge HCT 複方藥錠可降低高血壓病患的心血管疾病風險 然而,amlodipine 與 hydrochlorothiazide 類藥物, 以及與 valsartan 屬於相同藥理分類的數種 ARB 類藥物等, 均顯示具備此類效益 貯存本品 ( 鋁箔裝 ) 架儲期兩年 ( 儲存條件 30 ), 應避免潮濕, 短程運送溫度可允許 若超過包裝上標示的有效期限, 請勿使用 使用指示及處置注意 : 本品應置於兒童伸手不及處 製造廠 : Novartis Pharma Stein AG 廠址 : Schaffhauserstrasse CH-4332 Stein,Switzerland 藥商 : 台灣諾華股份有限公司地址 : 台北市仁愛路二段 99 號 11 樓 Information issued: USPI February, 2012 IPL 11Jan, 2012 TWI