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1 拜瑞妥 膜衣錠 10 毫克, 15 毫克, 20 毫克 Xarelto film-coated tablets 10mg, 15mg, 20mg 衛署藥輸字第 號 衛署藥輸字第 號 衛署藥輸字第 號 藥品名稱拜瑞妥 膜衣錠 10 毫克 Xarelto film-coated tablets 10mg 拜瑞妥 膜衣錠 15 毫克 Xarelto film-coated tablets 15mg 拜瑞妥 膜衣錠 20 毫克 Xarelto film-coated tablets 20mg 成分含量拜瑞妥 膜衣錠 10 毫克 : 每一顆膜衣錠含 rivaroxaban 10 毫克 拜瑞妥 膜衣錠 15 毫克 : 每一顆膜衣錠含 rivaroxaban 15 毫克 拜瑞妥 膜衣錠 20 毫克 : 每一顆膜衣錠含 rivaroxaban 20 毫克 藥品外觀顏色拜瑞妥 膜衣錠 10 毫克 : 直徑 6 毫米的圓形 雙凸 淡紅色 速放的口服膜衣錠 一面刻有拜耳十字商標 (Bayer Cross), 另一面刻有數字 10 和一個三角形 拜瑞妥 膜衣錠 15 毫克 : 直徑 6 毫米 曲率 9 毫米 圓型雙面凸起的紅色速放口服膜衣錠 一面刻有拜耳十字商標 (Bayer Cross), 另一面刻有數字 15 和一個三角形 拜瑞妥 膜衣錠 20 毫克 : 直徑 6 毫米 曲率 9 毫米 圓型雙面凸起的紅棕色速放口服膜衣錠 一面刻有拜耳十字商標 (Bayer Cross), 另一面刻有數字 20 和一個三角形 臨床特性 適應症拜瑞妥 膜衣錠 10 毫克 : 1. 用於非瓣膜性心房顫動 (non-valvular atrial fibrillation) 且有下列至少一項危險因子者成人病患, 預防中風及全身性栓塞 (systemic embolism) 危險因子例如 : 心衰竭 高血壓 年齡大於等於 75 歲 糖尿病 曾發生腦中風或短暫性腦缺血發作 (transient ischemic attack) 2. Rivaroxaban 用於靜脈血栓高危險群 ( 曾發生有症狀之靜脈血栓症 ) 病患, 以預防其於接受下肢重大骨科手術後之靜脈血栓栓塞症 (VTE) 拜瑞妥 膜衣錠 15 毫克及 20 毫克 : 1. 用於非瓣膜性心房顫動 (non-valvular atrial fibrillation) 且有下列至少一項危險因子者成人病患, 預防中風及全身性栓塞 (systemic embolism) 危險因子例如 : 心衰竭 高血壓 年齡大於等於 75 歲 糖尿病 曾發生腦中風或短暫性腦缺血發作 (transient ischemic attack) 2. 治療肺栓塞與急性有症狀近端深部靜脈血栓及預防再發性深部靜脈血栓與肺栓塞 1 / 20

2 用法用量 本藥須由醫師處方使用 1. 用於非瓣膜性心房顫動病患, 預防中風及全身性栓塞投與途徑口服 應隨餐服用 建議用量 給藥方法和頻率對於肌酸酐廓清率 (CrCl) > 50 ml/min 的患者, 建議的拜瑞妥劑量為口服每天 1 次 15 毫克至 20 毫克一錠, 於晚餐時服用 肌酸酐廓清率 (CrCl) 介於 30 至 50 ml/min 間的患者, 建議每天劑量 1 次 10 毫克至 15 毫克, 於晚餐時服用 說明 : 在全球臨床試驗 ROCKET-AF 中, 全球的受試者 ( 包含台灣 ) 其 CrCl > 50 ml/min 時所服用的拜瑞妥劑量為 20 毫克 ;CrCl 介於 30 至 50 ml/min 時服用的拜瑞妥劑量為 15 毫克 在臨床試驗 J-ROCKET-AF 中, 對於 CrCl > 50 ml/min 的日本受試者, 其拜瑞妥的服用劑量為 15 毫克,CrCl 介於 30 至 50 ml/min 時其服用劑量為 10 毫克 ( 請參見 臨床試驗 段落 ) 無法吞服整粒藥錠的病人, 本品可磨碎後與水或流質食物 ( 如蘋果泥 ) 混和後立即服用 服用磨碎後之本品 15 毫克與 20 毫克, 應再立即給予食物 本品亦可磨碎後經由胃管給藥, 胃管應於給藥前裝置完成, 本品經由胃管給藥時, 應搭配少量水並於給藥後用水沖洗胃管 服用磨碎後之本品 15 毫克與 20 毫克, 應再立即給予管灌食物 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 治療期只要預防中風及全身性栓塞的效益大於出血的風險, 便應維持藥物治療 ( 請參見 臨床療效和安全性 ) 遺漏服藥如果在預計服藥時間未服用本品, 則於同一天內儘速服用 每日最大劑量建議每日最大劑量為 20 毫克 特殊病患族群肝功能不全與凝血異常有關會導致臨床相關出血風險的肝病患者, 禁止使用本品 目前沒有重度肝功能不全患者之臨床資料 本品不建議使用於中度 (Child-Pugh B 級 ) 及重度 (Child-Pugh C 級 ) 肝功能不全病患 腎功能不全本品用於中度腎功能不全患者 (CrCl: ml/min), 建議劑量每天一次 10 毫克至 15 毫克 CrCl < 30 ml/min 之患者禁止使用本品 視臨床必要性 ( 即在腎功能可能下降的情況中增加評估頻率 ) 定期評估腎臟功能, 並依評估結果調整治療 服用本品期間發生急性腎衰竭的患者應停用本品 從維生素 K 拮抗劑 (VKA) 轉換使用拜瑞妥當患者從 VKA 轉換至本品時, 於停用 VKA 後, 於 INR 降到 3.0 以下時儘速開始本品治療, 以避免有一段時間抗凝血效果不足 從拜瑞妥轉換使用維生素 K 拮抗劑 (VKA) 本品會使 INR 值增加, 由本品轉換為 VKA 時可能造成抗凝血作用的不足, 在任何轉換到其他抗凝血劑的同時, 應確保抗凝血作用的持續性 目前並無臨床試驗資料可引導患者從本品轉換至 VKA 的治療 本品會影響 INR, 因此在與 VKA 併用期間可能無法使用 INR 判定 VKA 的適當劑量 可以採用的方法為 : 在預計服用下一劑本品的時候, 停用本品並同時讓患者開始使用注射型抗凝血劑以及 VKA 從注射抗凝血劑轉換使用拜瑞妥目前使用注射抗凝血劑的病患, 可在下一次排程投予藥物 ( 例如 : 低分子量肝素 (LMWH)) 0 至 2 2 / 20

3 小時前轉換使用拜瑞妥並停止其他抗凝血劑的使用, 或於停止持續性靜脈注射藥物 ( 例如 : 傳統未分段肝素 (UFH)) 的同時, 開始拜瑞妥治療 從拜瑞妥轉換使用注射抗凝血劑停止拜瑞妥治療, 並在下次拜瑞妥預定用藥時間, 給予首劑注射抗凝血劑 孩童及青少年 18 歲以下的孩童及青少年之安全性及療效資料尚未建立, 因此本品不建議使用在小於 18 歲以下的族群 老年人無須依年齡調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 性別無須依性別調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 體重無須依體重調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 2. 治療深部靜脈血栓與肺栓塞及預防再發性深部靜脈血栓與肺栓塞投與途徑口服 應隨餐服用 建議用量 給藥方法和頻率急性深部靜脈血栓與肺栓塞的起始治療建議劑量是在前三週每日兩次拜瑞妥 15 毫克, 接著每日一次拜瑞妥 20 毫克, 作為持續性治療以及預防再發性深部靜脈血栓與肺栓塞 給藥頻率 每日最大劑量 第 1 日至第 21 日 每日二次服用拜瑞妥 15 毫克 30 毫克 第 22 日之後 每日一次服用拜瑞妥 20 毫克 20 毫克 無法吞服整粒藥錠的病人之給藥方式, 請參閱前段用於預防非瓣膜性心房顫動病患中風的 建議用量 給藥方法和頻率 章節 治療期治療的時間長短應依不同病患小心評估其治療效益大於出血風險而決定, 短期間治療 ( 至少 3 個月 ) 可基於暫時性的危險因子而決定 ( 例如 : 近期手術 外傷 久臥無法行動 ), 較長期間的治療可基於永久性的危險因子或不明原因 (idiopathic) 深部靜脈血栓或肺栓塞而決定 遺漏服藥若在每日兩次 15 毫克的起始治療期間遺漏服藥 ( 第 1 日至第 21 日 ), 病患應立即服用拜瑞妥, 確保每日服用 30 毫克拜瑞妥 在這種情況下, 可一次服用兩顆 15 毫克的膜衣錠 病患應在次日遵照建議, 持續每日兩次服用拜瑞妥 15 毫克 若在每日一次 20 毫克治療期間遺漏服藥 ( 第 22 日之後 ), 病患應立即服用拜瑞妥, 以確保每日服用 20 毫克 病患應在次日遵照建議, 持續每日服用一次 20 毫克, 請勿於同一天內加倍劑量, 以補償遺漏服用的劑量 特殊病患族群肝功能不全與凝血異常有關會導致臨床相關出血風險的肝病患者, 禁止使用本品 本品不建議使用於中度 (Child-Pugh B 級 ) 及重度 (Child-Pugh C 級 ) 肝功能不全病患 腎功能不全輕度 (CrCl:50-80 ml/min) 腎功能不全的病患使用拜瑞妥時, 無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 中度 (CrCl:30-50 ml/min) 腎功能不全的病患建議劑量是在前三週每日兩次拜瑞妥 15 毫克, 之後 3 / 20

4 建議每日一次拜瑞妥 20 毫克 但經評估後如病患出血風險大於其深部靜脈血栓與肺栓塞的再發性風險, 則可考慮給予較低每日一次拜瑞妥 15 毫克的維持劑量, 此建議為基於藥物動力學的模擬結果, 並無臨床試驗的支持 有限臨床資料顯示, 重度 (CrCl:15-30 ml/min) 腎功能不全的病患 rivaroxaban 血漿濃度會顯著增加, 因此拜瑞妥禁止使用在 CrCl < 30 ml/min 的病患 ( 請參見 警語及注意事項 藥物動力學特性 ) 從維生素 K 拮抗劑 (VKA) 轉換使用拜瑞妥當 INR 值 2.5 時, 則應停止 VKA 治療並開始拜瑞妥治療 當病患從 VKA 轉換使用拜瑞妥時, 在服用拜瑞妥後,INR 值將會假性地增加 INR 值無法有效地用於測量拜瑞妥的抗凝血活性, 因此不應使用 從拜瑞妥轉換使用維生素 K 拮抗劑 (VKA) 本品會使 INR 值增加, 由本品轉換為 VKA 時可能造成抗凝血作用的不足, 在任何轉換到其他抗凝血劑的同時, 應確保抗凝血作用的持續性 目前並無臨床試驗資料可引導患者從本品轉換至 VKA 的治療 本品會影響 INR, 因此在與 VKA 併用期間可能無法使用 INR 判定 VKA 的適當劑量 可以採用的方法為 : 在預計服用下一劑本品的時候, 停用本品並同時讓患者開始使用注射型抗凝血劑以及 VKA 從注射抗凝血劑轉換使用拜瑞妥目前使用注射抗凝血劑的病患, 可在下一次排程投予藥物 ( 例如 : 低分子量肝素 (LMWH)) 0 至 2 小時前轉換使用拜瑞妥並停止其他抗凝血劑的使用, 或於停止持續性靜脈注射藥物 ( 例如 : 傳統未分段肝素 (UFH)) 的同時, 開始拜瑞妥治療 從拜瑞妥轉換使用注射抗凝血劑停止拜瑞妥治療, 並在下次拜瑞妥預定用藥時間, 給予首劑注射抗凝血劑 孩童及青少年 18 歲以下的孩童及青少年之安全性及療效資料尚未建立, 因此本品不建議使用在小於 18 歲以下的族群 老年人無須依年齡調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 性別無須依性別調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 體重無須依體重調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 3. Rivaroxaban 用於靜脈血栓高危險群 ( 曾發生有症狀之靜脈血栓症 ) 病患, 以預防其於接受下肢重大骨科手術後之靜脈血栓栓塞症 (VTE) 投與途徑口服 建議用量每日服用 10 毫克一錠 治療期治療期因重大骨科手術的類型而定 : 病患在重大的髖部手術後, 建議接受 5 週的治療 病患在重大的膝部手術後, 建議接受 2 週的治療 給藥方法和頻率每天一次服用 10 毫克的本品一錠 本品可空腹投予或是與食物併服 4 / 20

5 一旦確定止血, 應於手術後 6-10 小時內服用第一劑 若病患忘記服藥, 應立即服用本品, 並於次日依例每天服用一次 無法吞服整粒藥錠的病人之給藥方式, 請參閱前段用於預防非瓣膜性心房顫動病患中風的 建議用量 給藥方法和頻率 章節 特殊病患族群 肝功能不全罹患嚴重肝病且與凝血異常有關而會導致臨床相關出血風險的病患, 禁止使用本品 罹患其他類型肝病的病患無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 少數臨床資料顯示中度肝功能不全病患 (Child-Pugh B) 的藥理活性顯著增加 重度肝功能不全病患 (Child-Pugh C) 無臨床資料可供參考 中度和重度肝功能不全, 禁止使用本品 ( 請參見 禁忌 和 藥物動力學特性 ) 腎功能不全腎功能輕度 (CrCl:50-80 ml/min) 或中度 (CrCl:30-50 ml/min) 不全的病患, 使用本品時無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 少數臨床資料顯示, 重度腎功能不全病患 (CrCl:15-30 ml/min) 族群中,rivaroxaban 血漿濃度顯著增加 因此, 本品禁止使用在 CrCl:< 30 ml/min 的病患 孩童及青少年小於 18 歲以下孩童及青少年的安全性與療效資料尚未建立 老年人 (65 歲以上 ) 此類病患族群無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 性別此類病患族群無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 體重此類病患族群無須調整劑量 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 禁忌對 rivaroxaban 或藥錠的任何賦形劑過敏的病患, 禁止使用本品 ( 請參見 藥劑特性 ) 臨床上有嚴重進行性出血的病患 ( 例如顱內出血 腸胃道出血 ), 禁止使用本品 與凝血異常有關會導致臨床相關出血風險的肝病患者, 禁止使用本品 無孕婦使用本品的安全性與有效性資料可供參考 動物資料顯示 rivaroxaban 可穿過胎盤障壁, 因此在懷孕期間禁止使用 rivaroxaban ( 請參見 懷孕與哺乳 臨床前安全性資料 ) 無授乳婦女使用本品的安全性與有效性資料可供參考 動物資料顯示 rivaroxaban 可分泌至母乳中, 因此停止哺乳後才可以使用本品 ( 請參見 懷孕與哺乳 臨床前安全性資料 ) CrCl: < 30 ml/min 病患禁止使用 警語及注意事項併用藥物本品不建議使用在同時接受 azole-antimycotics ( 例如 : ketoconazole) 或 HIV 蛋白酶抑制劑 ( 例如 : ritonavir) 全身性治療的病患, 這些藥物皆是 CYP3A4 和 P-gp 的強效性抑制劑, 可能會提高 rivaroxaban 的血中濃度 ( 平均 2.6 倍 ) 至有臨床意義的程度, 可能會增加出血的風險 ( 請參見 藥物交互作用和其他型式的交互作用 ) 腎功能不全中度腎功能不全病患 (CrCl: ml/min) 併用其他會導致 rivaroxaban 血漿濃度上升的藥物時, 須謹慎使用本品 ( 請參見 藥物交互作用和其他型式的交互作用 ) 腎功能 CrCl: ml/min 的病患臨床資料有限, 目前沒有本品使用在腎功能 CrCl: < 15 ml/min 的臨床資料, 腎功能 CrCl: < 30 ml/min 的病患服用 rivaroxaban 血漿濃度可能會明顯上升 ( 平均 1.6 倍 ), 5 / 20

6 而導致出血風險增加 因此本品禁止使用在 CrCl: < 30 ml/min 的重度腎功能不全病患 ( 請參見 用法用量 藥動學特性 藥效學特性 ) 重度腎功能不全或出血風險增加的病患和同時使用 azole-antimycotics 或 HIV 蛋白酶抑制劑全身性治療的病患, 使用本品後須小心監測出血併發症的徵兆, 此可藉由定期對病患進行身體檢查 密集觀察手術傷口的引流情形和定期測量血紅素 髖關節骨折手術本品未曾於臨床試驗中使用於接受髖關節骨折手術之病患, 其療效及安全性尚未確立, 故不建議使用於此類病患 出血風險本品會增加出血風險而且可能造成嚴重或致命出血, 應審慎評估病患出血症狀 / 徵兆, 追蹤血紅素等試驗檢查, 當有進行性病理出血時應停用本品, 在臨床試驗中, 長期使用時, 本品較 VKA 常發生黏膜出血 ( 鼻血 牙齦 腸胃 生殖系統 尿路 ) 及貧血 本品在下列出血風險增加的病患應謹慎使用.. 先天性或後天性的出血性疾病 不受控制的嚴重動脈高血壓 活性期潰瘍性胃腸道疾病 新近的胃腸道潰瘍 視網膜血管病變 新近的顱內或腦內出血 脊椎或顱內血管異常 近期大腦 脊椎或眼科手術 支氣管擴張或肺出血病史 病患若併用會影響止血的藥物, 應加強注意, 例如非類固醇性消炎止痛藥 (NSAID) 阿斯匹林 血小板凝集抑制劑 併用影響止血的藥物會增加出血風險 病患潛在有潰瘍性胃腸道疾病時, 需考慮適當的治療 ( 請參見 藥物交互作用和其他型式的交互作用 ) 若出現任何無法解釋的血紅素或血壓下降, 應找尋出血部位 一般劑量治療於體重 < 50 公斤及 BMI< 18.5 kg/m 2 之病人有較高之出血機率 本品沒有特別的解藥 (antidote), 因為高血漿蛋白結合, 本品不預期可以經由透析清除 魚精蛋白硫酸鹽 (Protamine sulfate) 及維他命 K 不預期會影響本品的抗凝血作用, 並沒有服用本品患者使用抗纖維蛋白溶解劑 (antifibrinolytic agents) 的經驗, 並沒有科學依據或經驗支持全身性止血劑 (systemic hemostatics) 的效益 使用下列凝血酶原, 如 prothrombin complex concentrate (PCC) activated prothrombin complex concentrate (APCC) 或 recombinant factor VIIa (rfviia) 或許可以考慮, 但未被臨床試驗評估過 神經軸 ( 硬腦膜上 / 脊椎 ) 麻醉當病患在施作神經軸 ( 硬腦膜上 / 脊椎 ) 麻醉或脊椎穿刺時接受抗血栓劑預防血栓性栓塞併發症時, 會產生硬腦膜或脊椎血腫的風險並可能造成長期癱瘓 使用留置硬膜外導管或併用會影響止血的藥物, 將增加該事件的風險, 此外, 外傷性穿刺 反覆的硬腦膜或脊椎穿刺也可能增加風險 應定期監控病患神經功能缺損的徵狀和症狀 ( 例如腿部麻痺或無力 腸道或膀胱機能異常 ), 一旦發現神經功能缺損, 必須儘快診斷和治療 對於即將以抗凝血劑做血栓預防或正使用抗凝血劑的病患, 醫師應於進行硬腦膜上 / 脊椎麻醉穿刺之前先行評估潛在的效益和風險 硬膜外導管應在服用本品最後一劑後的 18 個小時之後再移除 導管取出後的 6 個小時之後才可再服用本品 6 / 20

7 如果發生外傷性穿刺, 本品給藥時間應延後 24 小時 外科手術與介入治療如果必須停止抗凝血治療以降低手術或其他治療處置中出血的風險, 則應於該治療的至少 24 小時前停用 XARELTO 如需決定某治療處置是否得延後到服用最後一劑拜瑞妥的 24 小時後再進行時, 應在出血的風險升高以及介入治療之急迫性之間找到平衡點 手術或其他治療處置後, 應於確定患者具有適當止血功能後儘速重新開始拜瑞妥的治療 如果患者於手術介入後無法口服藥物, 可考慮投予注射型抗凝血劑 裝有人工瓣膜的病患本品對裝有人工心臟瓣膜病患的安全性及療效尚未被研究, 因此目前沒有資料證明拜瑞妥 20 毫克 ( 中度或嚴重腎功能受損病患則為 15 毫克 ) 可為此類病患群體提供充足的抗凝血作用, 故本品不建議使用在本類病患 非瓣膜性心房顫動病患停用藥物後中風的風險升高在無適當之替代抗凝血治療的情況下停用本品會使血栓栓塞事件的風險升高 在針對患有心房顫動的病人進行的臨床試驗中, 從拜瑞妥轉換至 warfarin 時觀察到中風的發生率升高 如果因病理性出血以外之原因而必須停用本品, 應考慮投予另一種抗凝血劑 血流動力學不穩定型肺栓塞病患或需進行血栓溶解或肺栓塞切除術的病患因臨床療效及安全性尚未建立, 本品不建議作為未分段肝素 (unfractionated heparin) 的替代藥物用於血流動力學不穩定型肺栓塞病患或需進行血栓溶解或肺栓塞切除術的肺栓塞病患 生育能力的婦女具有生育能力的婦女, 必須採取有效的避孕措施才能使用本品 嚴重過敏反應上市後從本品預防深部靜脈血栓有嚴重過敏反應 (anaphylaxis) 的病例報告, 對本品有過敏反應者 (severe hypersensitivity reaction) 不應使用本品 賦形劑 Xarelto 含有乳糖 患有罕見遺傳疾病, 包括 : 半乳糖不耐症 Lapp 乳糖酶缺乏症或葡萄糖 - 半乳糖吸收不良者不應服用本藥 藥物交互作用和其他型式的交互作用 藥物動力學交互作用 Rivaroxaban 主要透過細胞色素 P450 媒介 (CYP 3A4,CYP 2J2 ) 的肝代謝廓清及腎臟的原形藥排泄, 此與 P- 醣蛋白 (P-gp )/ 乳癌抗藥性蛋白 (Bcrp) 轉運蛋白系統有關 CYP 抑制 Rivaroxaban 不會抑制 CYP 3A4 或任何其他主要的 CYP 同功酶 CYP 誘發 Rivaroxaban 不會誘發 CYP3A4 或任何其他主要的 CYP 同功酶 對 rivaroxaban 的影響本品與強效性 CYP 3A4 和 P-gp 抑制劑併用, 可能會同時降低肝臟和腎臟的廓清率, 而明顯增加全身性暴露量 本品與強效性 CYP 3A4 和 P-gp 抑制劑 azole-antimycotic ketoconazole(400 毫克一天一次 ) 併用, 導致平均 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積 (AUC) 增加 2.6 倍以及平均 rivaroxaban 最大濃度 (Cmax) 增加 1.7 倍, 並且對其藥效的影響顯著增加 本品與強效性 CYP 3A4 和 P-gp 抑制劑 HIV 蛋白酵抑制劑 ritonavir(600 毫克一天兩次 ) 併用, 導致平均 rivaroxaban 曲線下面積 (AUC) 增加 2.5 倍以及平均 rivaroxaban 濃度 (Cmax) 增加 1.6 倍, 並且對其藥效的影響顯著增加 因此同時接受 azole-antimycotics 或 HIV 蛋白酶抑制劑全身性治療的病患, 不建議使用本品 ( 請參見 警語及注意事項 ) 7 / 20

8 Clarithromycin (500 毫克一天兩次 ) 被認為是強效性 CYP 3A4 和中度 P-gp 抑制劑, 導致平均 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積 (AUC) 增加 1.5 倍和 Cmax 增加 1.4 倍, 此增加落在 AUC 和 Cmax 的正常變化性範圍之內, 因此認定與臨床表現無關 中效 CYP 3A4 和 P-gp 抑制劑 erythromycin(500 毫克一天三次 ), 導致平均 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積 (AUC) 以及平均 rivaroxaban 濃度 (Cmax) 增加 1.3 倍 此增加落在 AUC 和 Cmax 的正常變化性範圍之內, 因此認定與臨床表現無關 中效 CYP 3A4 抑制劑 fluconazole(400 毫克, 每天一次 ), 導致平均 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積 (AUC) 增加 1.4 倍以及平均 rivaroxaban 濃度 (Cmax) 增加 1.3 倍 此增加落在 AUC 和 Cmax 的正常變化性範圍之內, 因此認定與臨床表現無關 本品與強效性 CYP 3A4 和 P-gp 誘發劑 rifampicin 併用, 導致平均 rivaroxaban 曲線下面積 (AUC) 減少約 50%, 並且對其藥效的影響平行減少,rivaroxaban 與其他強效性 CYP 3A4 誘發劑 ( 例如二苯妥因 [phenytoin] 卡巴馬平 [carbamazepine] 苯巴比妥 [phenobarbitone] 或 St John s Wort) 併用, 導致 rivaroxaban 血漿濃度減少 藥效學交互作用本品 ( 單劑 10 毫克 ) 和 enoxaparin( 單劑 40 毫克 ) 併用之後, 可觀察到抗凝血因子 Xa 的活性產生加成作用, 但是對凝血試驗並無加成作用 (PT,aPTT) Enoxaparin 不會影響 rivaroxaban 的藥物動力學 ( 請參見 警語及注意事項 ) Clopidogrel( 一開始 300 毫克後, 維持劑量在 75 毫克 ) 未顯示與 rivaroxaban 15mg 有藥物動力學交互作用, 但在病患子群中觀察到相關的出血時間增加, 不過此與血小板凝集 P- 選擇素 (P-selectin) 或 GPIIb/IIIa 受體濃度無關 ( 請參見 警語及注意事項 ) rivaroxaban 15mg 和 500 毫克 naproxen 併用之後, 在出血時間方面並未觀察到臨床相關的延長 雖然如此, 仍可能有人會有更顯著的藥效反應 ( 請參見 警語及注意事項 ) 病患從 warfarin(inr ) 轉換為本品 20 毫克或本品 20 毫克轉換為 warfarin(inr ) 會增加凝血酶原時間 / INR(Neoplastin) 且超過加成效果 ( 個案 INR 值可能會出現高達 12) 而對抑制 Xa 因子活性和內源性凝血酶及 aptt 的影響則較小 如果想要測試 Xarelto 在轉換期的藥效影響, 抗 Xa 因子活性 PiCT 和 HepTest 可作為本品在轉換期的藥效測試, 因為這些測試並不會受到 warfarin 的影響 從停止使用 warfarin 起的第四天, 所有測試 ( 包括 PT,aPTT, 抑制 Xa 因子活性和 ETP) 只會反映本品的效果 ( 請參見 用法用量與投與途徑 ) 如果想要測試 warfarin 在轉換期的藥效影響, 可在 rivaroxaban 血中濃度的 Ctrough( 在服用上一劑 rivaroxaban 的 24 小時後 ) 時測量 INR, 因為這個測試在此是最不容易受 rivaroxaban 影響的,warfarin 與本品並不會有藥動學上的交互作用 其他可能的併用治療 Rivaroxaban 與 midazolam (CYP3A4 受質 ) digoxin (P-gp 受質 ) atorvastatin (CYP3A4 及 P-gp 的受質 ) 或 omeprazole ( 氫離子幫浦抑制劑 ) 併服, 並不會有顯著的藥動學或藥效學的交互作用 食品和乳製品拜瑞妥 10 毫克可空腹投予或與食物併服 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 拜瑞妥 15 毫克與拜瑞妥 20 毫克, 應隨餐服用 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 與實驗室參數相互作用本品的作用機制預期會使凝集參數試驗 (PT aptt Hep Test ) 受到影響 懷孕和哺乳 懷孕無孕婦使用本品的安全性與有效性資料可供參考 在動物試驗中顯示本品有生殖性毒性 由於潛在的母體毒性與致畸胎性以及內在的出血風險 加上 rivaroxaban 可穿過胎盤, 懷孕婦女禁止使用本品 ( 請參見 禁忌症 臨床前期的安全性資料 ) 8 / 20

9 具有生育能力的婦女 / 避孕具有生育能力的婦女, 必須採取有效的避孕措施才能使用本品 哺乳無授乳婦女使用本品的安全性與有效性資料可供參考 在老鼠試驗中顯示 rivaroxaban 可分泌至母乳中 因此僅能在斷奶後使用本品 ( 請參見 禁忌 臨床前安全性資料 ) 對於駕駛或操作機械能力的影響昏厥和頭昏可能發生於手術後並影響駕駛或操作機械的能力 ( 請參見 不良反應 有這些副作用的病患不應駕駛或操作機械 不良反應 安全性數據摘要 本品 10 毫克的安全性已在四個第三期的臨床研究中完成評估, 此研究納入 6097 位接受下肢重大骨科手術的病患 ( 全髖關節置換術或全膝關節置換術 ) 並接受本品治療多達 39 天 三個第三期的治療靜脈血栓栓塞 (VTE) 臨床研究, 共收納 4556 的案例的安全性數據, 服用本品 15 毫克每天兩次連續 3 週後, 每天一次 20 毫克或每天一次 20 毫克的治療長達 21 個月 此外, 安全性數據也在兩個第三階段臨床研究中完成評估, 此研究納入了 7750 位患有非瓣膜性心房顫並接受至少一劑本品的病患 本品的藥理作用機制, 使其可能增加潛在或顯著出血的風險而造成出血後貧血 在某些病患其出血風險可能會增加, 例如 : 無良好控制的嚴重動脈高血壓和 / 或併用影響凝血功能的藥物 ( 請參見 警語及注意事項 ) 徵狀 症狀和嚴重度 ( 包含致死的結果 ) 會依據出血部位 程度或範圍和 / 或貧血而不同 ( 請參見 過量 / 出血處理 ) 除了適當的臨床評估, 在合宜判斷下測量實驗室數據 (hemoglobin/hematocrit) 對偵測出血可能有價值, 出血併發症可能呈現無力 虛弱 蒼白 頭暈 頭痛或無法解釋的腫脹 呼吸困難和無法解釋的休克, 有些案例因為貧血或心肌缺血可能會發生胸痛或心絞痛 月經出血可能更嚴重且 / 或延長 因嚴重出血而導致的併發症, 如腔室症候群和由於血流灌注過少而導致的腎功能衰竭, 已被報告 因此在評估任何抗凝血病患的狀況時, 應考量到出血的可能性 使用至少一劑本品的受試者中, 有 67% 有不良事件, 有 22% 受試者的不良事件被試驗主持人評估與治療有關, 骨科手術使用本品 10mg 的受試者有 6.8% 有出血 5.9% 有貧血 ; 治療深部靜脈血栓與肺栓塞及預防其再發的受試者有 27.8 % 有出血 2.2 % 有貧血 ; 預防中風的受試者出血率為 28/100 人年 貧血率為 2.5/100 人年 不良反應列表與本品有關的藥品不良反應發生頻率列於下表一, 在每一個發生頻率分類, 不良反應依據嚴重程度依序遞減列出, 發生頻率分為 : 常見 ( 1/100 至 < 1/10) 不常見 ( 1/1,000 至 < 1/100) 和罕見 ( 1/10,000 至 < 1/1,000), 上市後發生的藥品不良反應和發生頻率無法估計的藥品不良反應歸類為 未知 表一..第三期臨床試驗中發生與治療有關的藥物不良反應 (RECORD 1-4 彙集分析, Einstein-DVT & PE, Einstein Extension, ROCKET, J-ROCKET) 系統器官分類 (MedDRA) 血液和淋巴系統疾患 心臟疾患 眼部疾患 常見不常見罕見未知 貧血 ( 包括各別的實驗室參數 ) 眼出血 ( 包括結膜出血 ) 血小板增多症 ( 包括血小板數目增加 ) A 心搏過速 9 / 20

10 胃腸道疾患 噁心 嘔吐 A 便 A 秘 腹瀉 腹痛 胃腸道與腹部疼痛 消化不良 胃腸道出血 ( 包括直腸出血 ) 牙齦出血 口乾 全身性疾患與投藥部位症狀 發燒 A 四肢水腫 體力降低 ( 包括疲勞, 虛弱 ) 感覺不舒服 ( 包括抑鬱 ) 局部水腫 A 肝膽疾患肝功能異常黃疸 免疫系統疾患 受傷 中毒和手術併發症 實驗室參數 肌肉骨骼和結締組織疾患 手術後出血 ( 包括手術後貧血和傷口出血 ) 挫傷 傷口分泌物 轉氨酶 (transaminases) 升高 四肢疼痛 A A 過敏性皮膚炎 過敏性反應 脂肪分解酵素 (lipase) 增加 A 澱粉酵素 (amylase) 增加 A 血漿膽紅素 (bilirubin) 增加 乳酸脫氫酶 (LDH) 增加 A 鹼性磷酸酶 (alkaline phosphatase) 增加 A A GGT 上升 假性動脈血 c 管瘤 結合膽紅素 (conjugated bilirubin) 值增加 ( 伴隨或無伴隨 ALT 上升 ) 關節血腫肌肉出血出血後引起的腔室症候群 (compartment syndrome) 神經系統疾患 頭暈 頭痛 腦及顱內出血 昏 厥 腎臟和泌尿器官疾患 泌尿生殖道出血 ( 包括血尿, 月經 B 過多 ) 腎功能受損 ( 包括血液肌酸酐增加 血液尿素增加 ) A 腎衰竭 / 急性腎衰竭 ( 因出血而足以造成血流灌注過少所引起 ) 10 / 20

11 呼吸道疾患 鼻出血 咳血 皮膚和皮下組織疾患 血管疾患 A 搔癢 ( 包括罕見的全身搔癢症病例 ) 紅疹 瘀斑 皮膚和皮下出血 低血壓 血腫 蕁麻疹 報導發生在進行髖關節或膝關節擇期置換手術成人病患之預防靜脈血栓栓塞症 (VTE) 在治療深部靜脈血栓 (DVT) 肺栓塞(PE) 及預防其再發, 小於 55 歲婦女其報導發生率為很常見 在預防發生急性冠狀動脈症候群後之心血管性死亡及心肌梗塞, 其報導發生率為不常見 ( 發生在經皮介入治療後 ) B C 其他臨床試驗之不良反應 此外, 在其他臨床試驗, 假性動脈瘤被報導發生在經皮介入治療後 上市後觀察 在上市後, 血管性水腫與過敏性水腫被報導與本品的使用具有時間性的相關 過量 報告顯示, 在極少數過量高達 600 毫克的情況下, 無出血併發症或其他不良反應 由於有限的吸收, 在給予劑量大於或等於 50 毫克, 預計平均血漿暴露不會因此增加 目前沒有拮抗 rivaroxaban 藥理作用的特殊解毒劑 一旦服用過量的 rivaroxaban, 可考慮使用活性碳減少吸收 因為 rivaroxaban 高血漿蛋白結合的特性, 預期無法由透析排除 出血的處置服用本品的病患一旦發生出血, 則出血處理應包括下列步驟.. 酌情延後服用下一劑或中斷治療,Rivaroxaban 的平均半衰期大約是是 5 至 13 個小時 ( 請參見 藥物動力學特性 ) 應根據個人的嚴重程度和出血的位置來處理 適當的對症療法, 例如物理性施壓 ( 針對嚴重鼻出血 ) 外科的止血控制 體液補充和血流動力支持 血液製劑 ( 紅血球濃厚液或新鮮冷凍血漿, 依相關的貧血或凝血功能障礙而定 ) 或血小板 如過上述步驟無法控制出血, 應考慮使用下列其中一種凝血酶原 : 活化的凝血酶原複合物濃縮劑 (APCC) 凝血酶原複合物濃縮劑 (PCC) 凝血因子 VIIa 重組製劑 (rf VIIa) 然而服用本品患者, 目前使用上述藥物經驗非常有限 此建議是根據有限的非臨床資料 (non-clinical data) rf VIIa 的再投予或劑量調升可依出血狀況改善而考慮 魚精蛋白硫酸鹽 (Protamine sulfate) 和維生素 K 預期不會影響 rivaroxaban 的抗凝血活性 目前並無服用本品的個體使用抗纖維蛋白溶解劑 ( 如 tranexamic acid, aminocaproic acid) 目前並無服用本品的個體使用全身性止血劑 ( 如 desmopressin, aprotinin) 之效益或學理依據 藥理學特性 藥效學特性 作用機制 Rivaroxaban 為口服生體可用率之高選擇性直接凝血因子 Xa 抑制劑 11 / 20

12 凝血因子 X 經由內生性和外生性路徑活化成凝血因子 Xa(FXa ), 並且在血液凝集的梯瀑式作用中扮演重要的角色 藥效影響如果以 Neoplastin 進行分析, 則凝血酶原時間 (PT) 會受到 rivaroxaban 的影響, 而且在劑量依賴性方面與血漿濃度關係密切 (r 值等於 0.98 ); 其他類型的試劑將提供不同的結果 PT 僅需數秒鐘即可完成判讀, 因為 INR( 國際標準化比值 ) 僅適用於 coumarins 校驗及確認, 並且不能用於任何其他的抗凝血劑 在接受重大整形手術的病患中, 服藥後 2 至 4 小時 ( 即最大作用時間 ) 有百分比值第 5 至第 95 的 PT(Neoplastin ) 範圍落在 13 至 25 秒 接受 rivaroxaban 治療 DVT 與 PE 及預防再發的病患當中, 每日兩次 15 毫克的病患在服用用錠劑 2-4 小時後 ( 即最大效應的時候 ),PT(Neoplastin) 第 5 至第 95 百分位的範圍為 17 秒至 32 秒 ; 每日一次 20 毫克的病患, 則為 15 秒至 30 秒 在服藥 8-16 小時後, 每日兩次 15 毫克的病患的 PT (Neoplastin) 第 5 至第 95 百分位的範圍為 14 秒至 24 秒 ; 每日一次 20 毫克的病患在服藥 小時後, 則為 13 秒至 20 秒 接受 rivaroxaban 作為預防中風及全身性栓塞的非瓣膜性心房顫動病患當中, 每日一次 20 毫克的病患在服用錠劑 1-4 小時後 ( 即最大效應的時候 ),PT(Neoplastin) 第 5 至第 95 百分位的範圍為 14 秒至 40 秒 ; 每日一次 15 毫克的中度腎功能不全病患, 則為 10 秒至 50 秒 在服藥 小時後, 每日一次 20 毫克的病患的 PT(Neoplastin) 第 5 至第 95 百分位的範圍為 12 秒至 26 秒 ; 每日一次 15 毫克的中度腎功能不全病患, 則為 12 秒至 26 秒 活化部分凝血活酶時間 (aptt) 和 HepTest 也因劑量依賴性而延長 ; 但不建議以此評估 rivaroxaban 的藥效影響 抗凝血因子 Xa 的活性亦受 rivaroxaban 影響 ; 目前仍無校正標準可供參考 接受 rivaroxaban 治療期間不需要監控凝血參數 然而, 若臨床需求, 仍可使用上述測試評估其凝血狀態 非瓣膜性心房顫動病患預防中風及全身性栓塞 : 臨床療效和安全性 ( 全球 ROCKET-AF 臨床試驗 ) 本品之療效及安全性可由 ROCKET AF 的臨床試驗中的到證實, 該試驗為一項多國 雙盲的試驗, 在非瓣膜性心房顫動患者中比較本品 (CrCl > 50 ml/min 的患者其劑量為每天一次與晚餐時併服 20 mg 本品 ;CrCl 30 至 < 50 ml/min 的患者其劑量為每天一次與晚餐時併服 15 mg 本品 ) 與 warfarin ( 調整劑量至 INR 為 2.0 至 3.0) 其降低中風及非中樞神經系統 (CNS) 全身性栓塞風險 患者必須具有下列一項或多項之額外中風風險因子 : 先前曾發生中風 ( 缺血性或未知類型 ) 短暫性腦缺血發作 (TIA) 或非 CNS 全身性栓塞, 或具有下列 2 項或多項之風險因子 : 年齡 75 歲 高血壓 心衰竭或左心室射出率 35% 糖尿病 ROCKET AF 為一項非劣性試驗, 試驗設計是要證實本品保有先前針對心房顫動患者進行之 warfarin 安慰劑對照試驗中確立之 warfarin 對中風和非 CNS 全身性栓塞之效果的 50% 以上 共 位患者進行隨機分配並接受試驗治療, 治療時間中位數為 590 天 收納患者的平均年齡為 71 歲, 平均 CHADS2 分數為 3.5 分 試驗族群為 60% 男性 83% 高加索人 13% 亞洲人及 1.3% 黑人 其中 55% 的患者有中風 TIA 或非 CNS 全身性栓塞的病史, 而有 38% 的患者於篩選前 6 週內不曾服用維生素 K 拮抗劑 (VKA) 在這項試驗中患者的共發疾病包括高血壓 (91%) 糖尿病 (40%) 充血性心衰竭 (63%) 以及先前曾發生心肌梗塞 (17%) 基期的服藥情形, 有 37% 正使用阿斯匹靈 ( 幾乎完全為 100 mg 以下之劑量 ), 另有極少數患者正接受 clopidogrel 治療 納入的患者來自東歐 (39%); 北美 (19%); 亞洲 澳洲及紐西蘭 (15%); 西歐 (15%) 以及拉丁美洲 (13%) 隨機分配至 warfarin 組之受試者中,INR 落在 2.0 至 3.0 之目標範圍中的平均時間百分比為 55%, 其於試驗開始數週內較低 12 / 20

13 累積事件發生率 (%) ROCKET AF 試驗結果在發生首次中風 ( 任何類型 ) 或非 CNS 全身性栓塞之主要複合性試驗指標上, 證實本品療效不劣於 Warfarin [HR (95% CI):0.88 (0.74,1.03)], 但並無法證實優於 warfarin 依目前的經驗仍無法判定在 warfarin 治療達到良好控制的情況下, 本品和 warfarin 兩者孰優孰劣 表二 : 列出主要複合試驗指標及其各項組成之整體結果 事件 N = 7081 n (%) XARELTO Warfarin XARELTO vs. Warfarin 事件發生率 N = 7090 事件發生率 危險比 (per 100 n (%) (per 100 (95% CI) Pt-yrs) Pt-yrs) 主要複合試驗指標 * 269 (3.8) (4.3) (0.74, 1.03) 中風 253 (3.6) (4.0) 2.2 出血性中風 33 (0.5) (0.8) 0.4 缺血性中風 206 (2.9) (2.9) 1.6 未知類型中風 19 (0.3) (0.3) 0.1 非 CNS 全身性栓塞 20 (0.3) (0.4) 0.2 * 主要試驗指標為發生首次中風 ( 任何類型 ) 或非 CNS 全身性栓塞之時間 列出所有接受隨機分配並接受追 蹤至試驗中心通知試驗將結束之患者的資料 圖一 : 為兩個治療組中從隨機分配至發生首次主要試驗指標事件之時間示意圖 ( 各治療組中發生首次中風 ( 任何類型 ) 或非 CNS 全身性栓塞之時間 ) 具風險之患者人數 : 隨機分派後的天數 Xarelto 的療效在各主要次組別中大致相等 ROCKET AF 的試驗計劃書中並未規定停用試驗藥物後應使用的抗凝血治療, 但一般會讓完成試驗的 warfarin 組患者繼續使用 warfarin 而試驗中使用 Xarelto 治療的患者則直接轉換至 warfarin( 其過程並不與 warfarin 併用 ), 因此這些患者在停用 Xarelto 後, 再到達具療效的 INR 值前的抗凝血效果是不足的 試驗結束後 28 天內, 使用 Xarelto 的 4637 位患者有 22 位發生中風 vs. 使用 warfarin 的 4691 位患者中有 6 位發生中風 ROCKET AF 中僅有極少數患者接受心臟電擊術以治療心房顫動 本品預防心臟電擊術後中風及全身性栓塞的效用目前未知 13 / 20

14 非瓣膜性心房顫動病患預防中風及全身性栓塞 : 臨床療效和安全性 ( 日本 J-ROCKET-AF 臨床試驗 ) 在此試驗中, 接受每日一次與晚餐時併服拜瑞妥 15 毫克 (CrCl: ml/min 的病患服用 10 毫克 ), 或是接受 Warfarin ( 年齡小於 70 歲病患之 PT-INR 目標值為 2-3; 年齡大於 70 歲的病患目標值為 ) 其試驗之劑量選擇考量為基於 rivaroxaban 在日本族群的藥物動力學及日本對使用較低抗凝血程度的偏好 共 1278 位患有非瓣膜性心房顫動病人被隨機分派並追蹤, 試驗平均治療時間在拜瑞妥組為 天, 在 Warfarin 組為 天 觀察到的主要複合療效指標 ( 中風及非 CNS 全身性栓塞 ) 事件, 在遵循計畫書分析群體中, 在使用拜瑞妥治療的 637 位病人中, 觀察到有 11 個事件發生, 在使用 Warfarin 治療的 637 位病人中, 則觀察到有 22 個事件發生, 事件發生率分別 1.26 及 2.61( 每 100 病人 - 年 ) 相對於 Warfrarin 組, 拜瑞妥在主要療效指標事件發生率有較低的趨勢, 但由於樣本數不足, 結果並未達到統計上顯著 ( 危險比 :0.49 (95% 信賴區間 : )) 有關療效結果請參見下表三 ( 安全性分析群體 ) 表三 : 日本 J-ROCKET-AF 臨床試驗的療效結果拜瑞妥 (N=639) n (/100PY) 中風及非 CNS 全身性栓塞 ( 主要複合療效指標 ) 中風 非 CNS 全身性栓塞及血管性死亡 ( 複合指標 ) 中風 非 CNS 全身性栓塞 血管性死亡及 MI( 複合指標 ) 中風 缺血性中風 出血性中風 非 CNS 全身性栓塞 心肌梗塞 血管性死亡 Warfarin (N=639) n (/100PY) 11 (1.26) 22 (2.60) 16 (1.83) 24 (2.84) 19 (2.17) 25 (2.96) 10 (1.14) 21 (2.48) 7 (0.80) 17 (2.01) 3 (0.34) 4 (0.47) 1 (0.11) 1 (0.12) 3 (0.34) 1 (0.12) 6 (0.68) 2 (0.24) 危險比 (95% 信賴區間 ) 0.48 ( ) 0.65 ( ) 0.74 ( ) 0.46 ( ) 0.40 ( ) 0.73 ( ) 0.99 ( ) 2.92 ( ) 2.96 ( ) ( 安全性分析群體 ) 觀察到的主要複合安全性指標 ( 重大及與臨床相關非重大出血 ) 事件, 在使用拜瑞妥治療的 639 位病人中, 觀察到有 138 個事件發生, 另在使用 Warfarin 治療的 639 位病人中, 則觀察到有 124 個事件發生, 事件發生率分別 及 16.42( 每 100 病人 - 年 )( 危險比 :1.11 (95% 信賴區間 : ), 危險比的不劣性區上限值設為 2.0, 顯示拜瑞妥並不劣於 Warfarin 表四 : 日本 J-ROCKET-AF 臨床試驗的安全性結果拜瑞妥 (N=639) n (/100PY) 重大及與臨床相關非重大出血事件 ( 複合指標 ) Warfarin (N=639) n (/100PY) 138 (18.04) 124 (16.42) 重大出血事件 26 (3.00) 30 (3.59) 與臨床相關非重大出血事件 119 (15.42) 99 (12.99) 治療深部靜脈血栓 (DVT) 與肺栓塞 (PE) 及預防再發性 DVT 與 PE: 臨床療效和安全性 危險比 (95% 信賴區間 ) 1.11 ( ) 0.85 ( ) 1.20 ( ) ( 安全性分析群體 ) 拜瑞妥臨床計畫目的為證實拜瑞妥對於開始與持續治療急性 DVT 與 PE 及預防其再發的療效 由三個第三期隨機對照臨床研究 (Einstein DVT Einstein PE 與 Einstein Extension) 及另外執行一個將 Einstein DVT 與 Einstein PE 研究資料結合的彙集分析研究 總計超過 9400 位病患納入三個試驗研究, 三個試驗治療時間最高達 21 個月 Einstein DVT 研究對 3449 位急性 DVT 病患, 研究 DVT 的治療及再發性 DVT 與 PE 的預防 ( 此試驗排除有症狀的 PE 的病患 ) 受試者依研究主持人的臨床判斷, 治療時間包含 3 個月 6 個月或 12 個月 在治療急性 DVT 的最初 3 週內, 每日兩次投予拜瑞妥 15 毫克, 接著每日一次拜瑞妥 20 毫克 14 / 20

15 Einstein PE 研究對 4832 位急性 PE 病患, 研究 PE 的治療及再發性 DVT 與 PE 的預防 受試者依研究主持人的臨床判斷, 治療時間包含 3 個月 6 個月或 12 個月 在治療急性 PE 的最初 3 週內, 每日兩次投予拜瑞妥 15 毫克, 接著每日一次拜瑞妥 20 毫克 在這兩個 Einstein DVT 與 Einstein PE 研究中, 對照治療以含有 enoxaparin 合併維生素 K 拮抗劑治療至少 5 日, 直至 PT/INR 值在治療範圍內 ( 2.0) 之後持續以維生素 K 拮抗劑治療, 並維持 PT/INR 值介於治療範圍 2.0 與 3.0 之間 Einstein Extension 研究對 1,197 位患有 DVT 或 PE 病患 依研究者的臨床判斷, 受試者在完成 6 到 12 個月的靜脈血栓性栓塞 (VTE) 治療後額外再接受約為 6 或 12 個月的治療, 以比較服用每日一次拜瑞妥 20 毫克與安慰劑在預防再發性 DVT 與 PE 的研究 全部的第三期研究, 使用相同的預先定義主要及次要療效指標 主要療效指標為有症狀的再發性 VTE, 其定義為再發性 DVT, 或是致命性或非致命性 PE 的事件組合 另次要療效指標其定義為由再發性 DVT 非致命性 PE, 以及所有死亡的事件組合 在 Einstein DVT 研究 ( 請參見表五 ) 證實在主要療效指標的結果, 拜瑞妥並不劣於 enoxaparin/vka (p< 測試不劣性的結果 ) ( 備註 : 測試優越性的結果 p=0.076 HR:0.680 ( )), 在預先定義淨臨床效益 ( 首要療效成果及重大出血事件 ) 的 HR 為 0.67((95%CI = );P 值 0.027), 顯示 rivaroxaban 的較優性 在 189 天的平均治療期間,INR 數值有平均 60.3% 的比率可達治療範圍, 分別為 3 個月治療期的 55.4% 6 個月治療期的 60.1% 及 12 個月治療期的 62.8% 另在 enoxaparin/ VKA 治療組裡, 依中心平均 TTR ( 處於目標 INR 值 2 到 3 之區間的時間 ) 三等分組別和再發性 VTE 發生率無明顯關係 (P=0.932 交互作用檢定 ) 依中心分組, 在最高的三分之一組別中, rivaroxaban 和 warfarin 的危險比 (Hazard ratio) 是 0.69 (95%CI: ) 兩項治療組有相近的主要安全性終點 ( 重大或臨床相關的非重大出血事件 ) 以及次要安全性終點 ( 重大出血事件 ) 表五 : 第三期 Einstein DVT 試驗的療效及安全性結果 研究群體 治療劑量與治療時間 3449 位有症狀的急性深部靜脈血栓病患拜瑞妥 a 治療 3 6 或 12 個月 N=1731 Enoxaparin/VKA b 治療 3 6 或 12 個月 N=1718 有症狀的再發性 VTE* 36 (2.1%) 51 (3.0%) 有症狀的再發性 PE 20 (1.2%) 18 (1.0%) 有症狀的再發性 DVT 14 (0.8%) 28 (1.6%) 有症狀的 PE 及 DVT 1 (0.1%) 0 致死性的 PE / 不能排除 PE 所造成的死亡 重大或臨床相關的非重大出血事件 4 (0.2%) 6 (0.3%) 139 (8.1%) 138 (8.1%) 重大出血事件 14 (0.8%) 20 (1.2%) a) 每日兩次投予拜瑞妥 15 毫克, 接著每日一次拜瑞妥 20 毫克 b) enoxaparin 合併維生素 K 拮抗劑治療至少 5 日 * 測試非劣性結果 :p< ; 測試優效性結果 :p=0.076 HR ( ) 15 / 20

16 在 Einstein PE 研究 ( 參閱表六 ) 中證實主要療效指標的結果, 拜瑞妥並不劣於 enoxaparin/vka (p=0.0026( 測試不劣性的結果 ), 危險比 (HR):1.123 ( )), 另預先定義淨臨床效益 ( 首要療效成果及重大出血事件 ) 分析結果,HR 為 0.849((95% CI: ), 名義 p 值 p= 0.275) 在 215 天的平均治療期間,INR 數值有平均 63% 的比率可達治療範圍, 分別為 3 個月治療期的 57% 6 個月治療期的 62% 及 12 個月治療期的 65% 另在 enoxaparin/vka 治療組裡, 依中心平均 TTR ( 處於目標 INR 值 2 到 3 之區間的時間 ) 三等分組別和再發性 VTE 發生率無明顯關係 (P=0.082 交互作用檢定 ) 依中心分組, 在最高的三分之一組別中, rivaroxaban 和 warfarin 的危險比 (Hazard ratio) 是 (95%CI: ) 主要安全性終點 ( 重大或臨床相關的非重大出血事件 ) 上,rivaroxaban 組之的發生率 (10.3% (249/2412)) 略低於 enoxaparin/vka 組 (11.4% (274/2405)), 在次要安全性終點 ( 重大出血事件 ), rivaroxaban 組的發生率 (1.1% (26/2412)) 低於 enoxaparin/vka 組 (2.2% (52/2405)),HR 為 (95% CI: ) 表六 : 第三期 Einstein PE 試驗之療效及安全性結果研究群體 4,832 位有症狀的急性肺栓塞病患 治療劑量與治療時間 有症狀的再發性 VTE* 有症狀的再發性 PE 有症狀的再發性 DVT a 拜瑞妥治療 3 6 或 12 個月 N=2, (2.1%) 23 (1.0%) 18 (0.7%) 有症狀的 PE 及 DVT 0 致死性的 PE / 不能排除 PE 造成的死亡重大或臨床相關的非重大出血事件 11 (0.5%) Enoxaparin/VKA b 治療 3 6 或 12 個月 N=2, (1.8%) 20 (0.8%) 17 (0.7%) 2 (<0.1%) 7 (0.3%) (10.3%) (11.4%) 重大出血事件 (1.1%) (2.2%) a) 每日兩次投予拜瑞妥 15 毫克, 為期三週, 之後每日一次拜瑞妥 20 毫克 b) enoxaparin 合併維生素 K 拮抗劑治療至少 5 日 * p < ( 預先定義 HR 值為 2.0 之非劣性測試 ),HR:1.123 ( ) 依預先計畫進行的 Einstein DVT 與 Einstein PE 試驗的彙集分析 ( 參閱表七 ) 其預先定義淨臨床效益 ( 主要療效指標及重大出血事件 ) 分析結果,HR 為 0.771((95% CI: ), p 值 = ) 表七 : 第三期 Einstein DVT 與 Einstein PE 試驗之療效與安全性彙集分析結果 研究群體 治療劑量與治療時間 有症狀的再發性 VTE* 有症狀的再發性 PE 有症狀的再發性 DVT 有症狀的 PE 及 DVT 致死性的 PE / 不能排除 PE 造成的死亡 8,281 位有症狀的急性深部靜脈血栓或肺栓塞病患 a 拜瑞妥 Enoxaparin/VKA b 治療 3 6 或 12 個月 治療 3 6 或 12 個月 N=4,150 N=4, (2.1%) (2.3%) (1.0%) (0.9%) (0.8%) (1.1%) 1 2 (<0.1%) (<0.1%) 15 (0.4%) 13 (0.3%) 16 / 20

17 重大或臨床相關的非重大出血事件 388 (9.4%) 412 (10.0%) 重大出血事件 (1.0%) (1.7%) a) 每日兩次投予拜瑞妥 15 毫克, 為期三週, 之後每日一次拜瑞妥 20 毫克 b) enoxaparin 合併維生素 K 拮抗劑治療至少 5 日 * p < ( 預先定義 HR 值為 1.75 之非劣性測試 ),HR:0.886 ( ) 在 Einstein Extension 研究 ( 請參見表八 ) 中, 拜瑞妥的主要與次要療效指標結果皆優於安慰劑 在主要安全性指標 ( 重大出血事件 ) 部分, 每日一次以拜瑞妥 20 毫克治療的病患相較於使用安慰 劑的病患, 兩組病患的發生率, 沒有顯著性差異 另在次要安全性指標 ( 重大或臨床相關的非重大 出血事件 ) 顯示, 每日一次以拜瑞妥 20 毫克治療的病患, 相較於使用安慰劑病患具有較高的事件 率 表八 : 第三期 Einstein Extension 試驗的療效及安全性結果 研究群體 1197 位持續治療及預防再發性靜脈血栓栓塞 (VTE) 的病患 治療劑量與治療時間 拜瑞妥 a 治療 6 或 12 個月 N=602 安慰劑治療 6 或 12 個月 N=594 有症狀的再發性 VTE* 8 (1.3%) 42 (7.1%) 有症狀的再發性 PE 2 (0.3%) 13 (2.2%) 有症狀的再發性 DVT 5 (0.8%) 31 (5.2%) 致死性的 PE / 不能排除 PE 造成的死亡 1 (0.2%) 1 (0.2%) 重大出血事件 4 (0.7%) 0 (0.0%) 臨床相關的非重大出血事件 32 (5.4%) 7 (1.2%) a) 每日一次投予拜瑞妥 20 毫克 * 測試優效性結果 :p.. < HR ( ) 預防下肢接受重大骨科手術的病患發生靜脈血栓栓塞症 (VTE): 臨床療效和安全性 Rivaroxaban 臨床計畫可證明 rivaroxaban 預防靜脈血栓栓塞症 (VTE) 的療效, 即下肢接受重大骨科手術的病患之近端和遠端深部靜脈血栓症 (DVT) 及肺栓塞 (PE) 總計超過 9,500 位病患 (7,050 位接受全髖關節置換術,2,531 位接受全膝關節置換術 ) 在對照隨機雙盲的第三期臨床研究 (RECORD 計畫 ) 中接受調查 比較術後 6 小時後開始服用 10 毫克 rivaroxaban 一天一次以及術前 12 小時開始施打 40 毫克 enoxaparin 一天一次 在 3 個第三期的臨床研究中 ( 參閱表九 ) 對於預定的主要和重要的次要療效指標,rivaroxaban 組的總 VTE 比率 ( 任何靜脈造 ( 攝 ) 影術所發現或有症狀的 DVT 非致命性 PE 或死亡 ) 及重大 VTE 比率 ( 近端 DVT 非致命性 PE 和與 VTE 有關的死亡 ) 有顯著減少 此外, 在此三個研究中, 接受 rivaroxaban 治療的病患, 其症狀性 VTE 比率 ( 症狀性 DVT 非致命性 PE 與 VTE 有關的死亡 ) 皆低於接受 enoxaparin 治療的病患 主要的安全性指標 ( 重大出血事件 ) 顯示, 接受 10 毫克 rivaroxaban 和 40 毫克 enoxaparin 治療的病患比率相當 17 / 20

18 表九..第三期臨床研究中的療效和安全性 RECORD 1 RECORD 2 RECORD 3 研究對象 4541 位接受全髖關節置換術的病患 2509 位接受全髖關節置換術的病患 2531 位接受全膝關節置換術的病患 治療劑量和時間 10 毫克 40 毫克 Rivaroxaban Enoxaparin 一一日一次日一次 35 ± 4 天 35 ± 4 天 p 10 毫克 40 毫克 Rivaroxaba Enoxaparin n 一日一次一日一次 35 ± 4 天 12 ± 2 天 p 10 毫克 Rivaroxaban 一日一次 12 ± 2 天 40 毫克 Enoxaparin 一日一次 12 ± 2 天 p 總 VTE 18(1.1%) 58(3.7%) < (2.0%) 81(9.3%) < (9.6%) 166 (18.9%) < 重大 VTE 比率 4 (0.2%) 33(2.0%) < (0.6%) 49(5.1%) < (1.0%) 24(2.6%) 0.01 症狀性 VTE 6 (0.4%) 11(0.7%) 3 (0.4%) 15 (1.7 %) 8 (1.0%) 24(2.7%) 重大出血 6 (0.3 %) 2(0.1%) 1 (0.1%) 1 (0.1%) 7 (0.6%) 6 (0.5%) 匯集各個第三期試驗資料進行分析, 接受本品 10 毫克一日一次相較於 40 毫克 enoxaparin 一日一次, 對於減少總 VTE 重大 VTE 和症狀性 VTE 的結果支持個別試驗之結論 藥物動力學特性 吸收和生體可用率口服錠劑後 2 至 4 小時,rivaroxaban 可被迅速吸收而達到最高血中濃度 (C max) Rivaroxaban 口服幾乎完全吸收,10 毫克錠劑口服生體可用率高 ( %), 不受禁食 / 進食狀態的影響 10 毫克 rivaroxaban AUC 和 C max 不會受食物影響 ( 請參見 用法用量 ) 由於 20 毫克膜衣錠禁食服藥會減少藥物的吸收, 使口服生體可用率減至 66% 當拜瑞妥 20 毫克錠劑與食物一同服用時, 觀察發現其平均 AUC 比禁食服藥之 AUC 增加 39%, 顯示幾乎可完全吸收且口服生體可用率高 拜瑞妥 15 毫克及 20 毫克, 應隨餐服用 ( 請參見 用法用量 ) 在禁食狀態下,rivaroxaban 在劑量高達約 15 毫克一天口服一次時呈現線性藥動學特性, 進食後使用拜瑞妥 10 毫克 15 毫克及 20 毫克錠劑, 證實具劑量等比性 在更高劑量時,rivaroxaban 因為溶解度限制, 導致生體可用率和吸收速率會隨著劑量的增加而降低, 此現象在空腹時比進食時明顯 Rivaroxaban 藥動參數之個體差異 (CV%) 中等, 範圍約 30% 至 40% 將本品 20mg 錠劑磨碎後與蘋果泥混和口服給藥或磨碎後懸浮於水中經胃管給藥, 其生體可用率 (AUC and Cmax) 與吞服整粒藥錠之結果相當, 由於 rivaroxaban 的藥動學特性具劑量等比性及可預測性, 試驗結果應可適用於較低劑量的 rivaroxaban 分布人體內的血漿蛋白結合力高, 約為 92 至 95%, 主要的結合物是血清白蛋白 ; 分佈體積中等,V ss 大約為 50 L 代謝和排除投與 rivaroxaban 後, 大約 2/3 經由代謝性降解 (1/2 經由腎臟排除,1/2 經由糞便排除 ), 其餘 1/3 的投與量以原型化合物直接經由腎臟排泄在尿中 ( 主要透過主動腎臟分泌 ) Rivaroxaban 會被 CYP 3A4 CYP 2J2 和非 CYP 之酵素代謝, 生物轉換反應主要使 morpholinone 基團氧化降解和醯胺鍵水解, 在體外研究中,rivaroxaban 為轉運蛋白 P-gp(P- 醣蛋白 ) 及 Bcrp( 乳癌抗藥性蛋白 ) 的受質 18 / 20

19 原型的 rivaroxaban 為人體血漿中最重要的化合物, 體內沒有主要或活性循環代謝物 Rivaroxaban 的全身性廓清率約 10 L/h, 因此可歸類為低廓清率藥物 年輕個體的半衰期約 5 至 9 個小時, 而老年人的半衰期約 11 至 13 個小時 老年人年長病患的血漿濃度高於年輕病患, 而且平均 AUC 值大約高出 1.5 倍, 此主要因為整體及腎臟廓清率 ( 明顯 ) 降低所致 ( 請參見 用法用量 ) 在 ROCKET AF 試驗中, 受試者約有 77% 為 65 歲以上, 而有約 38% 為 > 75 歲 在臨床試驗中, 本品在老年人 (65 歲以上 ) 中的療效與未滿 65 歲的患者類似 而老年人發生血栓及出血的比率較高, 但所有年齡層之風險 / 利益比是類似的 性別男性和女性病患之間的藥物動力學無臨床相關的差異 ( 請參見 用法用量 ) 不同的體重級別極端的體重 (<50 公斤與 >120 公斤 ) 對 rivaroxaban 血漿濃度僅有些微的影響 ( 少於 25%), 無須劑量調整 孩童和青少年小於 18 歲以下孩童及青少年的安全性和療效資料尚未建立 ( 請參見 用法用量 ) 種族差異高加索人 美籍非洲人 西班牙人 日本人或中國病患的藥物動力學和藥效學之間, 未觀察到臨床相關的種族差異 ( 請參見 用法用量 ) 肝功能不全本品禁止使用在與凝血異常有關和會導致臨床相關出血風險的肝病患者 輕度肝功能不全 ( 分類為 Child-Pugh A 級 ) 的肝硬化病患, 在 rivaroxaban 藥物動力學方面僅有輕微的變化 (rivaroxaban AUC 平均增加 1.2 倍 ), 幾乎與健康對照組相近 各組的藥效特性之間未觀察到相關的差異 中度肝功能不全 ( 分類為 Child-Pugh B 級 ) 的肝硬化病患, 在 rivaroxaban 平均 AUC 上顯著高於健康自願者 2.3 倍, 因為嚴重的肝臟疾病會使藥物廓清率顯著受損 未結合 rivaroxaban 穩定狀態曲線下面積 (AUC) 會增加 2.6 倍, 目前沒有重度肝功能不全病患的資料可供參考 與健康的自願者相比, 中度肝功能不全病患凝血因子 Xa 活性的抑制作用提升到 2.6 倍 ;PT 的延長作用同樣提升到 2.1 倍, 中度肝功能不全病患對 rivaroxaban 較敏感, 導致血中濃度和 PT 間有較陡的 PK/PD 關係 腎功能不全藉由肌酸酐廓清率測定評估, 可知 rivaroxaban 的暴露增加與腎功能降低呈現負相關 腎功能輕度 (CrCl : ml/min) 中度 (CrCl : ml/min) 或重度 (CrCl < 30 ml/min) 不全的個體, 其 rivaroxaban 血漿濃度 (AUC) 分別比健康自願者增加 和 1.6 倍 ( 請參見 用法用量 警語及注意事項 ) 對應藥效影響的增加更為顯著 ( 請參見 用法用量 警語及注意事項 ) 腎功能輕度 中度或重度不全的個體, 其凝血因子 Xa 活性的整體抑制作用分別比健康自願者增加 和 2.0 倍 ;PT 的延長作用同樣分別增加 和 2.4 倍, 病患 CrCl < 15 ml/min 無臨床資料可供參考 Rivaroxaban 由於高的血漿蛋白質結合率, 預期無法藉由透析排除 病患的藥動學數據 在接受 rivaroxaban 每天一次 20 毫克治療的急性深部靜脈血栓 (acute DVT) 病患, 在給藥後 2-4 小時及 24 小時 ( 約略代表給藥間隔中的最大及最小血中濃度 ) 的幾何平均濃度 (90% 預測區間 ) 分別為 215 (22-535) ug/l 及 32(6-239)ug/L 19 / 20

20 藥動學 / 藥效學關係 Rivaroxaban 血漿中的濃度與 PD 評估指標 ( 抑制凝血因子 Xa PT aptt Heptest) 在口服廣範圍劑量 (5-30 毫克一日兩次 ) 的藥動學 / 藥效學關係已被評估 Rivaroxaban 一日一次穩定狀態的最高血中濃度 (C max) 是 125μg/L,rivaroxaban 血漿濃度與凝血因子 Xa 間的關係以 E max 模式敘述最佳,PT 通常以線性截距模式呈現結果 依據 PT 試驗使用試劑的不同, 斜率也會不一樣 使用 Neoplastin PT 時, 基準 PT 值約 13 秒, 斜率約 3-4 秒 /(100μg/L) 第二期臨床試驗藥動 / 藥效學試驗的結果與健康受試者的結果一致, 手術會影響病患的基準凝血因子 Xa 與 PT, 導致手術後到穩定狀態間的血中濃度 -PT 斜率會有差異 臨床前安全性資料除了擴大的藥理作用模式有關的影響 ( 出血 ) 之外, 臨床前期的資料經安全性藥理學 重複劑量毒性和基因毒性研究後顯示, 對人體無特殊風險 Rivaroxaban 以安全性藥理學 單劑和重複劑量毒性 基因毒性 光毒性和生殖毒性的傳統和適當的研究, 進行非臨床安全性評估試驗 經最高劑量試驗後, 未觀察到 rivaroxaban 的器官特異毒性 Rivaroxaban 以管餵方式投予小鼠或大鼠長達 2 年, 並不具致癌性 在最大測試劑量 (60 mg/kg/day) 之下, 雄性和雌性小鼠的未結合 (unbound) rivaroxaban 全身暴露程度 (AUC) 分別為人類劑量 (20 mg/day) 之未結合 (unbound) 藥物暴露程度的 1 倍和 2 倍 在最大測試劑量 (60 mg/kg/day) 之下, 雄性和雌性大鼠對未結合 (unbound) 藥物的全身暴露程度分別為人類暴露程度的 2 倍和 4 倍 藥劑特性賦形劑微晶纖維素 (Cellulose microcrystalline) 交聯羧甲基纖維素鈉 (Croscarmellose sodium) 羥丙基甲基纖維素 5 cp (Hypromellose 5 cp) 單水乳糖 (Lactose monohydrate) 硬酯酸鎂 (Magnesium stearate) 十二烷基硫酸鈉 (sodium lauryl sulfate) 膜衣紅色氧化鐵 (Ferric oxide red) 羥丙基甲基纖維素 15 cp (Hypromellose 15 cp) 聚乙二醇 3350 (Macrogol 3350) 二氧化鈦 (Titanium dioxide) 使用上的特殊注意事項 ( 包括儲存建議 ) 儲存溫度不可超過 30 包裝 錠鋁箔盒裝 製造廠 :Bayer Pharma AG 廠址 :D Leverkusen, Germany 藥商 : 台灣拜耳股份有限公司地址 : 台北市信義路五段 7 號 54 樓電話 :(02) 網址 : Xarelto film-coated tablets 10mg / CCDS07/ TW06 / Xarelto film-coated tablets 15mg, 20mg / CCDS04/TW02 / / 20