(Microsoft Word - THADO_\245\351\263\ _DOH\256\326\255\343\252\251.doc)

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1 賽得膠囊 50 公絲 THADO Capsules G-9754 衛署藥製字第號 公絲 ( 沙利竇邁 ) 50 mg (Thalidomide) 女性病患須知 Thalidomide 對孕婦及可能懷孕之病患乃為禁忌 需使用 thalidomide 的女性病患必須完全遵從服用 thalidomide 之 女 性病患服用 THADO 同意書 之條文並簽署 女性病患服用 THADO 同意書, 才可使用本藥 警告 Thalidomide 會造成嚴重 危急生命之胎兒缺陷 若懷孕婦女服用 thalidomide, 會使胎兒導致嚴重的缺陷或胎內死亡, 即使僅服用一顆 thalidomide 亦會造成 鄭重聲明懷孕及可能懷孕之女性絕不可使用 thalidomide, 當服用 thalidomide 時也絕對不可受孕 除非您已閱讀及簽署服用 thalidomide 之 女性病患服用 THADO 同意書 男性病患服用 THADO 同意書, 願意完全遵從同意書上的指示, 聽從醫師的勸戒下, 才可服用本藥物 若您開始服用 thalidomide 後, 一旦無法配合或不願遵照同意書之內容時, 必須自動立即停用本藥, 並且知會醫師 處方醫師及調劑藥師須知 1. 在開立處方時, 必須了解若懷孕婦女服用本藥將有導致畸胎的危險性 Thalidomide 主要導致不正常畸胎的情形包括 : 胎兒殘肢 (amelia) 海豹肢型體畸胎 (phocomelia) 骨發育不全或骨缺乏 耳外觀變形 ( 包含無耳 小耳 或外耳道缺乏 ) 臉部痲痹 眼部缺陷 ( 無眼 小眼畸形 ) 以及天生性的心臟缺陷 消化道 泌尿道 生殖器官等生長畸形也曾報導過, 胎兒死亡率可達 40% 2. 開藥前, 必須給予病患閱讀及簽署服用 thalidomide 之 女性病患服用 THADO 同意書 男性病患服用 THADO 同意書, 僅有病患願意完全遵照同意書的指示下, 才可處方 thalidomide 給患者 3. 必須告知病患避孕應從 thalidomide 服用前一個月開始, 直至 thalidomide 停用後一個月 除子宮切除 或停經持續二年以上的婦女以外, 都須採用可靠安全的避孕方式 原則上應同時採取二種避孕措施 具生育能力的女性, 在服用 thalidomide 之前, 醫師應提供適當且安全的避孕方式 所謂具生育能力的女性乃指性功能成熟婦女, 其未曾作過子宮切除或是停經未超過至少連續 24 個月 ( 也就是停經後連續的 24 個月當中, 有些時候仍有月經 ) 服用 thalidomide 之前 : 在服藥 24 小時之前必須進行驗孕檢查 ( 檢查的敏感度至少達 50mlU/mL), 且必須確定檢查報告為陰性反應 (-) 才可處方本藥 男性患者 : 因為 thalidomide 會出現於服用患者的精液中, 男性患者服用 thalidomide 期間, 若是與具生育能力的女性有任何性接觸時, 都必須使用乳膠保險套, 即使已動過輸精管切除手術 服用 thalidomide 期間 : 服用的第一個月, 病患必須每星期回診接受驗孕檢查, 爾後每個月檢查一次, 當經期不規律時則必須每二星期檢查一次 若病患發生月經週期延遲或不正常的經期出血時, 醫師都需給予患者進一步的驗孕檢查及評估 一旦發生病患在服藥期間懷孕, 必須立刻停用本藥, 醫師需通報全國藥品不良反應通報中心 ( 電話 : ), 及知會台灣東洋藥品工業股份有限公司, 同時應會請畸胎研究之婦產專科醫師給予進一步的評估與建議 男性病患須知 必須完全遵從服用 thalidomide 之 男性病患服用 THADO 同意書 之內容並簽署 男性病患服用 THADO 同意書, 才可服用本藥 靜脈血栓性栓性栓塞栓塞使用 thalidomide 於多發性骨髓瘤會增加靜脈血栓性栓塞事件之危險性, 如深部靜脈血栓形成 肺栓塞 當 thalidomide 與標準化療藥品併用時 ( 包括 dexamethasone) 危險性會明顯增加 在一個對照試驗當中, 在 thalidomide 合併 dexamethasone 組有 22.5% 病人發生脈血栓性栓塞事件, 相對於單獨使用 dexamethasone 組的病人之發生率為 4.9%( p = 0.002) 建議病人及醫師共同觀察任何血栓性栓塞之症狀 需告知病人若發生任何呼吸急促 胸痛或手臂或腿部腫脹之症狀, 應尋求醫療協助 初步資料顯示某些合適的病人併用預防性抗凝血劑或 aspirin 之治療可能會有幫助 敘述 THADO 每顆膠囊含主成份 thalidomide 50mg Thalidomide 化學名 :α-(n-phthalimido) glutarimide, 為免疫調節劑 (immunomodulatory agent) 分子式為 C 13H 10N 2O 4, 分子量 258.2,CSA 號碼為 Note: * = asymmetric carbon 外觀為米色至白色 近無味粉末 於 25 C 下可溶於二甲基亞楓 (dimethyl sulfoxide), 但難溶於水及酒精 戊二酰亞胺 (glutarimide) 分子包含一個不對稱中心, 因此以 S-(-) 或 R-(+) 的任一種光學活性結構物呈現 Thalidomide 含有均等混和的 S-(-) 及 R-(+) 結構物, 因此其旋光性 (optical rotation) 淨值為零 Thalidomide 口服膠囊, 每粒 50 毫克 臨床藥理學 作用機轉 Thalidomide 的作用機轉尚未完全清楚 Thalidomide 具有免疫調節 抗發炎及抗血管新生等性質 目前已有的活體外研究及臨床試驗資料顯示, 此化合物的免疫效果於不同環境下可能有相當大的差異性, 可能涉及抑制腫瘤壞死因子 (tumor necrosis factor -α, TNF -α) 過度產生, 及向下調節 (down-modulation) 造成白血球移動的特定細胞表面黏著分子 例如, 曾有報告指出給予 thalidomide 可降低痲瘋性結節性紅斑 (erythema nodosum leprosum, ENL) 病人循環中 TNF-α 濃度, 然而, 其也曾顯示使 HIV 血清陽性病人的 TNF-α 血漿濃度增加 Thalidomide 其他的抗發炎及免疫調節性質可能包括抑制巨噬

2 細胞涉及的前列腺素合成, 及調節周邊血液單核細胞製造 interleukin-10 及 interleukin-12 Thalidomide 治療多發性骨髓瘤病人時, 會伴隨著升高循環中的自然殺手細胞會, 及血漿中的 interleukin-2 及 interferon-γ 濃度 ( 為 T 細胞衍生的細胞激素, 與細胞毒性有關 ) 於活體外臍動脈移植模型中, thalidomide 顯示可抑制血管新生, 其抑制血管新生過程可能包括內皮細胞的增生 藥物動力學及藥品代謝 吸收 : Thalidomide 膠囊中 thalidomide 的絕對生體可用率尚未於人類取得數據, 因為其水溶性很差 然而, 本膠囊相較於口服 PEG 溶液, 相對可用率為 90% 在同類 thalidomide 膠囊產品之人體試驗得知,thalidomide 從胃腸道吸收緩慢, 到達血中最高濃度所需的時間 (T max) 為 小時 隨劑量的增加, 濃度時間曲線下面積 AUC(area under the curve) 會成比例的增加, 同時可觀察到最高濃度 (C max) 增加的比例降低, 及 T max 隨劑量的增加延長, 這說明 Thalidomide 溶解度差阻礙藥物吸收的現象 ( 請參見表一 ) 當併服用 Thalidomide 與高脂肪的食物時,T max 會延長為 6 小時,AUC 及 C max 也會些微改變 (<10%) [ 表一 :Thalidomide 藥動參數之平均值 (%CV) ] 試驗受試者 / 單次投予 AUC (µg*hr/ml) Cmax (µg/ml) Tmax (hrs) 排除半衰期 Half-life (hrs) 健康受試者 (14 人 ) 50 mg 4.9 (16%) 0.62 (52%) 2.9 (66%) 5.52 (37%) 200 mg 18.9 (17%) 1.76 (30%) 3.5 (57%) 5.53 (25%) 400 mg 36.4 (26%) 2.82 (28%) 4.3 (37%) 7.29 (36%) Hansen 疾病患者 (6 人 ) 400 mg 46.4 (44.1%) 3.44 (52.6%) 5.7 (27%) 6.86 (17%) 分布 : (+)-(R)- 及 (-)-(S)-thalidomide 與人體血漿蛋白的結合率分別為 55% 至 66%, 在罹患 HIV 的成年男子接受每天 100 mg 的 thalidomide 後, 可以在精液中偵測出 thalidomide 的存在 代謝 : Thalidomide 於人體代謝確實的途徑目前仍不十分清楚 雖然 thalidomide 似乎不是廣泛經由肝臟代謝, 但似乎是在血液中經由非酵素性的水解轉化成多種代謝物 於重複投予之人體試驗中, 給予 10 位健康的女性受試者 thalidomide 200mg 持續 18 天, 顯現第一天與第十八天的藥物動力學參數相似, 由此可見 thalidomide 不會抑制或促進其本身的代謝 排 除.. 如表一所示 thalidomide 單次投予平均之排除半衰期為 5 至 7 小時, 而重複投予亦是相同 Thalidomide 於人體代謝確實的途徑目前仍不十分清楚 小於 0.7% 的投予量以原形由尿液排出, 腎臟清除率 (renal clearance) 為 1.15 ml/min 單次投予藥物, 於 48 小時後尿液中無可測得之 thalidomide 本藥物經水解後可形成多種代謝產物, 僅有少量的 4-OH-thalidomide ( 佔 0.02% 投予量 ) 可在投予後 小時於尿液中測出 特殊病患族群之藥動資料.. HIV 血清檢查陽性反應 (+) 之病患 : 在單次投予人體試驗中, 其藥動參數與健康受試者無顯著差異 Hansen 疾病病患 : 從有限的資料得知, 相對健康受試者, Hansen 病患服用本藥後, 測出 thalidomide 生體可用率 (bioavailability) 提高 AUC 及 C max 增加 ( 如表一 ) 此增加是否 具臨床意義尚屬未知 腎功能不全患者 :Thalidomide 於腎功能不全患者的藥動學資料尚未確立, 於一有六位末期腎臟病患者的研究中, 分別在透析及沒有透析的日子給予 thalidomide (200 毫克 / 天 ) 比較未進行透析及透析時之濃度時間曲線, 血液抽樣於用藥後至少 10 小時收集 ), 顯示平均總廓清率於血液透析時增加 2.5 倍 因為透析是在給藥後 10 小時進行, 因此於進行透析及沒有透析的日子, 病人藥品濃度及時間的曲線並沒有統計學上明顯差異 所以對於腎功能受損需進行透析的患者, 並不需調整劑量 肝病患者 : 其藥動資料尚未確立 年長者 : 由健康人與 Hansen 疾病病患的藥動學研究資料分析顯示,20-69 歲無顯著差別 嬰幼兒 :18 歲以下藥動資料缺乏 性別 : 雖然尚未有性別對藥動學影響的比較性試驗, 但查看 thalidomide 劑量的資料並未顯示藥動學數值有任何明顯的性別差異 種族 : 種族間的藥動學差異尚未有研究 臨床資料 新診斷多發性骨髓瘤 Thalidomide 合併 dexamethasone 用於治療多發性骨髓瘤的療效乃經由 207 個新診斷病人之隨機 多中心開放性試驗證實 此試驗分別隨機分派新診斷多發性骨髓瘤的病人於 thalidomide 合併 dexamethasone 組 (Thal + Dex; N = 103) 及單獨 dexamethasone 組 (Dex alone; N=104) Thalidomide 的劑量為每天 200 mg;dexamethasone 的劑量為每天 40 mg, 口服一次, 並於每 28 天週期中第 及 天服用 每組均治療 4 個週期, 每個週期 28 天 各組的病人及疾病特性之基本資料分別如表四及表五所示 主要療效指標為反應率 (response rate) 由血清或尿液中的 M protein 的測量所得之反應率在合併治療組明顯較高 (51.5% 相較於 dexamethasone 單獨治療組 35.6%) [ 表四 ] 病人基本資料資料 Thal + Dex 組 (N = 103) Dex alone 組 (N=104) 年齡 ( 歲 ) 中位數 範圍 性別 男性 53 (51%) 61 (59%) 女性 50 (49%) 42 (40%) 2 種族 白種人 90 (87%) 90 (87%) 黑種人 11 (11%) 11 (11%) 其他 1 (1%) 2 (2%) 1. Dex alone 組有 1 位病人資料遺失 2. 兩組各有 1 位病人資料遺失 [ 表五 ] 疾病特性基本資料疾病特性 Thal + Dex 組 (N = 103) Dex alone 組 (N=104) 期別 (Durie-Salmon), N(%) 1 I 14 (13.6%) 17 (16.3%) II 47 (45.6%) 44 (42.3%) III 41 (39.8%) 43 (41.3%) 免疫球蛋白種類, N(%) 2-2 -

3 IgA 21 (20.4%) 22 (21.2%) IgG 63 (61.2%) 60 (57.7%) IgM 0 (0.0%) 1 (1.0%) Biclonal 0 (0.0%) 1 (1.0%) 骨噬病灶 (Lytic lesion) 3 無 28 (27.1%) 14 (13.5%) 1-3 處 24 (23.3%) 19 (18.3%) > 3 處 34 (33.0%) 41 (39.4%) 血清輕鏈蛋白 (Serum light chain) 4 Kappa 59 (57.3%) 53 (51.0%) Lamba 28 (27.2%) 40 (38.5%) 1. Thal + Dex 組有 1 位病人資料遺失 2. Thal + Dex 組有 19 位,Dex alone 組有 29 位病人資料遺失 3. Thal + Dex 組有 17 位,Dex alone 組有 30 位病人資料遺失 4. Thal + Dex 組有 16 位,Dex alone 組有 11 位病人資料遺失 適應症 治療新診斷多發性骨髓瘤 使用時須和 prednisolone 及 oral melphalan 併用, 或和骨髓移植併用, 或和 palmidronate 併用於骨髓移植後之治療 禁忌 懷孕分級 :X 由於 thalidomide 已知的人類致畸胎性, 即使只給予一次劑量也可能導致畸胎, 禁止其使用於孕婦及可能懷孕的婦女 ( 請參見加框警告 ) 當沒有其他替代的治療方法時, 以 thalidomide 治療具生育能力的婦女時, 需給予適當的注意事項來避免懷孕 用藥婦女須承諾停止異性間持續的性接觸或是使用二種可靠的避孕方法, 當中包括至少一種高度有效的方法 ( 如子宮內避孕器 荷爾蒙避孕藥 輸卵管結紮或性伴侶輸精管切除 ), 且再加另一種有效方法 ( 如乳膠保險套 避孕用膈膜及子宮頸帽 ) 避孕措施在治療前四週就要開始, 治療期間及停止 thalidomide 治療後四週都要持續避孕 如果醫療上不允許使用荷爾蒙避孕藥及子宮內避孕器 ( 請參見注意事項 : 藥物交互作用 ), 可使用另外二種有效或高度有效的方法 具生育能力的婦女使用 thalidomide 前須先驗孕 ( 檢查的敏感度至少達 50 mlu/ml), 且必須確定檢查報告為陰性反應 (-) 才可處方本藥 驗孕檢測必須在開始 thalidomide 治療前 24 小時內執行, 開始 thalidomide 治療後之前四週, 每週都要驗孕一次, 之後, 經期規律的女性每四週驗孕一次, 經期不規律者, 每二週驗孕一次 如果病人的月經延遲或是經期出血異常, 必須給予驗孕檢查並進行諮商 如果 thalidomide 治療期間懷孕, 須立即停用 thalidomide 在這些情況下, 須將病人轉介給對生殖系統毒性有經驗的婦科 / 產科專家, 以提供進一步的評估及諮商 因為 thalidomide 會出現於服用患者的精液中, 男性患者服用 thalidomide 期間, 若是與具生育能力的女性有任何性接觸時, 都必須使用乳膠保險套 接觸服用 thalidomide 男性的精液而對胎兒造成的危險性未知 Thalidomide 禁用於對本藥或是其他成份過敏者 警語 致畸胎 : Thalidomide 會引起人類出生時嚴重的缺陷 ( 請參見加框警告及禁忌 ), 必須指示病人遵照醫囑用藥, 而且不可將自己的 thalidomide 分給任何人使用 因為 thalidomide 會出現於服用患者的精液中, 男性患者服用 thalidomide 期間, 若是與具生育能力的女性有任何性接觸時, 都必須使用乳膠保險套 接觸服用 thalidomide 男性的精液而對胎兒造成的危險性未知 血栓性事件 : 使用 thalidomide 於多發性骨髓瘤會增加靜脈血栓性栓塞事件 之危險性, 如深部靜脈血栓形成 肺栓塞 當 thalidomide 與標準化療藥品併用時 ( 包括 dexamethasone) 危險性會明顯增加 在一個對照試驗當中, 在 thalidomide 合併 dexamethasone 組有 22.5% 病人發生脈血栓性栓塞事件, 相對於單獨使用 dexamethasone 組的病人之發生率為 4.9%( p = 0.002) 建議病人及醫師共同觀察任何血栓性栓塞之症狀 需告知病人若發生任何呼吸急促 胸痛或手臂或腿部腫脹之症狀, 應尋求醫療協助 初步資料顯示某些合適的病人併用預防性抗凝血劑或 aspirin 之治療可能會有幫助 困倦及嗜睡 : Thalidomide 經常引起困倦及嗜睡 必須指示病人避免困倦時可能造成病人問題的情況, 不可併服其他會引起困倦且沒有適切醫療建議的藥品 須告知病人從事危險工作所需的思考能力及體能都可能受損, 例如開車或是操控其他複雜或危險性的機械 周邊神經病變 : Thalidomide 已知會引起神經損傷, 且可能是永久性的 周邊神經病變為 thalidomide 治療常見的副作用, 其可能很嚴重且不可逆 周邊神經病變通常發生在長期使用數個月後, 然而, 也有使用相當短時間就發生的報告 周邊神經病變與累積劑量間的關連性尚不清楚, 症狀可能在停止 thalidomide 治療後的某個時間發生, 該症狀可能慢慢緩解, 但也可能不會回復 對 ENL 患者, 儘管長期使用 thalidomide 治療, 但只有很少的神經病變報告 然而, 因為在臨床上無法分辨 thalidomide 引起的神經病變或是常見於 Hansen s 疾病的神經病變, 導致無法正確估算 ENL 患者發生 thalidomide 相關神經病變的發生率 病人在剛開始 thalidomide 治療的前三個月, 必須每個月作檢查, 使醫師可以偵測到早期神經病變, 包括手及足部麻木感 刺痛或疼痛 爾後的治療期間, 仍需定期評估 有關周邊神經病變的徵候及症狀, 須定期諮商患者, 詢問患者問題及評估 需考量給予電生理檢測, 包括測量感覺神經動作電位 (sensory nerve action potential, SNAP) 的基準振幅, 之後每六個月測一次, 以偵測出沒有症狀的神經病變 一旦發生藥品誘發的神經病變, 如果臨床上恰當, 必須立刻停用 thalidomide, 以避免更進一步的傷害 通常, 只能在神經病變回復到基準情況時, 才能重新給予 thalidomide 治療 正接受 thalidomide 的患者併用已知與神經病變有關的藥品須小心 暈眩及姿勢性低血壓 : 必須告知病人 thalidomide 可能引起暈眩及姿勢性低血壓, 因此, 若病患從躺臥姿勢要起身站立時, 建議先坐幾分鐘後再站起來 嗜中性白血球減少症 (neutropenia): 白血球減少, 包括嗜中性白血球減少症, 都曾報告與臨床上使用 thalidomide 有關 絕對嗜中性白血球數 (absolute neutrophil count, ANC) 低於 750/mm 3 時, 不可開始 thalidomide 治療 白血球數及分類計數必須持續監測, 特別是容易發生嗜中性白血球減少症的病人, 例如 HIV 血清陽性的病人 如果治療期間 ANC 減少到低於 750/mm 3, 須重新評估病人的用藥療程, 如果嗜中性白血球減少的情況持續, 而臨床上適宜時, 須考慮暫停 thalidomide 增加 HIV 病毒量 : 在一個隨機 安慰劑對照的試驗中, 使用 thalidomide 於 HIV 血清呈陽性的病人群, 發現血漿中 HIV RNA 的濃度增加 (median change = 0.42 log 10 copies HIV RNA/mL, p = 0.04 compared to placebo) 另一個尚未發表的研究, 也是 HIV 血清呈陽性的病人群, 觀察到類似的傾向 此種 HIV RNA 濃度增加的臨床重要性尚未清楚, 而二個研究都是在使用高活性抗逆轉病毒藥品治療前 在此發現的臨床重要性未被進一步了解前, 所有 HIV 血清呈陽性的患者於治療後第一及第三個月都要 - 3 -

4 測量病毒量, 之後則每三個月測一次 注意事項 一般 : 接觸 thalidomide 所造成的天生畸形, 目前已證實的只有透過直接口服 thalidomide 的方式 至於具生育能力的婦女皮下吸收或吸入 thalidomide 的程度如何, 及此種接觸是否導致生殖缺陷等相關性資料仍缺乏 因此, 須指示病人拿取 thalidomide 膠囊的時間要短, 不要打開膠囊 藥品保存在原鋁塑包裝中, 服用前才取出 如果接觸到 thalidomide 不完整的膠囊或粉末, 必須以肥皂及清水沖洗接觸部位 使用 thalidomide 的病人, 其血清及精液中會有 thalidomide 醫護人員或是其他的照護者可能接觸服用 thalidomide 病人的體液時, 必須有適當的處置, 例如穿戴手套以避免 thalidomide 之皮下接觸, 或是碰觸到的部位以肥皂及清水沖洗 過敏反應 : 曾有對 thalidomide 發生過敏反應的報告 徵候及症狀包括發生紅斑性皮疹 (erythematous macular rash), 可能伴隨著發燒 心跳變快及低血壓, 嚴重時, 可能須要中斷治療 如果回復給藥後再次發生此反應, 則需停用 thalidomide 心跳變慢 : 使用 thalidomide 曾有發生心跳變慢的報告, 當中有些病例需要醫療處置 這些因使用 thalidomide 而導致心跳變慢的病人, 現今仍不清楚其潛在病因及臨床重要性 史帝文生帝文生氏強森強森症候群 (Stevens-Johnson Syndrome) 與毒性表皮壞死壞死溶解溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis): 曾發生嚴重皮膚反應的報告, 包括可能致命的史帝文生氏強森症候群史帝文生氏強森症候群及毒性表皮壞死溶解症 如果發生皮膚疹時, 必須停用 thalidomide, 而且只有在適當的臨床評估下才可再次給藥 如果皮膚疹呈現出剝落性 紫癍或水疱, 或懷疑是史帝文生氏強森症候群及毒性表皮壞死溶解症時, 絕不可恢復使用 thalidomide 癲癇 (seizures): 雖然上市前的對照組臨床試驗並沒有發生癲癇的報告, 但核准上市後, 臨床上使用 thalidomide 後有發生癲癇的案例, 包括大發作痙攣 (grand mal convulsions) 由於這些事件是自願性通報, 病人數無法估算, 因此無法推算發生率 當中大部分病人的疾病狀況屬於較容易引起癲癇活性者, 而 thalidomide 是否會對癲癇的產生有影響仍不清楚 如過病人有癲癇病史, 或是有其他引發癲癇的危險因子, 於 thalidomide 治療期間必須嚴密監測, 觀察是否有臨床改變會使急性癲癇活性升高的情況 病患資訊 ( 請參見加框警告 ) 須告知病人 thalidomide 可能引起致畸胎性, 使用時須根據同意書及仿單中加框警告的說明, 採取預防性措施以避免胎兒接觸藥品 須告知病人能遵照同意書上的指示者, 才可服用 thalidomide 須指示病人拿取 thalidomide 膠囊的時間要短, 不要打開膠囊 藥品保存在原鋁塑包裝中, 服用前才取出 須指示病人不可和任何人共用藥品 須告知病人 thalidomide 經常引起困倦及嗜睡 指示病人避免困倦時可能造成病人問題的情況, 不可併服其他會引起困倦且沒有適切醫療建議的藥品 須告知病人從事危險工作所需的思考能力及體能都可能受損, 例如開車或是操控其他複雜或危險性的機械 須告知病人 thalidomide 可能加強酒精的嗜睡作用 須告知病人 thalidomide 會引起周邊神經病變, 剛開始的表徵為手或足部麻木感 刺痛感 疼痛或是燒灼感 指示病人發生這些情況時, 須立即向處方醫師報告 也須告知病人 thalidomide 可能引起暈眩及姿勢性低血壓, 因此, 若病患從躺臥姿勢要起身站立時, 建議先坐幾分鐘後再站起來 須告知病人服用 thalidomide 期間絕不可捐血 此外, 男性患者服藥期間絕不可捐精子 須教育病人認知血栓性栓塞症 (thromboembolism) 的徵候及症狀, 如果發生呼吸短促 胸痛 手臂或小腿腫等症狀, 告知病人就醫尋求醫療 實驗診斷檢測 驗孕檢測 :( 請參見警語 ) 具生育能力的婦女使用 thalidomide 前須先驗孕 ( 檢查的敏感度至少達 50 mlu/ml) 驗孕檢測必須在開始 thalidomide 治療前 24 小時內執行, 開始 thalidomide 治療後之前四週, 每週都要驗孕一次, 之後, 經期規律的女性每四週驗孕一次, 經期不規律者, 每二週驗孕一次 如果病人的月經延遲或是經期出血異常, 必須給予驗孕檢查並進行諮商 嗜中性白血球減少症 :( 請參見警語 ) 增加 HIV 病毒量 :( 請參見警語 ) 藥物交互作用 曾有報告顯示 thalidomide 會加強 barbiturates 酒精 chlorpromazine 及 reserpine 的鎮靜作用 周邊神經病變 : 服用 thalidomide 的病人使用其它可能引起周邊神經病變的藥物時應謹慎小心 口服避孕藥 : 於 10 位健康婦女, 給予單一劑量口服避孕藥後 ( 內含 1.0 毫克 norethindrone acetate 及 75 微克 ethinyl estradiol), 研究 norethindrone 及 ethinyl estradiol 的藥動學, 結果顯示無論是否併服 thalidomide 200 毫克 / 天, 其穩定血中濃度相似 非 thalidomide 之重要藥物交互作用 干擾荷爾蒙避孕藥藥效的藥品 : 荷爾蒙避孕藥併用 HIV 蛋白酶抑制劑 (HIV protease inhibitors) griseofulvin modafinil pencillins rifampin rifabutin phenytoin carbamazepine 或含草藥的補充劑 ( 如 St. John s Wort) 時, 可能導致避孕效果減弱, 且這些影響可長達併用藥品停藥後一個月 因此, 婦女服用 thalidomide 時, 若需併用上述一個或數個藥品, 須使用其他二種有效或是高度有效的避孕方式, 或是避免與異性的性接觸 致癌性 (Carcinogenesis) 致突變性 (Mutagenesis) 及對生育能力的傷害 Thalidomide 之致癌性於雄性及雌性大鼠及小鼠進行二年的研究 下述劑量均沒有發生因化合物引起的腫瘤 : 雄性及雌性小鼠之最高劑量 3,000 毫克 / 公斤 / 天 ( 比建議的人類每天最高劑量 400 毫克 ( 根據體表面積計算 ) 高出 38 倍 ), 雌性大鼠 3,000 毫克 / 公斤 / 天 ( 為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )75 倍 ) 及雄性大鼠 300 毫克 / 公斤 / 天 ( 為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )7.5 倍 ) Thalidomide 於下述檢測中沒有致突變性及基因毒性 : 安姆氏細菌回復突變測試法 (Ames bacterial reverse mutation assay) ( 選用 S. typhimurium 及 E. coli 二種菌 ) 中國田倉鼠卵巢細胞 (AS52/XPRT) 突變檢測 及活體內小鼠微核試驗 (micronucleus test) 生殖力的研究乃在雄兔及雌兔進行 結果顯示任何口服 thalidomide 劑量對配對及生殖指數都沒有影響, 包括雌兔最高劑量 100 毫克 / 公斤 / 天及雄兔最高劑量 500 毫克 / 公斤 / 天 ( 分別約為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )5 及 25 倍 ) 當劑量 30 毫克 / 公斤 / 天時 ( 約為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )1.5 倍 ), 觀察到雄兔睪丸有病變及組織學病變 ( 分級屬輕微病變 ) - 4 -

5 懷孕 孕婦用藥等級 X ( 請參見加框警告及禁忌 ) 因為 thalidomide 已知的人類致畸胎性,thalidomide 禁用於已懷孕或可能懷孕的婦女 無法使用二種必須的避孕方法或無法持續停止異性性接觸的婦女 如果懷孕期間服用 thalidomide, 會導致出生時嚴重的畸形或胎死腹中 孕婦或用藥期間可能懷孕者絕對不可使用 thalidomide, 即便孕婦只服用過一次劑量 ( 一粒膠囊 [50 毫克 ]), 也會引起天生缺陷 如果 thalidomide 治療期間懷孕, 須立即停用 thalidomide 在這些情況下, 須將病人轉介給對生殖系統毒性有經驗的婦科 / 產科專家, 以提供進一步的評估及諮商 任何懷疑可能有胎兒接觸到 thalidomide 時, 需通報全國藥品不良反應通報中心 ( 電話 : ), 及知會台灣東洋藥品工業股份有限公司 因為 thalidomide 會出現於服用患者的精液中, 男性患者服用 thalidomide 期間, 若是與具生育能力的婦女有任何性接觸時, 都必須使用乳膠保險套 接觸服用 thalidomide 男性的精液而對胎兒造成的危險性未知 一個產前及產後雌兔生殖毒性的研究顯示, 於最低口服劑量 30 毫克 / 公斤 / 天時 ( 約為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )1.5 倍 ) 及所有其他較高劑量時, 均觀察到因藥物引起的流產率增加, 胎兒毒性也增加 當哺乳的雌兔服用劑量 150 毫克 / 公斤 / 天時 ( 約為人類最高劑量 ( 根據體表面積計算 )7.5 倍 ), 新生兔子的死亡率增加 當哺乳的雌兔服用劑量為 150 毫克 / 公斤 / 天時 ( 乳汁中 thalidomide 平均濃度為 22~36 微克 / 毫升 ) 使用於授乳母親 Thalidomide 是否分泌至乳汁中尚未清楚 因為許多藥品都會分泌至人類乳汁, 且 thalidomide 可能造成嬰兒嚴重不良反應 考慮該藥對母親的重要性後, 須決定停止授乳或是停止服藥 使用於兒童患者 小於 12 歲兒童使用的安全性及效益尚未確立 使用於老年人 在此 thalidomide 併用 dexamethasone 的臨床研究中, 所有參與者中 50% 65 歲,15% 75 歲 結果並未觀察到這些老年人與較年輕者之間的安全性及效益有整體上的差異, 其他已報告的臨床經驗也沒有見到老年人與較年輕病人間反應的差異, 但是無法排除某些老年人對藥品有較高的敏感性 不良反應 Thalidomide 所引起最嚴重的毒性為已證實的人類致畸胎性 ( 請參見加框警告及禁忌 ) 懷孕的關鍵期間服用 thalidomide 造成出生時嚴重缺陷的危險性相當高, 最主要的為海豹肢狀畸形 (phocomelia) 或胎兒死亡 根據不同的資料來源, 估計的關鍵期約為最後一次月經後的 35~50 天 在此關鍵期外導致其他嚴重天生畸形之危險程度未知, 但可能也很明顯 基於當今的認知, 懷孕的任何期間都不可使用 thalidomide 因為 thalidomide 會出現於服用患者的精液中, 男性患者服用 thalidomide 期間, 若是與具生育能力的婦女有任何性接觸時, 都必須使用乳膠保險套. Thalidomide 可能引起困倦 / 嗜睡 周邊神經病變 暈眩 / 姿勢性低血壓 嗜中性白血球減少症 及 HIV 病毒量增加 ( 請參見警語 ) 使用 thalidomide 治療的病人曾有發生過敏反應及心跳變慢的報告 ( 請參見注意事項 ) 使用 thalidomide 最常見的不良反應事件為嗜睡 暈眩及皮疹 Thalidomide 曾於多發性骨髓瘤 痲瘋性結節性紅斑及 HIV 血清 呈陽性的患者進行對照或無對照之臨床試驗 此外, 超過 20 年的時間也研究性的使用 thalidomide 在無數的用途 發生於這些研究中的不良反應事件總結於下述章節中 其他不良事件 由於此縱向資料乃根據產品的安全性評估, 下列的不良反應事件報告與 thalidomide 間的因果關係並無定論 所列出的各種不良反應事件, 乃是研究者於各種治療狀況時, 觀察到所給藥的患者發生的事件 使用 thalidomide 可能無法限制疾病惡化或遏止死亡 多發性骨髓瘤臨床對照試驗發生之不良事件 : 由隨機分派的臨床試驗中, 以 204 個用藥病人做安全性資料分析 表六列出最常觀察到的症狀與徵兆 ( 發生率 10%) 最常通報的不良事件包括..便秘 感覺神經病變 困倦 低血鈣 水腫 呼吸困難 血栓 / 栓塞 及皮膚疹 / 脫皮 ( 發生於 20% 病人, 且相較於 dexamethasone 單獨治療組, thalidomide 合併 dexamethasone 組多出 10% 發生率 ) 共有 23% 病人 (47/204) 因不良事件而退出試驗 ; 其中, thalidomide 合併 dexamethasone 組有 30% (31/102), dexamethasone 單獨治療組則有 16%(16/102) [ 表六 ] 治療出現之不良事件 ( 發生率 10%; 評估病人數 :204 人 ) 器官系統分類 / 偏好名稱所有事件 Thal + Dex 組 (N = 103) 第 3 級 第 4 級 所有事件 Dex alone 組 (N=104) 第 3 級 第 4 級 代謝 / 實驗 97(95.1) 30(29.4) 15(14.7) 96(94.1) 28(27.5) 6(5.9) 室 高血糖 74(72.5) 12(11.8) 4(3.9) 81(79.4) 17(16.7) 2(2.0) 低血鈣 73(71.6) 9(8.8) 6(5.9) 60(58.8) 4(3.9) 1(1.0) 低血鈉 44(43.1) 11(10.8) 2(2.0) 49(48.0) 13(12.7) 2(2.0) 低血鉀 23(22.5) 4(3.9) 1(1.0) 23(22.5) 0(0.0) 1(1.0) 高血鉀 19(18.6) 1(1.0) 2(2.0) 20(19.6) 2(2.0) 0(0.0) 神經系統 92(90.2) 27(26.5) 5(4.9) 76(74.5) 15(14.7) 4(3.9) 感覺神經病變 55(53.9) 3(2.9) 1(1.0) 28(27.5) 1(1.0) 0(0.0) 困倦 29(28.4) 6(5.9) 3(2.9) 12(11.8) 2(2.0) 3(2.9) 焦慮 / 激動 26(25.5) 1(1.0) 0(0.0) 14(13.7) 3(2.9) 0(0.0) 顫抖 26(25.5) 1(1.0) 0(0.0) 6(5.9) 0(0.0) 0(0.0) 失眠 23(22.5) 0(0.0) 0(0.0) 48(47.1) 5(4.9) 0(0.0) 抑鬱 22(21.6) 2(2.0) 0(0.0) 24(23.5) 1(1.0) 0(0.0) 動作神經病變 22(21.6) 7(6.9) 1(1.0) 16(15.7) 5(4.9) 1(1.0) 頭昏 / 頭暈 20(19.6) 1(1.0) 0(0.0) 14(13.7) 0(0.0) 0(0.0) 全身症狀 91(89.2) 17(16.7) 3(2.9) 84(82.4) 15(14.7) 2(2.0) 疲倦 81(79.4) 14(13.7) 3(2.9) 72(70.6) 12(11.8) 2(2.0) 發燒 24(23.5) 1(1.0) 0(0.0) 20(19.6) 3(2.9) 0(0.0) 體重減輕 23(22.5) 1(1.0) 0(0.0) 21(20.6) 2(2.0) 0(0.0) 體重增加 22(21.6) 1(1.0) 0(0.0) 13(12.7) 0(0.0) 0(0.0) 血液 / 骨髓 88(86.3) 25(24.5) 9(8.8) 96(94.1) 10(9.8) 10(9.8) 血紅素 ( 減少 ) 白血球 ( 減少 ) 嗜中性白血球 ( 減少 ) 79(77.5) 13(12.7) 3(2.9) 88(86.3) 5(4.9) 1(1.0) 36(35.3) 6(5.9) 1(1.0) 30(29.4) 1(1.0) 2(2.0) 32(31.4) 8(7.8) 5(4.9) 24(23.5) 3(2.9) 8(7.8) 血小板 ( 減 24(23.5) 2(2.0) 2(2.0) 34(33.3) 3(2.9) 0(0.0)

6 少 ) 消化系統 83(81.4) 19(18.6) 3(2.9) 70(68.6) 8(7.8) 0(0.0) 便秘 56(54.9) 8(7.8) 0(0.0) 29(28.4) 1(1.00 0(0.0) 食慾缺乏 29(28.4) 4(3.9) 0(0.0) 25(24.5) 2(2.0) 0(0.0) 噁心 29(28.4) 5(4.9) 0(0.0) 23(22.5) 1(1.0) 0(0.0) 嘔吐 12(11.8) 2(2.0) 0(0.0) 12(11.8) 1(1.0) 0(0.0) 腹瀉 12(11.8) 1(1.0) 0(0.0) 17(16.7) 3(2.9) 0(0.0) 消化不良 8(7.8) 1(1.0) 0(0.0) 19(18.6) 1(1.0) 0(0.0) 心血管系統 70(68.6) 24(23.5) 14(13.7) 60(58.8) 17(16.7) 5(4.9) 水腫 58(56.9) 6(5.9) 0(0.0) 47(46.1) 4(3.9) 0(0.0) 血栓 / 栓塞 23(22.5) 13(12.7) 9(8.8) 5(4.9) 3(2.9) 2(2.0) 低血壓 16(15.7) 7(6.9) 2(2.0) 15(14.7) 2(2.0) 3(2.9) 高血壓 11(10.8) 1(1.0) 0(0.0) 12(11.8) 9(8.8) 0(0.0) 疼痛 64(62.7) 8(7.8) 2(2.0) 66(64.7) 15(14.7) 0(0.0) 骨頭痛 31(30.4) 3(2.9) 2(2.0) 37(36.3) 11(10.8) 0(0.0) 痛 - 其他 25(24.5) 4(3.9) 0(0.0) 26(25.5) 3(2.9) 0(0.0) 頭痛 20(19.6) 3(2.9) 0(0.0) 23(22.5) 0(0.0) 0(0.0) 肌痛 17(16.7) 0(0.0) 0(0.0) 14(13.7) 1(1.0) 0(0.0) 關節痛 13(12.7) 0(0.0) 0(0.0) 10(9.8) 2(2.0) 0(0.0) 肺部 52(51.0) 15(14.7) 6(5.9) 51(50.0) 15(14.7) 5(4.9) 呼吸困難 43(42.2) 10(9.8) 3(2.9) 32(31.4) 12(11.8) 4(3.9) 咳嗽 15(14.7) 0(0.0) 0(0.0) 19(18.6) 0(0.0) 0(0.0) 皮膚 48(47.1) 5(4.9) 1(1.0) 35(34.3) 2(2.0) 0(0.0) 皮膚疹 / 脫皮 31(30.4) 4(3.9) 0(0.0) 18(17.6) 2(2.0) 0(0.0) 皮膚乾燥 21(20.6) 0(0.0) 0(0.0) 11(10.8) 0(0.0) 0(0.0) 肝臟 47(46.1) 5(4.9) 2(2.0) 45(44.1) 3(2.9) 1(1.0) 鹼性磷酸酵素 ( 增加 ) SGOT( 加 ) 膽紅素 ( 增加 ) 27(26.5) 0(0.0) 0(0.0) 29(28.4) 1(1.0) 0(0.0) 增 25(24.5) 1(1.0) 1(1.0) 24(33.5) 1(1.0) 1(1.0) 14(13.7) 1(1.0) 1(1.0) 10(9.8) 1(1.0) 1(1.0) 腎臟 / 泌尿 43(42.2) 3(2.9) 3(2.9) 49(48.0) 4(3.9) 3(2.9) 生殖系統 肌酸酐 36(35.3) 1(1.0) 1(1.0) 43(42.2) 2(2.0) 2(2.0) 骨骼肌肉 42(41.2) 8(7.8) 2(2.0) 41(40.2) 11(10.8) 3(2.9) 肌肉無力 41(40.2) 6(5.9) 1(1.0) 38(37.3) 10(9.8) 3(2.9) 感染 / 白血球低下發燒症 感染未白血球低下發燒症 23(22.5) 5(4.9) 2(2.0) 28(27.5) 6(5.9) 6(5.9) 19(17.6) 4(3.9) 1(1.0) 18(17.6) 4(3.9) 2(2.0) 痲瘋性結節性紅斑對照試驗對照試驗不良事件不良事件發生率 : 表七列出 ENL 的對照試驗中, 以 thalidomide 治療的病人所發生的徵候及症狀 使用的劑量範圍為每天 mg 所有的不良事件嚴重度均為輕微至中度, 且沒有造成退出試驗之案例 表七也同時列出參加為期 8 週 以安慰劑為對照的臨床試驗的三組血清檢查呈陽性 (+) 反應之病人, 於治療時所發生的不良事件 在安慰劑組發生率較高之不良事件則未被列入 [ 表七 ] 於對照試驗中通報之不良事件摘要 身體系統 不良事件 AE S AE S (HIV-seropositive 病患 ) (ENL 病患 ) Thalidomide Placebo mg/day (N=24) 100 mg/day 200 mg/day (N=36) (N=32) (N=35) 全身 16 (66.7%) 18 (50%) 19 (59.4%) 13 (37.1%) 腹痛 1 (4.2%) 1 (2.6%) 1 (3.1%) 4 (11.4%) 無力 2 (8.3%) 2 (5.6%) 7 (21.9%) 1 (2.9%) 背痛 1 (4.2%) 2 (5.6%) 0 0 寒顫 1 (4.2%) 0 3 (9.4%) 4 (11.4%) 臉部水腫 1 (4.2%) 發燒 0 7 (19.4%) 7 (21.9%) 6 (17.1%) 頭痛 3 (12.5%) 6 (16.7%) 6 (18.7%) 4 (11.4%) 感染 0 3 (8.3%) 2 (6.3%) 1 (2.9%) 不舒服 / 抑鬱 2 (8.3%) 頸部疼痛 1 (4.2%) 頸部僵硬 1 (4.2%) 疼痛 2 (8.3%) 0 1 (3.1%) 2 (5.7%) 消化系統 5 (20.8%) 16 (44.4%) 16 (50%) 15 (42.9%) 食慾缺乏 0 1 (2.8%) 3 (9.4%) 2 (5.7%) 便秘 1 (4.2%) 1 (2.8%) 3 (9.4%) 0 腹瀉 1 (4.2%) 4 (11.1%) 6 (18.7%) 6 (17.1%) 口乾 0 3 (8.3%) 3 (9.4%) 2 (5.7%) 胃腸脹氣 0 3 (8.3%) 0 2 (5.7%) 肝功能檢查異常 (9.4%) 0 噁心 1 (4.2%) 0 4 (12.5%) 1 (2.9%) 口腔念珠球菌感染 1 (4.2%) 4 (11.1%) 2 (6.3%) 0 牙痛 1 (4.2%) 血液及淋巴 0 8 (22.2%) 13 (40.6%) 10 (28.6%) 貧血 0 2 (5.6%) 4 (12.5%) 3 (8.6%) 白血球減少 0 6 (16.7%) 8 (25%) 3 (8.6%) 淋巴結病 0 2 (5.6%) 4 (12.5%) 3 (8.6%) 代謝及內分泌系統 1 (4.2%) 8 (22.2%) 12 (37.5%) 8 (22.9%) 四肢水腫 1 (4.2%) 3 (8.3%) 1 (3.1%) 0 高血脂 0 2 (5.6%) 3 (9.4%) 1 (2.9%) SGOT 增加 0 1 (2.8%) 4 (12.5%) 2 (5.7%) 神經系統 13 (54.2%) 19 (52.8%) 18 (56.3%) 12 (34.3%) 不安 (9.4%) 0 想睡 1 (4.2%) 7 (19.4%) 6 (18.7%) 0 失眠 (9.4%) 2 (5.7%) 焦躁 0 1 (2.8%) 3 (9.4%) 0 神經病變 0 3 (8.3%) 0 0 皮膚感覺異常 0 2 (5.6%) 5 (15.6%) 4 (11.4%) 睏倦 9 (37.5%) 13 (36.1%) 12 (37.5%) 4 (11.4%) 顫抖 1 (4.2%) 頭暈 2 (8.3%) 呼吸系統 3 (12.5%) 9 (25.0%) 6 (18.7%) 9 (25.7%) 咽頭炎 1 (4.2%) 3 (8.3%) 2 (6.3%) 2 (5.7%) 鼻炎 1 (4.2%) (11.4%) 竇炎 1 (4.2%) 3 (8.3%) 1 (3.1%) 2 (5.7%) 皮膚及相關部位 10 (41.7%) 17 (47.2%) 18 (56.3%) 19 (54.3%) 粉刺 0 4 (11. 1%) 1 (3.1%) 0 皮膚真菌感染 1 (4.2%) 2 (5.6%) 3 (9.4%) 0 指甲不正常 1 (4.2%) 0 1 (3.1%) 0 搔癢 2 (8.3%) 1 (2.8%) 2 (6.3%) 2 (5.7%) 起疹子 5 (20.8%) 9 (25.0%) 8 (25.0%)

7 (31.4%) 丘疹 1 (4.2%) 6 (16.7%) 6 (18.7%) 2 (5.7%) 流汗 (12.5%) 4 (11.4%) 泌尿生殖系統 2 (8.3%) 6 (16.7%) 2 (6.3%) 4 (11.4%) 蛋白尿 0 3 (8.3%) 1 (3.1%) 2 (5.7%) 血尿 0 4 (11.1%) 0 1 (2.9%) 性功能障礙 2 (8.3%) 1 (2.8%) 0 0 其他在痲瘋性結節性紅斑患者觀察到的不良反應事件 於美國,thalidomide 每天高達 400 毫克的劑量, 前後 19 年的時間曾被試驗性使用於 1465 位 ENL 患者 已發表的文獻中, 則有另外 1678 位病人接受此種治療 為了有意義估計患者發生不良反應事件的比率, 乃將相似的不良事件根據修改過的 COSTART 專業術語字典加以歸類, 分成各小群的標準分類 這些標準化的分類如下所列, 除了前面表格已列的不良事件報告外, 其他所有的報告事件都會列出 由於這些資料收集自未對照的研究, 所以無法確立事件的發生率 如前所述, 目前這些事件與 thalidomide 的因果關係仍無定論 這些不良反應事件報告乃是研究者在用藥病人身上注意到的 全身 : 腹部腫大 發燒 光敏感性 上肢疼痛 心血管系統 : 心跳變慢 高血壓 低血壓 周邊血管疾病 心跳變快 血管擴張 消化系統 : 厭食 食慾增加 / 體重增加 口乾 消化不良 肝臟腫大 打嗝 脹氣 肝功能指數上升 腸道阻塞 嘔吐 血液及淋巴系統 : 紅血球沉降數率 (ESR) 降低 嗜伊紅血球增多 顆粒性白血球過少症 低血色素性貧血 白血病 白血球增多 白血球減少 平均紅血球體積上升 紅血球異常 脾臟可觸及 血小板減少 代謝及內分泌 : 抗利尿激素不足 澱粉樣變性病 (amyloidosis) 膽紅質血症 (bilirubinemia) 血尿素氮上升 肌胺酸酐上升 發紺 糖尿病 水腫 電解質異常 高血糖 高血鉀 高尿酸血症 低血鈣 低蛋白血症 LDH 值上升 磷降低 SGPT 值上升 肌肉骨骼系統 : 關節炎 骨頭觸痛 張力過強 (hypertonia) 關節疾病 腿抽筋 肌肉痛 肌無力 骨膜疾病 神經系統 : 思考異常 躁動 健忘 焦慮 灼痛感 嘴邊感覺異常 混亂 憂鬱 欣快感 感覺過度敏感 (hyperesthesia) 失眠 緊張 神經痛 神經炎 神經病變 感覺異常 周邊神經炎 精神病 呼吸系統 : 咳嗽 肺氣腫 流鼻血 肺栓塞 囉音 上呼吸道感染 聲音改變 皮膚及附屬物 : 痤瘡 禿頭 皮膚乾燥 濕疹性皮疹 剝落性皮膚炎 魚鱗癬 毛囊周圍變厚 皮膚壞死 皮脂漏 出汗 蕁麻疹 水疱狀皮疹 (vesiculobullous rash) 特定感官 : 弱視 耳聾 眼睛乾燥 眼睛疼痛 耳鳴 泌尿生殖系統 : 降低肌胺酸酐廓清率 血尿 睪丸炎 蛋白尿 膿尿 頻尿 其他在 HIV 血清呈陽性患者觀察到的不良反應事件 除了對照組的臨床試驗外,thalidomide 也曾使用於其他未有對照組之研究, 共計 145 位患者 Thalidomide 治療的 HIV 血清陽性患者中, 當中較少發生的不良事件報告, 將其根據修改過的 COSTART 專業術語字典加以歸類, 分成各小群的標準分類 這些分類如下列所述 如果不良反應事件已在表中提過或是前面已有說明, 或是太一般性無需提及部分, 則不列出 全身 : 腹水 AIDS 過敏反應 蜂窩組織炎 胸痛 寒顫及發燒 囊腫 CD4 值降低 臉部水腫 感冒症候群 疝氣 甲狀腺荷爾蒙濃度改變 串珠菌病 (moniliasis) 光敏感反應 肉瘤 (sarcoma) 敗血病 病毒感染 心血管系統 : 狹心症 心律不整 心房顫動 心跳變慢 大腦缺血 中風 鬱血性心衰竭 深層血栓靜脈炎 心跳停止 心臟衰竭 高血壓 低血壓 心雜音 心肌梗塞 心悸 心包炎 周邊血管疾病 姿勢性低血壓 昏厥 心跳變快 血栓靜脈炎 血栓塞 消化系統 : 膽管炎 鬱滯性黃疸 結腸炎 消化不良 吞嚥困難 食道炎 胃腸炎 胃腸道疾病 胃腸道出血 牙齦異常 肝炎 胰臟炎 腮腺腫大 牙周組織炎 口腔炎 舌頭變色 牙齒變色 血液及淋巴系統 : 再生不良性貧血 大紅血球性貧血 巨母紅血球性貧血 小紅血球性貧血 代謝及內分泌 : 維生素缺乏症 膽紅質血症 脫水 高膽固醇血症 低血糖 鹼性磷酸酶上升 脂解酶上升 肌胺酸酐上升 周邊水腫 肌肉骨骼系統 : 肌肉痛 肌無力 神經系統 : 步伐異常 運動失調 性慾降低 反射能力降低 失智 感覺異常 (dysesthesia) 運動困難 (dyskinesia) 情緒不穩 有敵意 痛覺遲鈍 運動機能亢進 (hyperkinesia) 動作不協調 腦膜炎 神經異常 震顫 眩暈 呼吸系統 : 窒息 支氣管炎 肺部異常 肺部水腫 肺炎 ( 包括 Pneumocystis carinii pneumonia) 鼻炎 皮膚及附屬物 : 血管水腫 良性皮膚贅瘤 濕疹 單純性疱疹 不完全性史帝文生氏強森症候群 指甲異常 癢 乾癬 皮膚變色 皮膚異常 特定感官 : 結膜炎 眼睛異常 眼淚分泌異常 視網膜炎 味覺異常 藥品上市後觀察到的其他不良反應事件 心血管系統 : 心律不整, 包括心房顫動 心跳變慢 心跳變快 sick sinus syndrome 及心電圖異常 消化系統 : 腸道穿孔 代謝及內分泌 : 電解質失調 ( 包括高血鈣或低血鈣 高血鉀及低血鉀 低血鈉 ) 甲狀腺功能不足 鹼性磷酸酶上升 腫瘤溶解症候群 神經系統 : 精神及情緒狀態改變, 包括憂鬱及自殺意圖 意識失調, 包括嗜眠 昏厥 失去意識或僵硬 癲癇包括大發作性痙攣及重積性癲癇 皮膚及附屬物 : 多形性紅斑 血液及淋巴系統 : 白血球數減少, 包括嗜中性白血球減少症及發燒性嗜中性白血球減少症 凝血酶原時間改變 呼吸系統 : 胸膜液滲出 已發表文獻發表文獻或其他來源所報告之不良反應事件下述其他不良事件來自已發表的文獻或是自動通報案例 : 急性腎衰竭 無月經 口瘡性口炎 膽道阻塞 腕隧道症候群 慢性骨髓性白血病 複視 感覺異常 呼吸不順 尿床 結節狀紅斑 紅白血病 (erythroleukemia) 垂足 (foot drop) 乳漏 男性女乳 宿醉感 低血鎂 甲狀腺機能不足 淋巴水腫 (lymphedema) 淋巴球減少症 子宮出血 偏頭痛 黏液水腫 結節硬化型何杰金氏淋巴瘤 (nodular sclerosing Hodgkin s - 7 -

8 disease) 眼球震盪 少尿 全血球減少症 紫點 (petechiae) 紫癍症 雷諾氏症候群 胃潰瘍及自殺意圖 藥品濫用與濫用與依賴性依賴性 本藥不會產生生理或心理上依賴性 但仍需避免病患當鎮靜安眠藥濫用 不過, 如同其他鎮定劑 / 安眠藥, 因其想睡的作用, thalidomide 曾被報導會造成病人習慣性使用 服藥過量 曾有三個服藥過量的自殺案例通報 服用 thalidomide 過量達 14.4gm, 目前仍無死亡案例報告, 且所有病患經治療, 恢復後無後遺症 製造廠 : 台灣東洋藥品工業股份有限公司中壢廠廠址 : 桃園縣中壢市中華路一段 838 號連絡電話 : 委託公司公司名稱 : 晟德大藥廠股份有限公司公司地址 : 台北市民權東路三段 189 號 8 樓 用法用量 本藥須由醫師處方使用 所有病患都必須簽署服用 THADO (Thalidomide) 同意書 並願意確實遵守條文之規定後, 醫藥人員才可處方本藥 具生育能力之女性患者, 須在服藥前及服藥期間所有驗孕測試結果皆為陰性反應結果 (-), 才可使用本藥 ( 請參見注意事項 ) 多發性骨髓瘤 (Multiple myeloma) THADO (Thalidomide) 併用 dexamethasone 之治療週期為 28 天 THADO 的劑量為每天一次 口服 200 mg, 與水併服, 最好於睡前或晚餐飯後一小時服用, 最大使用劑量每日 400 mg Dexamethasone 的劑量為每天口服 40 mg, 於每 28 天的治療週期中第 天服用 若病人發生副作用, 如便秘 過度昏睡或周邊神經病變, 可能藉由暫時停藥或以較低劑量持續治療受益 當副作用消除後, 可根據臨床調整以較低劑量或之前使用的劑量開始用藥 規格 每粒膠囊含 50mg Thalidomide 包裝 4 ~ 1000 粒塑膠瓶裝 鋁箔盒裝 貯存 本藥品必須置於緊密容器並儲存於 25 以下, 避免熱及潮濕以及直接光照 請置於於小孩伸手不及之處 保存期限 請參見外盒標示 參考資料 1. Physicians Desk Reference 58 edition (2004), pp Manson JM Teratogenicity. Cassarett and Doull s Toxicology: The Basic Science of Poisons. Third Edition. Pages New York: MacMillan Publishing Co. 3. Smithels RW and Newman CG J. Med. Genet. 29(10): Sampaio EP, Kaplan G, Miranda A, et al J. Infect. Dis. 168(2): Sarno EN, Grau GE, Vieira LM, et al Clin. Exp. Immunol. 84: Sampaio EP, Moreira AL, Sarno EN, et al J. Exp. Med. 175: Nogueira AC, Neubert R, Helge H, et al Life Sciences. 55(2): Jacobson JM, Greenspan JS, Spritzler J, et al New Eng. J. Med. 336(21): Eriksson T, Björkman S, Roth B, et al Chirality. 10(3): Schumaker H, Smith RL, and Williams RT Br. J. Pharmacol. 25: Iyer CGS, Languillon J, Ramanujam K, et al Bull. WHO. 45: Sheskin J and Convit J Intl. J. Leprosy. 37: Waters MFR Lepr. Rev. 42: