430 济宁医学院学报 2017 年 12 月第 40 卷第 6 期 (GDFs) 人 TGF βcdna 序列研究表明, 单体的 TGF β 是含 112 氨基酸残基的多肽, 基因位于染色体 19q13 研究表明人 TGF β 有 TGF β1 TGF β2 TGF β3 三个亚型, 在鸟类和两栖

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归倪
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1 429 DOI: /j.isn 转化生长因子 β1 在肿瘤发生发展中的作用徐蕴综述韩树斋审校 ( 济宁医学院基础医学院, 济宁 ; 济宁医学院附属医院, 济宁 ) 摘要目的转化生长因子 β(transforminggrowthfactor β,tgf β) 是一种具有多功能生物学活性的细胞因子, 在多种肿瘤中高表达, 与肿瘤的发生发展及预后密切相关在大多数细胞中,TGF β1 可以通过经典通路 ( 依赖 Smad) 和非经典通路 ( 不依赖 Smad) 进行信号转导, 发挥其生物学效应研究显示,TGF β1 主要通过上皮间质转化肿瘤微环境中的免疫细胞及癌胚抗原受体影响肿瘤的发展阐明 TGF β1 致癌的分子机制将为预防肿瘤的复发和延缓其转移进程提供新的治疗方法关键词转化生长因子 β1; 肿瘤 ; 上皮间质转化中图分类号 :R730 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) Theroleoftransforminggrowthfactor β1inthedevelopmentoftumor XUYun,HANShuzhai (ColegeofBasicMedicine,JiningMedicalUniversity,Jining272067,China; AfiliatedHospitalofJiningMedicalUniversity,Jining272029,China) Abstract:Transforminggrowthfactor β(tgf β)isamultifunctionalcytokinewithbiologicalactivities, whichishighlyexpressedinvarioustumourcelsandcloselyrelatedtotheoccurence,developmentand prognosisoftumor.inmostofthecels,tgf β1exertsitsbiologicalefectthroughtheclassical(relyon Smad)andnon classical(donotrelyonsmad)pathwayinsignaltransduction.researchshowsthattgf β1 influencesthedevelopmentoftumormainlythroughthetransformationofepithelialmesenchymal,theim munecelsinthetumormicroenvironmentandthereceptorforcarcinoembryonicantigen.toiluminatethe molecularmechanism oftgf β1incancerwilprovidenew treatmentstopreventrecurenceofthetumor anddelaythetransferprocess. Keywords:TGF β1;tumor;epithelial mesenchymaltransition 近年来我国癌症的发病率迅速上升, 尤其在大中城市, 而且死亡率已跃居首位, 与心脑血管疾病并列导致癌症患者死亡最主要的原因是转移, 特别是远处转移 [1] 而影响肿瘤进展的因素很多, 包括遗传生物环境因素以及生活方式属于生物因素的细胞因子在癌症发生发展的过程中起着关键作用转化生长因子 β(transforminggrowth factor β,tgf β) 是一组新近发现的能调节细胞生长和分化的 TGF β 超家族近年来发现 TGF β 对细胞生长分化和免疫功能等都有重要的调节作 [ 基金项目 ] 济宁市科技发展计划项目 ( ); 山东省高等学校青年骨干教师国内访问学者项目 ( 鲁教人字号 ) 用, 比如抑制上皮细胞及内皮细胞生长抑制淋巴细胞分化和抑制免疫活性细胞增殖等显然, 这些生物学功能对肿瘤细胞的发生发展起抑制作用然而有研究显示,TGF β1 在调节细胞免疫系统和肿瘤微环境时, 能促进肿瘤细胞的浸润和转移 [2] 本文简要综述了 TGF β1 在肿瘤发生发展中的作用及其分子机制 1 TGF β 分子生物学特征 1.1 TGF β 的生理特性 TGF β 细胞因子超家族由 40 多种蛋白组成, 包括 TGF β, 活化素 (A,AB,B,C,E), 抑制素 (A, B), 骨形态发生蛋白 (BMPs) 及生长分化因子

2 430 济宁医学院学报 2017 年 12 月第 40 卷第 6 期 (GDFs) 人 TGF βcdna 序列研究表明, 单体的 TGF β 是含 112 氨基酸残基的多肽, 基因位于染色体 19q13 研究表明人 TGF β 有 TGF β1 TGF β2 TGF β3 三个亚型, 在鸟类和两栖类动物还存在着 TGF β4 和 TGF β5 两个亚型 TGF β1 的作用具有多向性, 人体内几乎所有细胞都能合成分泌它在细胞的生长分化细胞外基质的形成免疫调节血管新生细胞凋亡及肿瘤的发生发展等方面发挥着重要调节作用 [3] 1.2 TGF β1 的信号转导 TGF β1 需与其受体结合激活后才能发挥生物学作用常见的受体有 TβRI(53kDa) TβRI(75 kda) 及 TβR I(280kDa) TβRI 和 TβRI 属于跨膜蛋白, 它们在细胞内具有丝氨酸蛋白激酶活性 TβRI 先结合配体而被激活, 然后募集 TβRI 并且与之结合, 它们共同决定 TGF β 的识别特性活化的 TβRI 可以使 TβRI 丝氨酸片段序列 TTSGSGSG 磷酸化, 进一步激活受体的丝氨酸蛋白激酶活性, 从而激发细胞信号传导的级联反应活化的 TβRI 可促进 Smad2 和 Smad3 蛋白 (RSmads, 受体调节型 Smad 蛋白 ) 磷酸化, 同 Smad4 蛋白 MH2 区口袋结构连接, 形成 R Smad Smad4 寡聚体进入细胞核, 进一步调节靶基因转录 Smads 蛋白是 TGF β1 信号从胞质进入胞核的中心环节, Smad 通路是 TGF β 信号转导的经典通路另外, TGF β 信号转导活性还受 I Smads( 抑制性 Smads: Smad6 Smad7) 负反馈环路的调节 [4 5] 众所周知, TGF β 也可以通过非经典通路 ( 不依赖 Smad) 进行信号转导, 到目前为止, 不依赖 Smad 的通路主要包括 RhoA Rock1,RAS,ShcA,ERK1/2 和 p38 MAPK 通路等 [6 7] 有研究表明,TGF β1 主要通过 MAPK 通路调节细胞的迁移与侵袭 2 TGF β1 在肿瘤发生发展中的作用 2.1 TGF β1 在肿瘤早期的作用在生理条件下,TGF β1 可以有效抑制多种细胞生长, 其中包括肿瘤细胞 TGF β1 抑制正常细胞生长的作用机制是调节基因使细胞增殖期处于休眠期在肿瘤早期, 它是通过抗有丝分裂抑制癌细胞增殖的 TGF β1 控制细胞增殖主要通过阻止细胞周期进程和诱导或活化周期蛋白依赖性激酶 (cyclindependentkinase,cdk) 抑制剂如 p27kip1 然而, 当肿瘤发展到不可控制阶段时,TGF β1 就失去了这种对大多数肿瘤细胞的抑制作用此时的肿瘤细胞开始分泌 TGF β1 TGF β1 可以通过上调微 RNA 的表达促进血管新生, 增加癌细胞结合细胞黏附分子的能力, 进而提高了癌细胞的侵袭性, 为肿瘤的生长和转移创造了有利的微环境同时,TGF β1 能诱导癌细胞周围的正常细胞凋亡从而消除了他们对肿瘤生长的抑制作用 2.2 TGF β1 在肿瘤后期的作用在肿瘤后期,TGF β1 则变成了肿瘤促进因子, 在肿瘤转移过程中起着重要作用免疫染色分析表明乳腺癌口腔癌及食管癌的转移均与 TGF β1 的表达相关 [8 9] 大约 40% 乳腺癌患者 TGF β 基因呈阳性, 特别是雌激素受体阴性和发生肺转移的肿瘤患者 TGF β 诱导乳腺癌发生肺转移的机制是通过 Smad 信号通路对原位癌血管生成素样蛋白 4(ANGPTL4) 基因发生作用, 使得癌细胞离开乳腺侵入肺毛细血管壁骨髓的有孔毛细血管不受 ANGPTL4 活性的影响, 这就可以解释为什么 TGF β 能直接诱导乳腺癌发生肺转移而不是骨转移目前认为与乳腺癌骨转移有关的基因有 :IL 11, CXCR4,MMP 1,PTHrP 及 VEGF, 而且这些基因都 [10] 受 TGF β 信号转导通路转录调控 Micalizi 等研究表明 Six1 或许是介导 TGF β1 从抑制乳腺癌生长转变为促进其生长的关键因子 Six1 在许多肿瘤 ( 如乳腺癌 ) 中被错误表达, 与肿瘤的进展密切相关然而它是如何影响 TGF β1 通路的机制仍然不清楚体内实验表明, 抑制 TGF β1 和 β3 整合素可显著减少肺癌淋巴结转移的发生率 [11] 2.3 TGF β1 与上皮间质转化上皮间质转化 (epithelial mesenchymaltransi tion,emt) 即上皮细胞转化为具有间质表型细胞的生物学过程, 既是个体发育的基本过程也是肿瘤发生的特点通过 EMT, 上皮细胞失去了细胞极性, 失去与基底膜连接等上皮表型, 同时获得了较高的迁移与侵袭抗凋亡及降解细胞外基质等能力有 [12] 研究表明, 在上皮间质转化过程中 TGF β1 是重要的调节因子体外研究显示 TGF β 识别是 EMT 发生的主要诱导物乳腺癌的转移与上皮间质转化有关, 乳腺癌组织基质的弹性系数大约是正常乳腺组织的 10 倍 TGF β 通过刺激细胞外基质一些成分的表达和分泌来增强这些生物力学反应这种特定的乳腺肿瘤微环境的形成促进了癌细胞向远处转移, 预示患者预后不良 [13] TGF β 处理过

3 431 的正常小鼠乳腺上皮细胞由立方形变成梭形, 同时伴随上皮细胞标志物减少和间质细胞标志物表达增加, 即上皮发生间质转化临床数据显示, 在乳腺癌患者中 TGF β1 的表达和癌相关成纤维细胞密切相关 [14] 最新研究表明,TGF β1 被公认为是纤维母细胞转换成癌相关成纤维细胞最有效的诱导物 [15] TGF β1 可通过 mir 155 下调 TP53INP1 而促进上皮间质转化 [16] 目前, 研究 TGF β1 诱导 EMT 所用细胞株最多的是小鼠乳腺上皮细胞 (mousemammaryepithe lialcels,mecs), 因为这些 MECs 被 TGF β1 处理后 36h 就呈现出 EMT 表象, 这是经典的 Smad 通路和不依赖 Smad 通路 ( 如 ERK1/2 和 p38mapk 通路 ) 激活的结果在维持 TβRI 持续活性的同时, 增强 Smad3 和 Smad4 的表达可提高 EMT 反应 [4] 通过 Smad 通路调节 EMT 的转录因子主要有 Snail Slug Twist Cripto 1 FOXC2 及 Six1 [10] 激活 MECs 内的 Smad2/3 可诱导细胞核 HMGA2 的表达, 它又可通过刺激 Snail1 Snail2 Slug Twist 和抑制 ID2 的表达促进 EMT TGF β1 介导形成的 SnailSmad3/4 复合物可抑制乳腺上皮细胞 E 钙黏蛋白的表达 E 钙黏蛋白在 EMT 过程中和肿瘤后期都会丢失最近研究表明,TIP30 蛋白可降低 TGF β1 诱导发生的 EMT, 从而延缓食管癌的转移 [17] 同时,TGF β1 抑制剂正作为癌症恶化的抑制剂应用于临床试验 [18] 也有研究表明,TGF β 可诱导细胞表达肿瘤干细胞相关的细胞表面标志, 这些细胞与骨髓间充质干细胞具有高度同源性 2.4 TGF β1 与肿瘤微环境中免疫细胞众所周知, 调节性 T 细胞能够抑制细胞毒性 T 细胞的抗肿瘤免疫, 如其可以抑制 CD8 + CD4 + 效应 T 细胞近来, 瘤内的调节性 B 细胞也受到广泛关注肿瘤微环境下的 TGF β1 主要来源于调节性 T 细胞然而, 有人认为 TGF β1 也可能来源于肿瘤间质细胞 [19], 与表皮生长因子成纤维细胞生长因子肝细胞生长因子及胰岛素生长因子共同组成肿瘤微环境的一部分肿瘤微环境下的 TGF β1 对 T 细胞的抗肿瘤活性具有显著影响在外源性的 IL 2 和 IL 4 存在下,TGF β1 可以调节 T 细胞的生长, 通常会促进增殖 TGF β1 也可以抑制 T 细胞介导的肿瘤排斥 TGF β1 可引起宿主巨噬细胞成为 CD4 + T 细胞增殖的抑制剂最近证明,CD4 + 和 CD25 + 调节性 T 细胞群是 TGF β1 的主要来源而 TGF β1 在诱导调节性 T 细胞亚群的分化 ( 如 CD4 + CD25 + Foxp3 + ) 中也起关键作用目前许多研究已清楚地表明,TGF β1 可以抑制细胞毒性 T 细胞分化和细胞毒性 T 细胞介导的癌细胞溶解另外,TGF β1 还可阻止颗粒酶 A 颗粒酶 B 及穿孔素等的表达, 而颗粒酶 B 的表达与 Smad 转录因子存在直接联系据报道,TGF β1 具有抑制 NK 细胞和中性粒细胞效应的功能, 从而导致肿瘤恶化 [20] TGF β1 和 IL 6 水平的提高具有促进炎症和胃癌进展的作用 TGF β1 还表现出抑制细胞群 MHCI 和 MHC I 的表达肿瘤细胞 MHCI 表达下降会降低 NK 细胞的肿瘤细胞溶解作用, 从而加速了肿瘤的生长和转移 2.5 TGF β1 与癌胚抗原癌胚抗原是经典的广谱肿瘤标志物, 它能反映出多种肿瘤的存在, 对大肠癌乳腺癌和肺癌的病情进展及预后评估具有重要意义最近的一项研究表明, 癌胚抗原不仅可以通过结合其特定的癌胚抗原受体起作用, 还可以结合 TGF β1 的受体参与恶性组织的免疫耐受诱导 [21] 尽管 Li 等认为癌胚抗原结合 TGF β 受体会产生反作用的说法还没有被证实 [21], 但是 TGF β 可能具有通过癌胚抗原受体模仿癌胚抗原促进癌症发展的属性有人大胆推测癌胚抗原结合 TGF β 受体诱导了 NF κb 通路也有人认为,NF κb 是乳腺癌致癌性转化的关键因素, 该事实使得人乳腺癌细胞内分泌疗法可能会出现其他复杂的情况, 如会产生内在的和获得性耐药 [22] 值得一提的是, 由 TGF β 受体启动的 Smad 通路的靶基因是癌胚抗原相关细胞黏附分子 5, 它导致的癌胚抗原分泌物是胃癌细胞增殖的机制那么, 癌胚抗原和 TGF β 信号级联反应之间是否有协同作用将是未来研究的方向 2.6 TGF β 与癌细胞凋亡目前, 关于 TGF β 与癌细胞凋亡的关系研究较少, 其诱导癌细胞凋亡的特性还不清楚有研究证明 [23], 通过 TGF β1/smad3 信号通路诱导细胞凋亡而促进了肺纤维化的发生曾有报道 TGF β1 对人卵巢癌细胞的体外生长具有抑制作用, 但机制不详体外实验表明 TGF β1 以时间依赖方式明显抑制多系子宫内膜癌细胞的生长, 阻滞细胞停滞于 G 期 TGF β1 明显下调 Bcl 2, 上调 Bax Smad7

4 432 济宁医学院学报 2017 年 12 月第 40 卷第 6 期和 PAI 1 表达, 促进细胞凋亡 ; 转染 Smad4 明显增强 TGF β1 的抗肿瘤作用另外,TGF β 可通过依赖和不依赖 Smad 通路增加肝癌细胞死亡相关蛋白酶 (DAPK) 的表达其他受 TGF β 通路影响的凋亡相关基因还有 :DAXX,FAS,BIM 和 GADD45 [4] TGF β 诱导细胞凋亡最后的目标是促凋亡蛋白酶和 BCL2 家族的一些成员关于这些基因的生理相关性还需利用模拟体内系统的实验数据证明 3 小结与展望综上所述,TGF β1 在肿瘤的发生发展中具有重要作用当设计控制肿瘤进展和转移的治疗方法时, 必须考虑细胞因子 TGF β1 对肿瘤细胞的直接影响, 即调节肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用目前, 一些抗 TGF β1 的治疗剂正在被研发, 或许可以作为提高癌症患者总存活率的新途径参考文献 : [1] FangY,ChenY,YuL,etal.Inhibitionofbreastcancer metastasesbyanovelinhibitoroftgfβreceptor1[j].j NatlCancerInst,2013,105(1):47 58.DOI: / jnci/djs485. [2] 路真真, 颜磊, 张辉, 等. 肿瘤微环境中 TGFβ 1 对子宫内膜间质细胞活化的影响 [J]. 山东大学学报 ( 医学版 ),2016,54(9):37 40.DOI: /j.isn [3] CoreiaAC,MoonenJR,BrinkerMG,etal.FGF2inhib itsendothelial mesenchymaltransitionthroughmicror NA 20a mediatedrepresionofcanonicaltgf βsigna ling[j].jcelsci,2016,129(3): DOI: /jcs [4] ZhangY,AlexanderPB,WangXF.TGF βfamilysigna linginthecontrolofcelproliferationandsurvival[j]. ColdSpringHarborPerspectivesin Biology,2016,9 (4):a DOI: /cshperspect.a [5] HinckAP,MuelerTD,SpringerTA.Structuralbiology andevolutionofthetgf β Family[J].ColdSpring HarborPerspectivesinBiology,2016,8(12):a DOI: /cshperspect.a [6] KatzLH,LiY,ChenJS,etal.TargetingTGF βsigna lingincancer[j].expertopinthertargets,2013,17 (7): DOI: / [7] KrenningG,BaraunaVG,KriegerJE,etal.Endothelial plasticity:shiftingphenotypesthrough forcefeedback [J].Stem CelsInt,2016,2016: DOI: /2016/ [8] HsuHJ,YangYH,ShiehTY,etal.TGF β1andil 10 singlenucleotidepolymorphismsasriskfactorsfororal cancerintaiwanese[j].kaohsiungjmedsci,2015,31 (3): DOI: /j.kjms [9] YueD,ZhangZ,LiJ,etal.Transforminggrowthfactor beta1promotesthemigrationandinvasionofsphere formingstem like celsubpopulationsin esophageal cancer[j].expcelres,2015,336(1): DOI: /j.yexcr [10]MicaliziDS,WangCA,FarabaughSM,etal.Homeopro teinsix1increasestgf betatypeireceptorandcon vertstgf betasignalingfrom suppresivetosupportive fortumorgrowth[j].cancerres,2010,70(24): DOI: / CAN [11] SalvoE,GarasaS,DotorJ,etal.Combinedtargetingof TGF β1andintegrinβ3impairslymphnodemetastasis inamousemodelofnon smal cellungcancer[j].mol Cancer,2014,13:112.DOI: / [12] CiprianiP,DiBenedetoP,RuscitiP,etal.Theendo thelial mesenchymaltransitioninsystemicsclerosisis inducedbyendothelin 1andtransforminggrowthfactor βandmaybeblockedbymacitentan,adualendothelin 1receptorantagonist[J].JRheumatol,2015,42(10): DOI: /jrheum [13] 袁静萍, 袁修学, 陈创, 等.TGF β1 在乳腺癌中下调 E cadherin 上调 N cadherin 和促进侵袭转移 [J]. 中国组织化学与细胞化学杂志,2016,25(6): [14] LiuFL,MoEP,YangL,etal.Autophagyisinvolvedin TGF β1 inducedprotectivemechanismsandformation ofcancer asociatedfibroblastsphenotypeintumormi croenvironment[j].oncotarget,2016,7(4): DOI: /oncotarget [15]WeberCE,KothariAN,WaiPY,etal.Osteopontinme diatesan MZF1 TGF β1 dependenttransformation of mesenchymalstem celsintocancer asociated fibro blastsinbreastcancer[j].oncogene,2015,34(37): DOI: /onc [16]LiuF,KongX,LvL,etal.TGF β1actsthroughmir 155todown regulatetp53inp1inpromotingepithelial mesenchymaltransitionandcancerstemcelphenotypes [J].CancerLet,2015,359(2): DOI: /j.canlet [17]BuF,LiuX,LiJ,etal.TGF β1inducesepigeneticsi

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7 北京大学学报医学版 # +94* 4 ' % 论著!! "# $ #% %"&!%'!! $ "( )& * $ +,-.)/ ) 01 " * ). " 2")3 )01 ( /" 433% /1 " 0 "51 " -.)/$ 6',)") 4.))%) 0

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