2015医学版第五期彩

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艳犁
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1 第 41 卷第 5 期 2015 年 10 月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol.41 No.5 Oct 文章编号 : (2015) 宝肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的保护作用王俭勤, 赵鹏鸣, 梁耀军, 王金华, 杨妍兰州大学第二医院肾内科, 甘肃兰州摘要 : 目的探讨宝肾方对肾间质纤维化的治疗价值及机制方法方法将 40 只雄性 Wistar 大鼠行单侧输尿管结扎术, 分为模型对照组和宝肾方小剂量组中剂量组大剂量组按不同药物剂量, 每天灌胃 2 次另取 10 只大鼠为假手术组第天收集大鼠血清检测肝功能肾功能, 收集 24 h 尿液检测尿蛋白第 28 天收集血清检测超氧化物歧化酶 (SOD) 和丙二醛 (MDA), 处死大鼠, 取结扎侧肾脏, 进行 HE 染色和 Masson 染色, 观察肾小管间质纤维化程度结果与假手术组相比, 模型对照组大鼠血清肌酐 (SCr) 血尿素氮 (BUN) 和 24 h 尿蛋白定量水平随着时间延长逐渐升高 ; 第天, 不同剂量宝肾方组 SCr BUN 和 24 h 尿蛋白定量均较模型对照组降低 (P < 0.05), 宝肾方大剂量组 SCr 水平及尿蛋白定量低于宝肾方小剂量组 (P < 0.05) 与模型对照组比较, 宝肾方组血清 MDA 含量降低, SOD 活力升高 HE 染色和 Masson 染色显示模型对照组及不同剂量宝肾方组肾间质纤维化相对面积较假手术组明显增加 (P < 0.05), 不同剂量宝肾方组纤维化相对面积低于模型对照组 (P < 0.05) 结论宝肾方可明显减轻肾间质炎症细胞浸润及间质纤维化, 延缓肾功能损害, 宝肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾小管间质纤维化有保护作用关键词 : 宝肾方 ; 单侧输尿管结扎 ; 肾间质纤维化 ; 超氧化物岐化酶 ; 丙二醛中图分类号 :R285.5 文献标识码 :A doi: /j.issn Protective effect of Baoshenfang on rats with renal interstitial fibrosis following unilateral ureteral ligation Wang Jian-qin, Zhao Peng-ming, Liang Yao-jun, Wang Jin-hua, Yang Yan Department of Nephropathy, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou , China Abstract:Objective To investigate the protective effect and mechanism of Baoshenfang on the renal interstitial fibrosis after unilateral ureteral obstruction (UUO) in rats. Methods 40 male Wistar rats treated with unilateral ureteral ligation were divided into the model group, the Baoshenfang low- dose group, middle- dose group and high- dose group. Rats received intragastric administration by Baoshenfang at different doses, 2 times a day. The other 10 rats were sham group. Serum of rats were collected at 7th, 21st, 28th day after operation to test liver and kidney function, while 24 hours urine were collected to test urine protein. Superoxide dismutase (SOD)activity and malondialdehyde (MDA) level were tested from the serum collected at 28th day. After the rats were sacrificed and the kidney tissues were collected for HE and Masson staining in order to observe the degree of renal interstitial fibrosis. Results Compared with the sham group, the levels of serum creatinine (SCr), blood ureanitrogen (BUN) and 24h urine protein in the model group increased gradually. At 21st 收稿日期 : 基金项目 : 甘肃省自然科学基金项目 (1107RJZA098) 作者简介 : 王俭勤 (1964-), 男, 甘肃兰州人, 教授, 主任医师, 研究方向为肾间质纤维化, wangjianqin@medmail.com.cn

2 8 第 41 卷 and 28 th day, the SCr, BUN and 24 h urine protein in different dose groups were lower than those in the model group (P < 0.05), and the levels of SCr and 24 h urine protein in the high-dose group were lower than those in the low-dose group (P < 0.05). Compared with the model group, the serum MDA levels in Baoshenfang groups were decreased, while the SOD activity was increased. HE staining and Masson staining showed that the relative area of renal interstitial fibrosis in the model group and the Baoshenfang groups was significantly increased compared with the sham group (P < 0.05), the relative area of the renal fibrosis in Baoshenfang groups was lower than that in the model group (P < 0.05). Conclusion Baoshenfang can significantly reduce the renal interstitial inflammatory cell infiltration and interstitial fibrosis, delay the damage to renal in UUO rats. Baoshenfang has protective effect on renal tubular interstitial fibrosis in rats with unilateral ureteral ligation. Key words: Baoshenfang; unilateral ureteral ligation; renal interstitial fibrosis; superoxide dismutase; malondialdehyde 肾间质纤维化是多种肾脏疾病发展至终末期肾衰竭的共同通路, 阻止或延缓肾小管间质纤维化对慢性肾病的防治具有重要的现实意义近年来, 中医药对慢性肾病的治疗积累了许多宝贵的经验, 成为中国慢性肾病防治方案的重要组成部分宝肾方 ( 即黄芪藏红花大黄合剂 ) 是兰州大学第二医院肾内科治疗慢性肾病的常用中药制剂在前期的研究中发现, 宝肾方可改善慢性肾病 2-3 期患者的肾功能, 降低尿蛋白, 调节脂代谢, 具有一定的肾脏保护和延缓慢性肾病进展的作用 [1], 并对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠模型具有一定的治疗作用 [2] 为进一步探索宝肾方对慢性肾病的治疗价值及机制, 本研究采用大鼠单侧输尿管结扎模型, 观察宝肾方对肾小管间质纤维化影响以及大鼠血清中超氧化物歧化酶 (superoxide dismutase,sod) 和丙二醛 (malondialdehyde,mda) 的变化, 为肾脏纤维化的治疗提供新的靶点和理论依据 1 材料与方法 1.1 实验动物清洁级雄性 Wistar 大鼠 50 只, 体重 (190± 10) g,7 周龄, 由兰州大学实验动物中心提供, 饲养于普通清洁级动物房, 标准颗粒饲料喂养, 自由进食及饮水, 室温 18~24 C, 相对湿度 40%~50%, 每日 12 h 昼夜交替 1.2 实验药物及试剂宝肾方组成为黄芪 10 g 大黄 2 g 藏红花 1 g, 由兰州大学第二医院药剂科按照中国药典中药口服液标准制成浓缩药液,1 ml 药液含生药 1 g, 置于 4 C 冰箱贮藏备用 10% 水合氯醛购自兰州大学第二医院药剂科 SOD 活力检测试剂盒和 MDA 检测试剂盒购自上海碧云天生物技术有限公司 1.3 实验方法单侧输尿管结扎大鼠模型制备 Wistar 大鼠以 10% 水合氯醛 4 ml/kg 腹腔注射麻醉后, 将大鼠右侧卧位固定于手术台上, 剪毛后用碘酒 75% 酒精消毒手术区, 行左侧腹切口, 逐层切开皮肤肌肉及腹壁各层, 暴露并分离左侧输尿管, 用 4.0 号线结扎 2 道, 上一道结扎点位于左肾下极水平, 下一道位于左侧输尿管下段, 然后在两结扎点之间剪断输尿管, 逐层缝合假手术组仅切开腹腔并游离左侧输尿管, 但不接扎和剪断分组及给药剂量常规饲养 1 周后, 随机选取 40 只大鼠行单侧输尿管结扎术, 造模后随机均分为模型对照组和宝肾方小剂量组中剂量组及大剂量组, 每组 10 只, 其余 10 只为假手术组手术完成后当日开始给药 : 大剂量组煎剂 4 ml 灌胃,2 次 /d; 中剂量组煎剂 2 ml+ 生理盐水 2 ml 灌胃,2 次 /d; 小剂量组煎剂 1 ml+ 生理盐水 3 ml 灌胃,2 次 /d; 假手术组和模型对照组给予生理盐水 4 ml 灌胃,2 次 /d, 连续 4 周检测指标及方法一般情况 : 观察并记录实验期间各组大鼠摄

3 第 5 期王俭勤, 等 : 宝肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的保护作用 9 食饮水情况精神状态活动度反应性毛色大小便体重变化及存活数等肝肾功能及尿蛋白检测 : 所有大鼠每周经股静脉采血 3~4 ml,3 000 r/min 离心 15 min, 取血清置于 -40 C 冰箱中保存, 待测血清肌酐 (serum creatinine,scr) 血尿素氮 (blood ureanitrogen, BUN) 和肝功能每周将各组大鼠放入代谢笼中收集 24 h 尿液, 进行尿蛋白定量测定应用 7600 型自动生化分析仪 ( 日本日立公司 ) 检测以上指标 SOD 活性和 MDA 含量 : 第 28 天所有大鼠经股静脉采血 3~4 ml,3 000 r/min 离心 15 min, 取血清置于 -40 C 冰箱中保存, 用比色法检测血清 SOD 活性和 MDA 含量, 按试剂盒说明书操作肾脏病理检查 : 第 28 天处死大鼠后取左肾, 称肾重, 用中性 10% 甲醛溶液固定, 石蜡包埋, 制成 4 μm 切片, 分别进行 HE 染色和 Masson 染色光镜观察, 高倍镜 ( 200) 下随机选 10 个不重叠视野测定间质纤维化面积在该视野内所占的百分比, 再取各组的平均值作为每例切片的肾间质纤维化相对面积统计学方法采用 SPSS18.0 软件处理, 结果以均数 ± 标准差 ( xˉ ±s) 表示, 组间比较采用方差分析, 以 P < 0.05 表示差异有统计学意义 2 结果 2.1 各组大鼠的肝功能肾功能及尿蛋白情况各时间点各组大鼠肝功能差异无统计学意义 (P > 0.05) 与假手术组比较, 模型对照组及不同剂量宝肾方治疗组大鼠 Scr BUN 及 24 h 尿蛋白定量差异无统计学意义 (P > 0.05); 第天不同剂量宝肾方组 SCr BUN 与 24 h 尿蛋白定量均低于模型对照组 (P < 0.05), 宝肾方大剂量组 SCr 水平及 24 h 尿蛋白定量低于宝肾方小剂量组, 差异有统计学意义 (P < 0.05), 见表肾脏病理改变假手术组大鼠肾脏外形无明显改变, 模型对照组和不同剂量宝肾方组大鼠肾脏体积增大, 皮质变薄 HE 染色 : 假手术组每镜下可见 2~3 个正常肾小球, 肾小管肾间质均未见异常改变模型对照组可见肾小管上皮细胞大量萎缩空泡变表 1 组别假手术组模型对照组宝肾方小剂量组宝肾方中剂量组宝肾方大剂量组性 ; 皮质和近髓肾小管萎缩集合管及远曲小管扩张呈囊状, 皮质变薄 ; 间质内可见大量炎症细胞, 并出现大面积肾间质纤维化不同剂量宝肾方组可见肾间质少量炎症细胞浸润, 成纤维细胞小灶性出现, 肾小管局灶性萎缩或扩张, 间质纤维化呈局灶性分布 Masson 染色 : 假手术组仅见少量蓝染的胶原组织位于肾小管基膜系膜区和肾小管间的毛细血管周围模型对照组可见间质中蓝染的胶原纤维显著增多, 蓝染更加明显, 肾小管上皮细胞红染变淡, 提示间质纤维化程度加重宝肾方各组间质蓝染面积较模型对照组减轻宝肾方各组肾间质纤维化相对面积与假手术组相比均有明显增加 (P < 0.05), 但较模型对照组明显减少 (P < 0.05), 大剂量宝肾方组肾间质纤维化相对面积少于小剂量宝肾方组 (P < 0.05), 见表对模型大鼠血清 SOD 活力和 MDA 含量的影响各组大鼠 BUN SCr 及 24 h 尿蛋白定量 BUN/ (mmol/ L) 4.15± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± 0.72 SCr/ (mmol/ L) 21.83± ± ± ± ± ± ± ± ±31.48 a 32.33± ± ±9.26 ab ± ± 4.83 ab ± 8.36 ab 24 h 尿蛋白 /mg 4.79± ± ± ± ± ± ± ± ±1.53 a 5.37± ± ±3.20 a 5.77 ± ± ± 3.30 ab a: 与模型对照组比较,P<0.05;b: 与小剂量组比较,P<0.05 与假手术组相比, 模型对照组大鼠 MDA 含

4 10 第 41 卷量升高,SOD 活力下降,P < 0.05, 差异有统计学意义 ; 与模型对照组相比, 宝肾方各剂量组能够不同程度降低 MDA 含量, 升高 SOD 活力, 呈剂量效应关系, 见表 3 表 3 表 2 假手术组组别假手术组 3 讨论组别模型对照组宝肾方小剂量组宝肾方中剂量组宝肾方大剂量组模型对照组宝肾方小剂量组宝肾方中剂量组宝肾方大剂量组各组大鼠肾间质纤维化相对面积 a: 与假手术组比较,P < 0.05 ; b: 与模型对照组比较,P < 0.05; c: 与小剂量组比较,P < 0.05 SOD 活力 / (U/mL) ± ± 0.78 a ± 1.14 ab ± 1.23 ab ± 0.48 abc a: 与假手术组比较,P < 0.05; b: 与模型对照组比较,P < 0.05; c: 小剂量组比较,P < 0.05 肾间质纤维化是由各种原因引起的肾脏功能进行性恶化的过程, 是各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径, 其主要的病理改变是肾间质炎症细胞的浸润, 肾小管萎缩, 间质成纤维细胞增殖以及细胞外基质过度沉积, 瘢痕硬化形成 [3] 寻求抗肾间质纤维化的方法是临床研究和基础研究共同关注的课题血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂可以减轻肾脏的瘢痕形成, 延缓慢性肾脏疾患肾功能的进一步恶化 [4], 虽然在临床中已得到广泛应用, 但只能在一定程度上延缓肾脏纤维化的进展此外, 内皮素受体阻滞剂基因治疗等多种方法价格昂贵且疗效不确切, 尚无法广泛推广因此, 寻找更多的抗纤维化药物是目前肾脏病学专业的主要任务之一纤维化相对面积 /% 0.60 ± ± 0.71 a 2.06 ± 1.47 ab 1.85 ± 0.45 abc 1.50 ± 0.41 abc 宝肾方对模型大鼠血清 SOD 活力和 MDA 含量的影响 MDA 含量 / (μmol/l) 0.94 ± ± 0.16 a 1.37 ± 0.09 a 1.18 ± 0.05 ab 1.11 ± 0.04 abc 近年来, 中国对黄芪藏红花和大黄在肾脏病及其他疾病的预防和治疗方面的研究取得了很大的进展藏红花有 100 多种化学成分, 主要是藏红花酸与糖形成的一系列酯化合物动物实验研究发现, 藏红花具有长效的降压作用, 能调节纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活剂的抑制剂之间的平衡, 并能减少血栓的形成 [5] 藏红花用于治疗糖尿病肾病动物模型也已取得了明显效果 [6] 有研究发现黄芪能减少肾病综合征患者的蛋白尿, 同时提高血浆白蛋白水平 [7-8] 也有动物实验发现黄芪能改善缺血再灌注大鼠受损的肾功能, 减轻钠排泄分数, 并抑制肾小管的凋亡 [9], 对急性肾 [10] 损伤具有一定的保护作用中药大黄具有抗炎抗肿瘤作用, 其主要活性成分有大黄素大黄酸大黄多糖鞣酸等大黄素有抗肾间质纤维化及利尿作用 [11] 大黄酸能改善胰岛素抵抗并降低 2 型糖尿病大鼠模型的尿蛋白排泄率 [12], 抑制人肾小管上皮细胞血小板反应素 -1 转化生长因子 - β 蛋白基因表达及转化生长因子 - β 的分泌 [13] 大黄酸和大黄素也能抑制人肾小管上皮细胞增殖 [14] 宝肾方是以黄芪藏红花和大黄为主要药物的组方, 药物的配伍符合慢性肾脏病的病理生理变化, 因此, 黄芪藏红花大黄 3 味中药配伍使用可以发挥更有效的治疗作用单侧输尿管结扎是以进行性肾小管间质纤维化为特征的实验性成熟研究模型 [15-16], 该模型以慢性输尿管梗阻引起的间质纤维化和慢性炎症导致肾功能的持续性丧失为特征, 能较好地模拟人类肾脏纤维化的过程在本实验中可观察到单侧输尿管结扎大鼠的肾脏体积增大皮质变薄 ; 病理组织染色显示肾间质炎症细胞浸润, 肾小管扩张坏死, 肾间质面积增宽, 胶原堆积, 表现出明显的间质纤维化病理改变, 符合慢性进行性肾间质纤维化的特点, 提示该模型的建立是成功的本研究采用经典的单侧输尿管结扎模型, 予以宝肾方进行干预治疗, 观察宝肾方对大鼠肾间质纤维化的治疗作用单侧输尿管结扎手术第 28 天, 模型对照组大鼠肾组织 HE 染色可见肾小管破坏明显, 间质炎症细胞浸润, 成纤维细胞增生 ;Masson 染色见蓝染的间质胶原明显增多, 间质纤维化呈灶性分布, 肾小管上皮细胞红染变淡宝肾方组的大鼠肾组织病理改变虽然与模型对照组类似, 但病理改变程度明显减轻病理学检查结果提示宝肾方可改善大鼠单侧输尿管结扎术后的肾脏病变, 减少肾脏间质纤维

5 第 5 期王俭勤, 等 : 宝肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的保护作用 11 化发生的面积, 延缓肾小管损伤及肾间质纤维化的进展氧化应激在肾间质纤维化中发挥关键的作用氧化应激能刺激肾小管上皮细胞增殖, 促进胶原合成, 进一步损伤肾脏细胞, 产生恶性循环脂质过氧化会破坏细胞膜的完整性, 引起细胞周围炎症反应 MDA 是脂质过氧化反应的一种产物, 其本身也会对细胞膜的结构造成损害, 具有细胞毒性, 能刺激间质细胞的胶原基因表 [17] 达, 检测 MDA 的含量可反映体内脂质过氧化的程度, 间接反映细胞受自由基攻击的严重程 [18] 度 SOD 是一种生物体内重要的抗氧化酶, 能够清除超氧化阴离子自由基, 保护细胞免受损伤, 也能对抗氧自由基造成的细胞损害, 及时修 [19] 复受损的细胞, 测定 SOD 活性可反映机体清除氧自由基的能力本研究结果表明, 宝肾方各剂量组能够不同程度地降低单侧输尿管结扎大鼠血清中的 MDA 含量, 提高 SOD 活力氧化应激可诱导肾小管上皮细胞成纤维细胞系膜细胞表达转化生长因子 -β1, 而转化生长因子 -β1 能促进肾小管上皮细胞和系膜细胞的激活, 并刺激细胞外基质生成, 因此, 抑制转化生长因子 -β1 及其信号转导能抑制系膜细胞的激活, 具有持久的抗肾 [20-21] 间质纤维化作用鉴于氧化应激可通过激活肾小管上皮细胞系膜细胞等作用促进肾间质纤维化, 使用抗氧化剂则能通过作用于肾小管上皮细胞成纤维细胞系膜细胞等多个环节减慢或阻 [22] 止肾间质纤维化的发展本研究为开发新的有效抗肾间质纤维化药物提供了一定的理论依据研究结果表明, 宝肾方可以降低单侧输尿管结扎大鼠 SCr 和 24 h 尿蛋白定量, 明显减轻梗阻侧肾脏的炎症浸润和间质纤维化, 提示该组方在一定程度上延缓了肾间质纤维化的进展在较长时间应用后, 宝肾方对模型动物的肾功能保护作用明显提高, 该组方能否在临床上得到广泛的应用尚有待于进行更大规模的临床试验, 宝肾方的作用靶点也有待于进一步研究宝肾方可明显减轻肾小管间质炎症细胞浸润及间质纤维化, 延缓肾功能损害和肾间质纤维化的进展应用宝肾方治疗后, 单侧输尿管结扎大鼠血清 SOD 活性提高,MDA 含量降低, 提示宝肾方具有抗氧化应激作用, 因此, 宝肾方对单侧输尿管结扎大鼠肾间质纤维化的保护作用可能与其减轻肾脏的氧化应激有关参考文献 [1] 李侠, 王俭勤, 陈红鹰, 等. 自拟宝肾方治疗慢性肾脏病 2-3 期患者的临床疗效观察 [J]. 国外医学 : 医学地理分册, 2014, 35(2): [2] 刘伟, 王俭勤, 王晓东, 等. 宝肾方对糖尿病大鼠肾组织 CTGF 和 MMP-9 的影响 [J]. 中国中药杂志, 2010, 35(14): [3] Farris A B, Colvin R B. Renal interstitial fibrosis: mechanisms and evaluation[j]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2012, 21(3): [4] Lambers Heerspink H J, de Zeeuw D. Novel drugs and intervention strategies for the treatment of chronic kidney disease[j]. Br J Clin Pharmacol, 2013, 76(4): [5] 张娜, 李林森. 藏红花药理作用研究进展 [J]. 药物评价研究, 2013, 36(5): [6] Altinoz E, Oner Z, Elbe H, et al. Protective effects of saffron (its active constituent, crocin) on nephropathy in streptozotocin-induced diabetic rats[j]. Hum Exp Toxicol, 2015, 34(2): [7] 李东辉. 肾病综合征患者使用黄芪注射液的临床价值分析 [J]. 当代医学, 2013, 19(31): [8] 林恒钊. 黄芪注射液治疗原发性肾病综合征 47 例临床分析 [J]. 齐齐哈尔医学院学报, 2011, 32(7): [9] 陈宜方, 桂定坤, 陈建国, 等. 黄芪水煎剂对肾缺血再灌注损伤大鼠肾小管细胞凋亡的影响 [J]. 中华中医药学刊, 2012, 30(6): [10] 陈雯微. 黄芪在肾缺血再灌注损伤过程中保护作用观察 [J]. 中国实用儿科杂志, 2008, 23(6): [11] 刘静, 王丽. 大黄素的研究进展 [J]. 中国药房, 2014, 25(35): [12] 胡江, 缪菁, 段淑芳, 等. 大黄酸对 2 型糖尿病模型大鼠的保护作用 [J]. 中国药房, 2014, 25( 23): [13] 曾嵘, 王俭勤, 段书众, 等. 大黄酸对人肾小管上皮细胞血小板反应蛋白 1 和转化生长因子 β1 表达的影响 [J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2008, 17(3): ,70. [14] 杨君, 秦英, 赵斐, 等. 大黄酸及大黄素对人肾小管上皮细胞增殖及 TGF-β1 启动子活性的调控作用 [J]. 上海中医药大学学报, 2013, 27(5): 70-72, 81. [15] Sommer M, Funfstuck R. Pathogenesis of interstitial kidney fibrosis: studies in the rat model of unilateral ureteral obstruction[j]. Medizinische Klinik, 1997, 92(10):

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中草药致谢李沛赵继敏郑智敏江亚楠等病理生理学教研室老师在实验中给予的指导和帮助狄建彬顾振纶赵笑东钱培刚蒋小岗郭次仪中草药中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 8 期 10 年 8 月 1324 LDL C 非常明显升高 (