活体肝移植的研究进展胆道闭锁目前在亚洲国家活体肝移植适应证中, 胆道闭锁和乙型肝炎病毒相关性肝病是主要的两大适应证, 分别占 37% 和 28% [3] 儿童活体肝移植多见于先天性胆道闭锁和先天性肝豆状核变性等部分学者认为原发性肝癌 ( 肝癌 ) 患者活体肝移植的指征为肝癌单发肿瘤直径 5 c

Size: px

Start display at page:

Download "活体肝移植的研究进展胆道闭锁目前在亚洲国家活体肝移植适应证中, 胆道闭锁和乙型肝炎病毒相关性肝病是主要的两大适应证, 分别占 37% 和 28% [3] 儿童活体肝移植多见于先天性胆道闭锁和先天性肝豆状核变性等部分学者认为原发性肝癌 ( 肝癌 ) 患者活体肝移植的指征为肝癌单发肿瘤直径 5 c"

尖俄犒储
5 years ago
Views:

活体肝移植已发展为器官移植重要的一部分世界上需要肝移植的患者急剧增加, 由于供体的不足导致肝移植受到限制, 导致等待肝移植患者的病死率上升, 活体肝移植的开展能缓解器官捐献数量不足时的肝移植需求, 同时也扩大了肝移植捐献群体特别是在亚洲, 越来越多的肝移植是通过活体捐献进行本文将针对活体肝移植的适应证活体肝移植的评估筛选活体肝移植手术方式活体肝移植的管道重建及相关并发症

1 活体肝移植已发展为器官移植重要的一部分世界上需要肝移植的患者急剧增加, 由于供体的不足导致肝移植受到限制, 导致等待肝移植患者的病死率上升, 活体肝移植的开展能缓解器官捐献数量不足时的肝移植需求, 同时也扩大了肝移植捐献群体特别是在亚洲, 越来越多的肝移植是通过活体捐献进行本文将针对活体肝移植的适应证活体肝移植的评估筛选活体肝移植手术方式活体肝移植的管道重建及相关并发症活体肝移植术后免疫排斥和治疗进行总结活体肝移植 ; 活体捐献 ; 评估筛选 ; 供体 ; 受体 ; 免疫排斥 ; 适应证 ; 并发症 R617 A (2018) 李涛, 副教授, 主任医师, 硕士研究生导师 2003 年 7 月毕业于北京大学医学部, 获医学博士学位从事外科临床工作 20 年, 对肝胆胰外科疾病的诊治具有丰富的临床经验, 擅长肝癌胰腺癌胆管癌等消化道肿瘤的综合治疗现任中国医药教育协会肝胆胰外科专业委员会中国抗癌协会康复会肝胆胰专业委员会欧美同学会医师协会转化医学分会委员, 中国医疗保健国际交流促进会肝脏肿瘤分会青年委员, 中国医药教育协会临床合理用药专家委员会常务委员兼任世界华人消化杂志编委, 中华实验外科杂志器官移植杂志通讯编委, 转化医学杂志青年编委, 临床肝胆病杂志审稿专家作为项目负责人主持国家自然科学基金 2 项, 北京市自然科学基金 1 项在国内外核心期刊发表论文 40 余篇参与编写了肝胆外科手术技巧及并发症门静脉高压症肝移植图谱等学术专著 2004 年入选北京市科技新星计划曾获得北京大学学术十杰中华医学会普外科中青年医师学术交流优秀论文一等奖第 1 名等荣誉担任北京市自然科学基金评审专家北京市住院医师规范化培训基地评审专家随着肝移植技术和围手术期管理水平的提高, 肝移植已经成为治疗终末期肝脏疾病唯一有效的治疗手 [1] 段自 Starzl 等率先开展第 1 例原位肝移植术以来, 肝移植术在全世界范围内得到了迅猛发展目前等待肝移植的患者不断增加, 活体肝移植的开展能缓解器官捐献数量不足时的肝移植需求, 同时也扩大了肝移 [2] 植捐献群体 1989 年 Strong 等首先成功地将 1 名母亲的左外叶肝脏移植给其患有先天胆道闭锁的儿子, 从而开启了活体肝移植的新篇章由于应用范围较广, 近年来世界上活体肝移植数量迅速增长本文主要总结活体肝移植的适应证活体肝移植的评估筛选活体肝移植手术方式活体肝移植的管道重建及相关并发症活体肝移植术后免疫排斥和治疗 1 原则上所有其他治疗无效的终末期肝病均是活体肝移植的适应证 ( 表 1) 世界上常见的肝移植适应证包括病毒性肝炎成人酒精相关的肝硬化以及 DOI: /j.issn 基金项目 : 北京市自然科学基金资助项目 ( ) 作者单位 : 北京大学人民医院肝胆外科作者简介 : 谢文勇, 男,1992 年生, 硕士研究生, 研究方向为肝移植, @qq.com 通讯作者 : 李涛, 男,1974 年生, 博士, 主任医师, 副教授, 研究方向为肝移植的临床和基础, ltlitao@sina.com

2 活体肝移植的研究进展胆道闭锁目前在亚洲国家活体肝移植适应证中, 胆道闭锁和乙型肝炎病毒相关性肝病是主要的两大适应证, 分别占 37% 和 28% [3] 儿童活体肝移植多见于先天性胆道闭锁和先天性肝豆状核变性等部分学者认为原发性肝癌 ( 肝癌 ) 患者活体肝移植的指征为肝癌单发肿瘤直径 5 cm 或多发肿瘤不超过 3 个, 且直径 <3 cm [4] [5] 郑树森等提出了新的肝癌肝移植标准 ( 杭州标准 ), 即受体符合 :(1) 肿瘤无大血管侵犯和肝外转移 ;(2) 所有肿瘤结节直径之和 8 cm, 或所有肿瘤结节直径之和 >8 cm, 但术前甲胎蛋白水平 400 μg/l 且组织学分级为高中分化目前, 门静脉血栓人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus,hiv) 阳性既往腹腔手术和胆管细胞癌并不是活体肝移植的明确禁忌证不能控制的肺动脉高压败血症严重心肺衰竭肝外恶性肿瘤不可逆性脑损伤和受体与移植肝不相容是活体肝移植的禁忌证 2 活体肝移植的评估是进行肝移植前最重要的程序, 活体肝移植不仅要对受体进行评估, 还要对供体进行全面评估和筛选 2.1 活体肝移植让等待移植的终末期肝病患者接受移植手术治疗的机会增多大量腹腔积液食管静脉曲张破裂出血自发性细菌性腹膜炎和肝肾综合征是终末期肝病的主要并发症, 显著影响预后一系列评分系统有助于外科医师对受体进行评估并做出最佳选择等待移植的患者根据其原发疾病和临床表现进行评分, 评分不同预后也不同目前常用 Child-Turcotte-Pugh (CTP) 评分和终末期肝病模型 (MELD) 评分系统来进行评价 CTP 评分通过肝性脑病腹腔积液的程度, 血清胆红素白蛋白水平和凝血酶原时间来进行系统评分, 可通过评分预测手术风险和预后 CTP 评分超过 10 分的患者术后 1 年病死率为 33.3%,CTP 评分为 7~9 分的患者术后 5 年存活率为 80%,CTP 评分为 5~6 分的患者术后 5 年存活率达 90% 以上 [6] MELD/ 儿童终末期肝病 (pediatric endstage liver disease,peld) 评分系统相比 CTP 评分更准确,MELD/PELD 评分较高的患者在等待接受移植手术期间的病死率更高儿童肝脏病依赖 (pediatric hepatology dependency, 1 Table 1 Indication of living liver transplantation 适应证慢性肝实质病变胆汁淤积性肝病导致肝硬化的代谢性疾病无肝功能紊乱的代谢性疾病急性暴发性肝衰竭肝脏恶性疾病其他疾病再次移植具体病变慢性乙型病毒性肝炎慢性丙型病毒性肝炎酒精肝硬化自身免疫性肝炎隐源性肝硬化原发性胆汁性肝硬化继发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎胆道闭锁先天性肝内胆管发育不良综合征家族性肝内胆汁淤积血色素沉着病 α 1 抗胰蛋白酶缺乏症威尔逊病非酒精性脂肪性肝炎酪氨酸血症糖原贮积病淀粉样变高草酸尿症尿素循环障碍病毒性肝炎中毒性肝炎肝细胞癌血管内皮细胞瘤肝母细胞瘤胆管癌转移性神经内分泌肿瘤多囊肝病布加综合征肝包虫病首次移植失败原发病复发 PHD) 评分与 PELD 评分联用能更精确评价儿童急需肝移植的原发性疾病 [7] 2.2 活体肝移植最大的伦理问题是让健康的人面临危险, 有报道表明活体捐献者的并发症发生率为 38%, 病死率为 0.2% [8] 尽管目前临床上对理想的活体肝移植供体没有明确定义, 但通常首选的供体为年龄 20~50 岁体质量指数 <30 kg/m 2 与受体血型相同没有肝脏脂肪变性和伴随的健康问题, 并且计算出的有效肝体积 35% 考虑到供体安全优先性, 肝脏捐献之前必须进行的常规检查项目包括肝功能血常规凝血功能 ABO 血型病毒学检查超声心电图等超声能

3 较好地评估主要肝脏病变和肝脏脂肪变性,CT 或 MRI 能评估肝脏的血管解剖结构和体积, 磁共振胰胆管造影 (MRCP) 能评估胆管的解剖结构术前计算供肝体积在活体肝移植中具有重要意义, 一方面可避免由于受体移植肝体积不足而造成的负面情况, 另一方面在供体中可留下充足的肝体积小肝综合征是肝移植术后的一种严重并发症, 由供体剩余肝脏或受体移植肝脏过小引起, 表现为血清胆红素水平上升腹腔积液凝血功能紊乱肾衰竭等, 最终可导致死亡 [9] 供肝与受体体质量之比 >0.8%, 供肝与受体肝脏体积之比 >30% 能有效防止小肝综合征的发生 [10] 为了供体的安全, 在活体肝移植中供体剩余肝脏体积必须 >30% [11] ABO 血型不符是活体肝移植的禁忌证, 但是应用三联免疫抑制疗法并同时进行脾脏切除手术, 跨血型活体肝移植受体也能够获得满意的预后 [12] 3 活体肝移植正快速发展, 活体肝移植的手术方式和手术技巧在不断创新发展目前活体肝移植的手术方式主要包括 : 左肝肝移植右肝肝移植双肝叶肝移植 3.1 左肝肝移植是活体肝移植主要的手术方式之一, 活体左肝肝移植在亚洲的应用十分成熟关于左肝肝移植的预后, 相关研究指出活体肝移植采用的左肝移植物体积 35% 的受体标准肝脏体积时, 受体术后 5 年存活率高达 90% [13] 年香港大学玛丽医院开展成人间的活体右半肝肝移植, 由于将肝中静脉与移植物一起移植, 他们称之为扩大的右肝肝移植 [14] 随后美国科罗拉多大学和弗吉尼亚大学医学院开始进行活体右肝肝移植, 科罗拉多大学研究小组在前 10 例活体右肝肝移植中因出血而造成 3 例移植失败后, 为了保护好右肝叶的肝中静脉, 开始选取肝中静脉右侧和胆囊窝左前缘之间为横断面进行活体移植, 获得了满意效果 [15] 弗吉尼亚大学医学院小组对 465 例成人尸体肝移植和 107 例成人活体右肝肝移植进行了前瞻性比较研究, 结果显示两组受体的术后 5 年存活率均高达 69% [16] 3.3 当没有合适供肝的情况下, 可以采用由 2 例供体提供的双左半肝或双左外叶进行活体肝移植, 相对于右肝肝移植, 双肝叶肝移植不会引起致命的并发症由于亚洲人群肝体积较小, 普通的肝脏供体部分无法达到活体肝移植所需的肝移植体积, 从而推动了活体双肝 [17] 叶肝移植的发展 Lee 等在 2000 年至 2001 年期间成功完成 17 例活体双左肝肝移植术为进一步发展双肝叶肝移植, 世界上最有经验的活体肝移植中心之一的日本京都大学也成功开展了双肝叶肝移植 4 活体肝移植中管道重建常规行供肝肝左动脉或肝右动脉与受体肝动脉吻合, 供肝门静脉左支或右支与受体的门静脉主干吻合, 供肝肝管与受体的胆总管吻合或与受体的空肠行 Roux-en-Y 吻合, 供肝肝静脉与受体的肝静脉吻合或直接与受体的下腔静脉吻合活体肝移植术后相关并发症包括肝动脉血栓形成假性动脉瘤门静脉狭窄及血栓形成肝静脉血栓形成及狭窄胆漏胆汁瘤及胆道狭窄等 [18] 4.1 肝移植胆道重建包括胆总管造口吻合术和肝空肠吻合术胆总管造口吻合术不仅能减少胆管炎及胆漏引起的腹腔感染, 而且还能保留壶腹部括约肌的功能以及肠道的完整性, 缩短手术时间, 所以胆总管造口吻合术基本可取代肝空肠吻合术但肝空肠吻合术更适合于再次移植由硬化性胆管炎或既往胆管手术而导致受体胆管不适合以及供肝与受体胆管之间存在明显的不相容性在活体肝移植中, 肝空肠吻合术中的血运重建和空肠支架的使用中能降低长期并发症发生率 [19] 在肝空肠吻合术中, 带有足够长的 Roux 肠袢可以防止胆汁反流所引起的胃炎胆道并发症是活体肝移植术后的危险因素之一, 包括胆漏和胆道狭窄胆道并发症发生率受胆道系统解剖结构的影响, 如果右胆管较短或供体肝尾状叶右后胆管长度过长, 则发生胆道系统并发症的风险增加 [20] 4.2 门静脉吻合相对比较容易, 一般采用端端吻合肝硬化患者长期门静脉高压所引起的门体静脉分流可导致活体肝移植术后受体门静脉血流显著减少, 影响术后恢复所以对于严重的门静脉高压者, 还可对门静脉与肠系膜上静脉胃左静脉胃网膜静脉及肾静脉之间进行辅助性吻合等 [21] 门静脉血栓形成是活体肝移植中罕见的并发症, 其与外科手术技术门静脉长时间渗血伴有高凝状态和门体分流密切相关 [22] 急性门静脉血栓形成如果

4 活体肝移植的研究进展早期没有及时补救则会导致移植物坏死和患者死亡 4.3 当使用肝右叶作为供肝进行活体肝移植时, 肝中静脉需要作为供肝的一部分进行吻合一些中心采用血管成形术创建肝中静脉与肝右静脉的共用管道, 并 [23] 与受体下腔静脉前壁相吻合严律南等认为供肝肝静脉直接与受体的下腔静脉吻合可以防止肝静脉与下腔静脉间血管的扭曲, 可有效预防吻合口的狭窄, 也有利于静脉回流如果将左半肝或左外叶作为供肝, 静脉成形术的方式则根据肝左静脉的开口类型决定, 可能需要使用静脉楔形成形术或接入一段人工或自体血管 [24] 肝移植术后易引发肝静脉血栓和流出道闭塞, 可通过介入手术解决 4.4 肝动脉重建是活体肝移植中的重要步骤, 为确保动脉管径匹配通常选用腹腔动脉分支进行吻合 [25] Tannuri 等认为受体的胃网膜右动脉与供肝肝左动脉吻合可以很好地提供血供, 由于内膜损伤少, 所以能减少血栓形成当供肝肝动脉变异时, 则需要进行动脉成形术, 以减少肝动脉并发症发生随着显微操作技术的发展, 目前应用显微外科技术重建肝动脉明显优于传统的手术方式活体肝移植术后发生肝动脉扭曲栓塞和狭窄等早期并发症严重威胁受体的生命, 其中肝动脉栓塞是导致移植肝丢失的主要原因, 也是肝移植术后最常见的血管并发症 [26] 当出现术后肝动脉并发症时应首选介入治疗, 介入治疗可基本恢复肝动脉血供, 使大多数病例获得治愈 5 活体肝移植供体和受体大多具有亲缘关系, 具有很好的组织相容性, 移植后的免疫排斥相对较轻 50% 的受体在活体肝移植术后 6 周内出现急性排斥反应,2%~3% 的受体在活体肝移植术后 6 周至 6 个月之间发生慢性排斥反应 [27] 终身临床监测和免疫抑制治疗可用于预防慢性排斥反应免疫抑制剂多采用以他克莫司 + 吗替麦考酚酯 + 肾上腺皮质激素 ( 激素 ) 或环孢素 + 硫唑嘌呤 + 激素的三联方案对于肾功能不全的移植患者, 吗替麦考酚酯可以作为他克莫司的备选药物, 吗替麦考酚酯对肾功能具有保护作用巴利昔单抗是一种新出现的免疫抑制剂, 其能有效降低术后糖尿病的发生率并提高受体术后 5 年总存活率, 在服用他克莫司之前给予巴利昔单抗能显著降低肾衰竭以及急性细胞性排斥反应的发生率 [28] 6 活体肝移植不仅缓解了供肝紧缺的问题, 同时也扩大了肝移植捐献群体美国和欧洲都有网络系统对器官移植受体进行监测随访, 并建立大型数据库通过对这些数据库进行分析, 活体肝移植受体术后年存活率分别为 89.9% 77.3% 70.8% [29] 目前先进的外科技术严密的围术期管理和术后免疫抑制治疗有助于最大限度地降低供体和受体的术后病死率和并发症发生率, 相信随着大量活体肝移植供体和受体的长期存活, 活体肝移植将会得到迅速发展 [1] STARZL TE, GROTH CG, BRETTSCHNEIDER L, et al. Orthotopic homotransplantation of the human liver[j]. Ann Surg, 1968, 168(3): [2] STRONG RW, LYNCH SV, ONG TH, et al. Successful liver transplantation from a living donor to her son[j]. N Engl J Med, 1990, 322(21): [3] TANAKA K, OGURA Y, KIUCHI T, et al. Living donor liver transplantation: eastern experiences[j]. HPB (Oxford), 2004, 6(2): DOI: / [4] MURRAY KF, CARITHERS RL JR; AASLD. AASLD practice guidelines: evaluation of the patient for liver transplantation[j]. Hepatology, 2005, 41(6): [5] 郑树森, 俞军, 张武. 肝移植在中国的发展现状 [J]. 临床肝胆病杂志,2014, 30(1): 2-4. DOI: / j.issn ZHENG SS, YU J, ZHANG W. Current development of liver transplantation in China[J]. J Clin Hepatol, 2014, 30(1): 2-4. DOI: /j.issn [6] LUCEY MR, BROWN KA, EVERSON GT, et al. Minimal criteria for placement of adults on the liver transplant waiting list: a report of a national conference organized by the American Society of Transplant Physicians and the American Association for the Study of Liver Diseases[J]. Liver Transpl Surg, 1997, 3(6): [7] BEATH SV, DAVIES P, MUKHERJEE A, et al. A comparison of two validated scores for estimating risk of mortality of children with intestinal failure associated liver disease and those with liver disease awaiting transplantation[j]. Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2014,

5 38(1): DOI: /j.clinre [8] PATEL S, ORLOFF M, TSOULFAS G, et al. Livingdonor liver transplantation in the United States: identifying donors at risk for perioperative complications[j]. Am J Transplant, 2007, 7(10): [9] TUCKER ON, HEATON N. The 'small for size' liver syndrome[j]. Curr Opin Crit Care, 2005, 11(2): [10] MULLIGAN D. Living donor liver transplantation and donor graft size: how small can we go to reduce risk to the donor and what is the cost to the recipient? [J]. Liver Transpl, 2009, 15(11): DOI: /lt [11] TANER CB, DAYANGAC M, AKIN B, et al. Donor safety and remnant liver volume in living donor liver transplantation[j]. Liver Transpl, 2008, 14(8): DOI: /lt [12] SOEJIMA Y, MUTO J, MATONO R, et al. Strategic breakthrough in adult ABO-incompatible living donor liver transplantation: preliminary results of consecutive seven cases[j]. Clin Transplant, 2013, 27(2): DOI: /ctr [13] UCHIYAMA H, SHIRABE K, KIMURA K, et al. Outcomes of adult-to-adult living donor liver transplantation in 321 recipients[j]. Liver Transpl, 2016, 22(3): DOI: /lt [14] LO CM, FAN ST, LIU CL, et al. Adult-to-adult living donor liver transplantation using extended right lobe grafts[j]. Ann Surg, 1997, 226(3): [15] BAK T, WACHS M, TROTTER J, et al. Adult-toadult living donor liver transplantation using right-lobe grafts: results and lessons learned from a single-center experience[j]. Liver Transpl, 2001, 7(8): [16] FISHER RA, COTTERELL AH, MALUF DG, et al. Adult living donor versus deceased donor liver transplantation: a 10-year prospective single center experience[j]. Ann Hepatol, 2009, 8(4): [17] LEE SG, HWANG S, PARK KM, et al. Seventeen adultto-adult living donor liver transplantations using dual grafts[j]. Transplant Proc, 2001, 33(7/8): [18] YI NJ, SUH KS, SUH SW, et al. Excellent outcome in 238 consecutive living donor liver transplantations using the right liver graft in a large volume single center[j]. World J Surg, 2013, 37(6): DOI: / s y. [19] KOH PS, CHAN SC. Adult-to-adult living donor liver transplantation: operative techniques to optimize the recipient's outcome[j]. J Nat Sci Biol Med, 2017, 8(1): DOI: / [20] JEON YM, LEE KW, YI NJ, et al. The right posterior bile duct anatomy of the donor is important in biliary complications of the recipients after living-donor liver transplantation[j]. Ann Surg, 2013, 257(4): DOI: /SLA.0b013e318268a5d5. [21] KITAJIMA T, SAKAMOTO S, UCHIDA H, et al. Living donor liver transplantation with alternative portoleft gastric vein anastomosis in patients with post-kasai extrahepatic portal vein obstruction[j]. Pediatr Transplant, 2013, 17(3): E100- E103. DOI: /petr [22] DUFFY JP, HONG JC, FARMER DG, et al. Vascular complications of orthotopic liver transplantation: experience in more than 4,200 patients[j]. J Am Coll Surg, 2009, 208(5): DOI: / j.jamcollsurg [23] 严律南, 李波, 曾勇, 等. 改进成人间活体供肝移植的手术技术 [J]. 中华器官移植杂志,2006, 27(2): DOI: /cma.j.issn YAN LN, LI B, ZENG Y, et al. Improvement of surgical technique for adult-to-adult living donor liver transplantation[j]. Chin J Organ Transplant, 2006, 27(2): DOI: /cma.j.issn [24] HWANG S, KIM KH, KIM DY, et al. Anomalous hepatic vein anatomy of left lateral section grafts and customized unification venoplasty for pediatric living donor liver transplantation[j]. Liver Transpl, 2013, 19(2): DOI: /lt [25] TANNURI U, MAKSOUD-FILHO JG, SILVA MM, et al. An alternative method of arterial reconstruction in pediatric living donor liver transplantation with the recipient right gastroepiploic artery[j]. Pediatr Transplant, 2006, 10(1): [26] SINGH AK, NACHIAPPAN AC, VERMA HA, et al. Postoperative imaging in liver transplantation: what radiologists should know[j]. Radiographics, 2010, 30(2): DOI: /rg [27] BOZKURT B, DAYANGAC M, TOKAT Y. Living donor liver transplantation[j]. Chirurgia (Bucur), 2017, 112(3): DOI: /chirurgia [28] MARTÍN-MATEOS RM, GRAUS J, ALBILLOS A, et al. Initial immunosuppression with or without basiliximab: a comparative study[j]. Transplant Proc, 2012, 44(9): DOI: /j.transproceed [29] FISHER RA. Living donor liver transplantation: eliminating the wait for death in end-stage liver disease?[j]. Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2017, 14(6): DOI: /nrgastro ( 收稿日期 : )

Ó Ñ Ñ Ñ

中华医学会肝病学分会中华医学会感染病学分会 Ó Ñ Ñ Ñ Ñ Ò Ò Ò Ó Ó Ò Ó Ñ Ò Ò Ó Ò Ò Ñ Ò Ñ Ñ Ò Ò Ñ Ñ Ñ Ò Ó Ò Ò Ñ Ó Ò Ò Ó Ó Ñ Ó Ó Ó Ò Ò Ó Ò Ó Ó Ò Ò Ò Ñ Ó Ò Ñ Ò Ò Ñ Ò Ò Ò Ó Ò Ô 中华医学会肝病学分会中华医学会感染病分会慢性乙型肝炎防治指南年更新版中华实验和临床感染病杂志