2009年美国肝脏病学会成人肝硬化腹水处理指南（全文）

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1 2012 年 AASLD 成人肝硬化腹水处理指南更新版 江西省景德镇市第三人民医院消化内科杨力译 前言本指南由美国肝病研究学会 (AASLD) 批准并代表学会的观点, 这些推荐意见提供了有资料支持的方法 推荐意见基于以下几点 (1) 对该主题全世界近期发表的文献进行正式的回顾和分析 (Medline 检索 );(2) 美国内科医师学会评估健康实践和设计实践指南的使用手册 1 ;(3) 方针政策, 包括 AASLD 在发展和运用实践指南的政策以及美国胃肠病协会关于指南的政策声明 2 ; 和 (4) 作者对本病的经验 这些推荐意见的目的是为医师提供诊断, 治疗和预防方面的首选方法, 与标准的治疗原则相比, 这些推荐意见应根据每例患者具体情况灵活运用, 具体的推荐意见基于相关发表的资料 为更充分的描述支持这些推荐意见的证据质量,AASLD 实践指南委员会为每项推荐意见提供了证据的评级 ( 反映利益与风险 ) 和水平 ( 评价其强度或可信度 )( 表 1, 选自美国心脏病学会和美国心脏协会实践指南 ) 3, 4 表 1; 推荐意见分级系统 分级 Ⅰ Ⅱ Ⅱa Ⅱb Ⅲ 证据水平 A 级 B 级 C 级 类型 有证据和 / 或总体一致认为诊断评价 过程或治疗是有益 有用 有效的诊断评价 过程或治疗的有用性 / 有效性的证据不一致和 / 或有观点分歧证据和 / 或观点权衡是赞同有用性 / 有效性证据和 / 或观点显示无有用性 / 有效性有证据和 / 或总体一致认为其诊断评价 / 过程 / 治疗是无用 / 无效, 在一些患者可能是有害的 类型 数据来源于多个随机临床资料或荟萃分析数据来源于单个随机资料或非随机研究仅为专家共识 病例观察或医疗标准 这些指南用于临床可检测到的成人腹水患者, 虽然一般治疗方法可适用于儿童, 但儿科的各项基本指标比成人要小很多, 并且在成人与儿童之间可能有不可预料的差异 影像学检测出腹水但没有临床表现的患者尚无详细的处理意见, 因为还缺乏这一状况自然史相关的发表资料 这些患者应在间隔或许 3 个月后或者在临床腹水明显时行影像学复查, 一旦临床可检测到腹水或者出现其它的症状或体征, 如腹痛或发热, 则应实施腹腔穿刺术, 并可适用本指南列出的方法 在 Medline 查新检索 年间文献, 搜索主题包括腹水, 肝肾综合征, 饮食治疗, 药物治疗, 放射治疗, 外科手术和治疗 检索仅包括英文出版文献及人类资料 共检索到 479 篇文献, 在 2007 年为撰写前一版腹水指南也进行过类似的检索 序言如使用扩展的肝脏诊断代码, 在美国, 肝硬化是导致死亡的第八大病因 5 腹水是肝硬化三大并发症中最常见的一种, 另外两种并发症是肝性脑病和静脉曲张破裂出血 6 大约有 50% 的代偿期肝硬化 ( 未出现以上并发症之一 ) 患者在 10 年间会发生腹水 6 腹水是导致患者住院最常见的肝硬化并发症 7, 腹水和肝肾综合征的病理生理在其它地方已经被回顾 8 1

2 慢性肝脏疾病自然病程中, 肝硬化进展到液体潴留是一个重要标志, 大约 15% 的腹水患者在 1 年中死亡并且 44% 在 5 年中死亡 9 多数出现腹水的患者建议行肝移植 评估与诊断病史美国多数腹水患者 ( 大约 85%) 有肝硬化 ( 表 2) 10, 大约 15% 的腹水患者是由非肝源性病因导致的液体潴留 成功的治疗取决于腹水病因的确定, 例如利尿剂治疗对腹膜转移性恶性肿瘤没有效果 腹水患者应询问引起肝脏疾病的危险因素, 随非酒精性脂肪性肝炎成为多数患者的病因, 那些没有明显肝硬化病因的患者应询问其一生的体重 ( 以确定超重或肥胖的年数 ) 和糖尿病 11 既往肿瘤病史, 心衰病史, 肾脏疾病, 甲状腺疾病和结核病史也有关联, 噬血细胞综合征可被误认为肝硬化腹水 12, 在淋巴瘤或者白血病时可有发热, 黄疸和肝脾肿大 12 体格检查出现全腹膨胀应叩诊两侧胁部, 如果胁部浊音较正常有所增加 ( 如在患者仰卧位时, 腹部后侧面叩出气液平面高于正常情况 ), 则应行移动性浊音检查 出现移动性浊音检查腹水的敏感性为 83%, 特异性为 56% 13, 检查出移动性浊音时大约已有 1500ml 的腹水 13, 如无移动性浊音, 则患者有腹水的可能性小于 10% 13, 与移动性浊音比较, 液波震颤和凹坑体征繁琐较少实施 13, 心肌病引起的腹水与酒精性肝硬化引起的腹水症状类似, 肺动脉高压也可导致心衰和腹水, 前者可出现颈静脉怒张而后者不会出现 检查血脑钠肽或前脑钠肽浓度有助于鉴别心源性与肝源性腹水 14, 前者中位前脑钠肽浓度为 6100pg/mL, 后者仅为 166pg/mL 14 表 2; 腹水的鉴别诊断 肝硬化 酒精性肝炎心脏衰竭癌症 ( 腹膜癌, 巨大肝转移等 ) 混合 性腹水如肝硬化加另一个引起腹水的病因胰腺炎肾病综合征结核性腹膜炎急性肝衰竭 Budd-Chiari 综合征肝窦阻塞综合征术后淋巴漏粘液水肿 极少数情况下巨大囊肿或假性囊肿可类似于腹水, 腹腔穿刺抽取的液体有其特异性 多囊肝少数情况下可引起门静脉高压和腹水, 影像学可提供正确的诊断 15 肥胖患者行腹水体格检查有一定困难 如存在腹水, 应行腹部超声加以确诊 在患者就医前腹水通常存在时间不长, 相反, 数月至数年的缓慢腹部增大更可能是肥胖而不是腹水 通过病史及体格检查疑诊的新发腹水, 常可通过腹腔穿刺术和 / 或腹部超声确诊 腹水的病因诊断需要基于病史, 体格检查和腹水分析的结果, 一般来说, 很少需要进行其它的检查 但是, 通常进行肝脏超声以筛查肝细胞癌, 门静脉血栓和肝静脉血栓 腹腔穿刺术腹腔穿刺术获取适当的腹水进行分析或许是诊断腹水病因最快捷有效的方法 16, 17, 可以很容易的鉴别门静脉高压引起的腹水和其他原因引起的腹水 10, 此外, 鉴于入院时常有较高的腹水感染发生率, 进行入院检查可能会检测出意外的感染 18 当用套管针行腹腔穿刺术时, 虽然既往发表的系列文献报道有相对较高的发病率甚至死亡率, 但近期关于腹腔穿刺术并发症的研究证实无穿刺相关的死亡或感染 19, 尽管 71% 的 2

3 患者有凝血酶原时间异常, 但只有 1% 的患者报道出现并发症 ( 腹壁血肿 ) 19, 虽然有更严重的并发症 ( 腹腔积血或者穿刺针刺入肠道 ) 发生 20, 这却是极其罕见 (<1/1000), 所以并不能就此停止腹腔穿刺术 一项涉及 4729 例腹腔穿刺术的研究, 作者报道 9 例出血并发症中的 8 例发生在有肾功能衰竭的患者, 或许血小板性质异常预示着易于发生出血 21 虽然有些医师在给有凝血功能障碍的肝硬化患者行腹腔穿刺术前常规给予血制品 ( 新鲜冷冻血浆和 / 或血小板 ), 但该做法并没有资料支持 19, 20 肝硬化患者常规检查凝血功能并不能反映出血风险, 因为促凝与抗凝不足之间的平衡, 这些患者经常有正常的总体凝血功能 23 在近期的一项有关腹腔穿刺术输血的意见调查中, 参加一个肝脏疾病凝血功能障碍会议的大约 100 位肝脏病学家中的 50% 表明, 他们或者在腹腔穿刺术之前从不使用血浆或者仅仅在国际标准化比值 (INR)>2.5 时使用 24 预防性输血的风险与成本超过了其益处 对于凝血功能障碍, 只有当临床出现明显的纤溶 ( 深在的皮下瘀斑 / 血肿 ) 或弥散性血管内凝血时才不能进行腹腔穿刺术 优球蛋白血块溶解时间缩短 (<120 分钟 ) 可证实有纤溶 25, 然而, 该检验并不常规使用 6- 氨基己酸通常被用于治疗纤溶, 治疗后溶解时间恢复正常后可行腹腔穿刺术 26 需腹腔穿刺术的患者出血发生不到 1/1000, 没有资料支持存在某个凝血参数界限值, 超过了就不能进行腹腔穿刺术 19 一项涉及 1100 例有大量腹水的腹腔穿刺术, 并无出血并发症发生, 尽管 (1) 无预防性输血,(2) 血小板计数低于 19,000 个 /mm 3 (19 x10 6 /L)(54% < 50,000), 且 (3) 凝血酶原时间国际标准化比值 (INR) 高达 8.7(75% >1.5 和 26.5% >2.0) 22 在过去, 通常将腹部正中线耻骨与肚脐连线中点定为穿刺点 27, 现在, 由于腹腔穿刺引流大量液体以及腹中部脂肪厚度增加, 左下腹成为腹腔穿刺术首选的部位 ( 图 1), 在左下腹部髂前上棘上 2 指宽 (3cm) 并向髂前上棘内侧 2 指宽, 已显示较中部脂肪少且腹水较多, 是治疗性腹腔穿刺术较好的部位 28, 盲肠有扩张 ( 由于果糖 ) 或阑尾切除术后瘢痕时右下腹是次选的穿刺部位 应避开腹壁下动脉, 这些血管走行在耻骨与髂前上棘之间的中线, 然后在腹直肌中向上行走 腹壁可见的侧支循环亦应避开, 腹腔镜检查可发现侧支循环出现在中线并且在腹腔穿刺时有导致血管破裂的风险 29 瘦的患者可使用 1 或 1.5 英寸的 21 或 22 号针头行诊断性腹腔穿刺术, 肥胖的患者可使用 3.5 英寸的 22 号针头 27, 大口径 (15 或 16 号 ) 多孔穿刺针可用于治疗性腹腔穿刺术 有时塑料套管可掉落腹腔, 并需腹腔镜或开腹手术来取回 30 如果由于肥胖, 腹水较难定位, 可用腹部超声进行腹水定位, 并识别脾脏与其他器官以避开它们 腹腔穿刺术的禁忌证较少, 但应该在接受培训后才能进行该操作 推荐意见 1. 住院或门诊新发的明显腹水患者, 应行腹腔穿刺术获取腹水 (I 类, C 级 ) 2. 由于出血非常少见, 腹腔穿刺术之前不推荐常规预防性使用新鲜冰冻血浆或血小板 (III 类, C 级 ) 腹水分析在绝大多数腹水标本中, 有些检查在大量检验项目中应优先检查 ( 表 3), 如疑是单纯肝硬化腹水, 只需对首次样本进行筛选检查 ( 如细胞计数和细胞分类, 白蛋白和总蛋白 ), 如这些检查结果出人意料的发现异常, 可对另一份腹水样本行进一步检测, 此外, 许多实验室将部分腹水保存几天, 这些腹水在妥善处理后可以进行检测, 然而, 因为大多数样本都是来自单纯肝硬化腹水, 所以大部分患者不需要行进一步检测 表 3; 腹水实验室资料 * 常规 可选用 不常用 没有用的 ( 当有疑是感染 ) 细胞计数和分类 在血培养瓶中培养 AFB 涂片和培养 ph 白蛋白 葡萄糖 细胞学 乳酸 总蛋白 乳酸脱氢酶 甘油三醋 胆固醇 淀粉酶 胆红素 纤维连接蛋白 革兰氏染色 粘多糖 3

4 缩写 :AFB, 抗酸菌 * 改编自 Runyon 17, 经 Saunders Elsevier 许可后转载应注意腹水总体外观, 从清亮至脓性, 血性, 乳糜性 27 如疑是腹水感染 ( 发热, 腹部疼痛, 不明原因的肝性脑病, 酸中毒, 氮质血症, 低血压或体温过低 ), 应使用血需氧和厌氧菌培养瓶在病床旁进行腹水细菌培养 使用尿液试纸检测腹水液中的中性粒细胞只需要 90 秒到 2 分钟 31, 然而, 最大的尿液试纸研究 (2123 例腹腔穿刺术 ) 证实敏感性仅有 45% 32, 尿液试纸检测腹水中性粒细胞并无预期的敏感 一种特异性腹水试纸被提出, 以检测腹水中性粒细胞计数 个 / m m 3 (0.25 x 10 9 /L), 敏感性调准至 100% 33 一项研究显示自动细胞计数是精确的, 如能够得到进一步确认, 自动细胞计数快速得到的结果将可以取代人工细胞计数 34 根据临床评估在首次标本中另检测如乳酸脱氢酶 (LDH) 和葡萄糖以协助鉴别诊断自发性细菌性腹膜炎和继发性细菌性腹膜炎 35, 腹水癌胚抗原 >5ng/ml, 或碱性磷酸酶 >240U/L 也可精确地诊断消化道穿孔 36 前瞻性研究证实血清腹水白蛋白梯度 (SAAG) 在腹水分类上优于基于渗出液 / 漏出液概念的总蛋白以及修正后的胸水渗出液 / 漏出液标准 10, 37 计算 SAAG 包括测量在同一天获取的血清和腹水白蛋白浓度, 并用血清白蛋白浓度减去腹水白蛋白浓度, 如 SAAG 1.1g/dL(11g/L), 患者有门静脉高压, 其准确性达 97% 10, 门静脉高压同时合并有引起腹水其它病因的患者 SAAG 也可 1.1g/dL 即使输液和使用利尿剂,SAAG 仍维持准确性 38 在门诊接受系列治疗性腹腔穿刺术的患者可能只需检测细胞计数和细胞分类 36, 37 ( 作者在 2 年的临床穿刺中已穿刺大约 400 例, 其中仅检测出 8 例自发性细菌性腹膜炎发作 [ 未发表的观察结果 ]) 39, 40 在行系列大量腹水穿刺的无症状患者不必行细菌培养, 其假阳性结果可超过真阳性 39, 40, 通常并不需要重复检测治疗性穿刺放出的腹水总蛋白和 SAAG 最贵的检查是细胞学涂片以及分枝杆菌的培养, 仅在考虑有较高该病可能时才做以上的检测 仅在腹膜癌时腹水细胞学检查结果呈阳性 41 如果送检三份样本 ( 来自 3 个不同的腹腔穿刺术过程 ) 并及时处理, 此时细胞学检查腹膜癌的敏感性为 96.7%; 第一份样本阳性达 82.8%, 并且 2 份样本中至少有 1 份阳性达 93.3% 41, 这个研究中,50ml 新鲜腹水在室温下送往实验室立即进行测定, 如第 1 份样本诊断恶性, 则不需要对其它样本再继续检测恶性细胞 使用 DNA 流式细胞仪或磁珠富集法可以进一步改善细胞学敏感性 42, 43 患有腹膜癌的患者通常会有乳腺癌, 结肠癌, 胃癌或者胰腺原发性肿瘤病史, 分枝杆菌涂片的敏感性几乎是 0%, 分枝杆菌的腹水培养的敏感性大约 50% 44, 仅在患者有高危结核性腹膜炎感染时 ( 如近期来自于疫区的移民或者有获得性免疫缺陷综合征者 ) 45 在首次腹水样本检测时需行分枝杆菌培养, 聚合酶链反应检测分枝杆菌或腹腔镜下活检和结核分枝杆菌培养是最快速准确诊断结核性腹膜炎的方法 多篇前瞻性资料显示, 中性粒细胞 (PMN) 计数 个 / m m 3 (0.25 x 10 9 /L) 的腹水通过老式方法培养仅有大约 50% 病例有细菌生长, 例如用注射器或试管装取腹水至实验室, 而抗生素治疗前用血培养瓶进行床边腹水培养则有 80% 病例有细菌生长 46, 47 单剂量有效抗生素常导致细菌培养阴性 35 鉴别诊断尽管在大多数患者肝硬化是引起腹水的病因, 但还有 15% 是由肝外疾病引起, 包括癌症, 心脏衰竭, 结核或肾病综合症 ( 表 3) 10 大约 5% 的腹水患者有 2 个或者 2 个以上的致病因素, 例如 混合性腹水 10, 通常, 这类患者有肝硬化再加上另一个可引起腹水的病因 ; 如腹膜癌或腹膜结核 许多患者腹水不可思议的甚至发现有 2 个或 3 个至病因素 ( 如心脏衰竭, 糖尿病性肾脏病变, 以及非酒精性脂肪性肝炎导致的肝硬化 ), 在这种情况下, 可能单个的病因不会严重到形成腹水, 但所有这些患病因素综合作用则会导致钠水潴留 必需提到的是癌抗原 125 (CA125), 基本上所有的患者包括任何病因引起的男性胸腹水有升高的 CA125, 当胸腹水控制后,CA125 显著下降 48, 49, 当间皮细胞在腹水的压力下该实验数值升高, 非常没有特异性 当该检验结果异常, 女性患者亦不需要转诊行妇科手术, 即使是卵巢在十余年前被切除者 在腹腔镜下肝硬化是经常被发现的腹水形成病因 ( 因为其为最常见的病因 ) 而不是卵巢癌, 而且患者可能术后死亡, 腹水患者并不需要检测 CA125 推荐意见 3. 初步的腹水实验室检查应包括腹水细胞计数和分类 腹水总蛋白与血清腹水白蛋白梯度 4

5 [ 血清腹水白蛋白梯度 = 血清白蛋白 ( g / L ) 一腹水白蛋白 ( g / L )]( I 类, B 级 ) 4. 如疑是腹水感染, 则在抗生素治疗之前应在床旁使用血需氧和厌氧菌培养瓶行腹水培养 (I 类, B 级 ) 5. 为排外可能存在的疾病, 可行其它的腹水检查 ( 表 3)(IIa 类, C 级 ) 6. 血 CA125 检测无助于腹水的鉴别诊断, 故不推荐用于任何类型的腹水患者 (III 级, B 级 ) 腹水治疗腹水患者适当的治疗依赖于腹水潴留的病因,SAAG 有助于诊断以及治疗方法的选择 SAAG 较低 (< 1.1g/dL) 的腹水患者通常无门静脉高压, 亦可排外肾病综合征, 对限钠和利尿治疗无应答 17 相反,SAAG 较高 ( 1.1g/dL) 的腹水患者有门静脉高压, 对限钠和利尿治疗有应答 17 本指南其余的推荐意见仅适用于肝硬化门静脉高压引起的腹水患者 非门静脉高压引起的腹水患者, 其治疗转归取决于基础疾病的成功治疗 一线治疗酒精性肝损伤是导致高 SAAG 腹水肝病中最可逆的病因之一 17, 治疗此类腹水最重要的一点是停止饮酒以控制基础疾病 ( 表 4), 在戒酒几个月后, 酒精性肝病中可逆转的部分能有显著改善 近期的一项研究表明, Child-Pugh C 酒精性肝硬化患者停止饮酒后 3 年存活率大约为 75%, 而那些继续饮酒的患者 3 年之内均死亡 50, 戒酒一段时间后腹水可消退或对药物治疗更佳 一项仅涉及酒精性肝病患者的随机试验已显示, 巴氯芬减轻酒瘾和减少饮酒,5mg 口服 tid 使用 3 天然后 10mg tid 51 失代偿乙型肝炎后肝硬化和自身免疫性肝炎相关腹水对特异性治疗亦有显著应答 52, 除酒精, 乙型肝炎和自身免疫性肝炎之外的肝脏疾病很少可逆, 到出现腹水时, 这些患者最好转送行肝移植评估而不是长时间药物治疗 表 4: 肝硬化腹水患者的治疗观点 一线治疗饮酒者, 应戒酒饮食限钠和饮食教育两种利尿剂, 常为安体舒通和速尿, 口服每日一次停止使用非甾体类抗炎药肝移植评估二线治疗停止使用 β- 受体阻滞剂, 血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂可考虑加用米多君, 特别是在严重低血压的患者中系列治疗性腹腔穿刺术肝移植评估经颈静脉肝内门体支架分流术 (TIPS) 三线治疗腹腔静脉分流 饮食和利尿剂肝硬化腹水的一线治疗关键是 (1) 教育饮食限钠 ((2000mg/ 天 [88mmol/ 天 ]) 和 (2) 口服利尿剂 16, 17 非常严格的限钠可加速腹水动员, 但由于其无味以及可能进一步加重通常就存在于此类患者的营养失调而不被推荐 门脉高压性腹水的液体丢失和体重改变与钠平衡直接相关, 是限钠而不是限水导致体重的下降, 液体随钠被动丢失 53,54 尿钠监测当体重下降的速度小于预期时, 尿钠排泄的测定是有价值的参数 16, 17 随机点尿钠为 0mmol/L 或 >100 mmol/l 时有临床价值, 但浓度位于两者之间则无帮助, 这是由于一天中缺乏一致的尿钠排泄以及缺乏总尿量数值, 后者可以从 300ml 至 3000ml 不等 与随机点尿液样本比较, 收集 24h 尿量以确定尿钠排泄非常有益, 然而, 全天尿量收集较为繁琐, 需提供患者容器口头或书面用法说明, 以及如何转送实验室以保证能够完整收集 5

6 标本 通过测量尿肌酐可评估完整收集的 24h 尿量, 男性肝硬化患者尿肌酐排泄 >15mg/kg/d, 女性肝硬化患者尿肌酐排泄 >10mg/kg/d, 尿肌酐少表明尿量收集不完整 无腹泻的非发热肝硬化患者总体非尿钠排泄 <10mmol/d 54 治疗的目标之一是增加尿钠排泄以使其超过 78mmol/d (88mmol 摄入 / 天 -10mmol 非尿钠排泄 / 天 ), 仅有 10%-15% 的患者自发性尿钠排泄 >78mmol/d, 而仅需单独饮食限钠 ( 无利尿剂 ), 然而, 如果可以选择, 多数患者宁愿服用利尿剂并且有更多些的钠摄入, 而不是不用药且更严格的钠限制 一个随机 点 的尿钠浓度大于尿钾浓度与 24h 尿钠排泄 >78mmol/d 相一致 55, 尿钠 / 尿钾的比值可取代繁琐的 24h 尿收集, 当其比值 >1, 患者可出现体液丢失, 比值越高, 尿钠排泄越多 液体限制绝大多数肝硬化腹水患者并不需要限制液体 肝硬化腹水患者常见慢些低钠血症, 其很少发病, 除非是在手术室肝移植过程中快速的纠正它 56 一项涉及 997 例肝硬化腹水患者的研究证实, 仅 1.2% 的患者血钠 120mmol/L, 仅 5.7% 的患者血钠 125mmol/L 57 在这种情况下, 尝试使用高渗盐水快速纠正低钠血症较低钠血症本身导致更多的并发症 58 Vaptans Vaptans 是一类相对较新的药物 -- 血管加压素受体拮抗剂, 其研究主要是在心功能不全, 也用于肝硬化 59, 60, 其用途是治疗低钠血症, 亦被研究用于减轻液体负荷 这些药物显示可纠正轻度低钠血症, 热而, 低钠血症的纠正与更重要的临床转归并不一致 在肝硬化患者中静脉注射用药物考尼伐坦 (Conivaptan ) 已被研究, 并批准用于治疗 等血容量性和高血容量性低钠血症 的住院患者 59, 生产厂家告知在肝硬化患者中应慎重使用该药, 可发生低钠血症快速纠正, 而产生永久的临床后遗症, 如脱髓鞘改变 口服药物托伐普坦 (Tolvaptan ) 可增加治疗前 <130mmol/L 患者的血钠浓度 60, 但停药后低钠血症可复发 61 一项涉及 1200 例肝硬化患者的研究 62, 最新的口服药物萨特普坦 (satavaptan) 被专门研究, 以确定其治疗腹水而不是低钠血症的疗效, 发现 在肝硬化腹水的长期处理中并无临床益处, 与安慰剂比较, 萨特普坦死亡率也更高 62 这些药物也可增加口渴 是否这些药物能安全有效而没有副作用的用于一组更需要纠正的肝硬化低钠血症 ( 血钠 120mmol/L) 患者尚不清楚, 成本效益也值得考虑 遗憾地是, 许多理论上允许治疗腹水的药物, 如血管紧张素转换酶抑制剂, 显示加重低血压而无临床使用价值 肝硬化腹水重度低钠血症应限制液体, 然而, 没有数据支持开始限制液体的明确界点, 也无数据支持限制的程度 实际上, 很少强制限制液体, 血钠 < mmol/L 是合理的界点 肝硬化患者通常无低钠血症相关症状, 除非血钠 <110mmol/L 或血钠快速下降 卧床休息尽管传统上推荐卧床休息 ( 基于来自心衰的推断 ), 但这不现实, 并且也无对照试验支持这一做法 肝硬化腹水患者直立姿势可加剧血浆肾素的升高, 理论上讲, 这增加钠储留, 但在提倡卧床休息之前, 尚需将这种理论概念转化为有临床价值的结果 利尿剂通常利尿剂治疗为上午一次口服安体舒通与速尿, 起始剂量为安体舒通 100mg 和速尿 40mg 16, 17 既往推荐安体舒通单独治疗, 但高钾血症以及该药的半衰期长使得仅在液体负荷较少的患者中作为单药使用 63 一项随机对照试验显示, 单独使用速尿较安体舒通疗效差 64 肝硬化患者口服速尿生物利用度较好, 静脉速尿伴有肾小球滤过率急性下降也支持口服途径治疗 65, 66 一项随机试验声称证实应该单独使用安体舒通, 仅在难治的患者加用速尿 67, 在单独安体舒通组利尿较缓慢并且较少需要剂量调整, 这样对门诊患者有益 61. 然而, 另一项随机试验表明初始联合治疗缩短中度腹水的动员时间 68, 最终多数患者需要联合治疗 起始联合治疗最大样本研究曾经实施 ( 包括 3860 例肝硬化腹水患者 ) 69, 起始联合治疗在快速钠排泄和维持血钾正常上是首选的治疗方法, 替代的方法是安体舒通单独治疗, 特别是在门诊 如体重下降和尿钠排泄不充分, 两种口服利尿剂每 3-5 天同步增加 (100mg:40mg) 一般而言, 这种比例能够维持血钾正常, 通常最大剂量安体舒通 400 mg/d, 速尿 160 mg/d 16, 17 低血钾患者可暂时停用速尿, 这在酒精性肝炎中非常常见 器质性肾脏疾病患者 ( 如糖尿病肾病或免疫球蛋白 A 肾病 ) 或行肝移植患者由于高钾血症的缘故, 安体舒通耐受剂量较常用量低 6

7 单一上午服药使依从性最大化, 服用药物超过每日一次降低了依从性, 并可引起夜尿 男性乳房发育症患者阿米洛利 (10-40mg/d) 能够替代安体舒通, 然而, 一项随机对照试验显示, 阿米洛利非常昂贵并且疗效次于安体舒通活性代谢物 70 氨苯喋啶, 美托拉宗和氢氯噻嗪亦用于腹水治疗 在安体舒通与速尿联合治疗的基础上加用氢氯噻嗪亦可快速导致低钠血症, 应避免或慎重使用 73. 新一代醛固酮拮抗剂依普利酮已应用于心衰 74, 但尚未在肝硬化腹水中使用 其它的利尿剂如托拉塞米和布美他尼, 在它们的费用合理之前, 必需先证实其优于现行的药物 虽然肝硬化腹水患者静脉注射 80mg 速尿能够引起肾灌注的急性下降及随后的氮质血症, 但在一项研究中一样的剂量亦显示区分利尿剂抵抗 (8h 内尿钠 <50mmol) 和利尿剂敏感患者 (>50mmol) 75, 另一项研究证实了上述观察 76, 静脉速尿 实验 可以快速的检查出利尿剂抵抗患者, 以便它们更快捷的接受二线治疗 75, 然而, 静脉速尿可引起氮质血症 ( 见下 ), 其重复使用应尽可能减至最少, 直至其安全性及有效性能被随机试验证实 66 一项最大样本, 多中心, 随机对照试验, 在腹水患者中饮食限钠并联合使用安体舒通和速尿, 显示超过 90% 的患者有效的减少腹水至可接受的水平 69 静脉白蛋白一项非双盲随机对照试验证实, 在新发腹水患者当中每周输注 25g 白蛋白持续 1 年, 随后每 2 周输注较单独利尿剂改善生存率 77. 然而, 在提倡这一极其昂贵的治疗之前, 在美国尚需进一步分析其成本效益比 住院最初可尝试门诊治疗, 然而, 部分肝硬化腹水患者也有胃肠道出血, 肝性脑病, 细菌感染, 和 / 或肝癌, 需要住院明确诊断以及处理其肝脏疾病和液体负荷 胃肠道活动性出血, 肝性脑病或肾功能衰竭的患者应停用利尿剂 经常需要强化教育以使患者理解饮食和利尿剂是非常有效并值得努力的 体重减轻的速度重度水肿患者体重减轻没有限制, 一但水肿解决, 每天最大不超过 0.5kg 可能是合理的 78 未控制或复发的肝性脑病, 尽管限制液体但血钠仍 <120mmol/L. 或血肌酐 >2.0mg/dL(180umol/L) 应终止利尿剂, 评估现状, 并考虑二线治疗方案 在过去, 腹水患者常常由于诊断和治疗的不确定以及医源性问题延长了住院时间, 尽管腹部无临床可查的腹水是合理的最终目标, 但这并不是出院的先决条件, 以腹水为主要问题的稳定患者, 在确定他们对医疗方案应答后, 可以获准出院至门诊就治, 然而, 为了患者早日离院, 他们应该及时至门诊就诊, 理想地是在出院 1 周内 心功能不全时出院后 7 天内门诊预约与 30 天内再住院率低有关 79 避免或慎重使用的药物肝硬化腹水患者血压是由升高的缩血管因子如血管加压素, 血管紧张素, 醛固酮所维持, 以代偿一氧化氮的血管舒张作用 8 动脉血压可独立预测肝硬化的生存率, 那些平均动脉血压 >82 mmhg 的患者 1 年生存率为 70%, 而那些 82 mmhg 的患者 1 年生存率则为 40% 80, 抑制这些缩血管因子的药物预期将降低血压, 他们如这样做应记录在案 81, 降低血压可能会使生存率恶化 肝硬化腹水患者应避免或慎重使用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂, 欧洲肝脏研究学会腹水指南推荐, 它们一般在腹水患者中不应使用 82, 在少数情况下, 当使用这些药物, 应密切监测血压和肾功能以避免快速发展为肾功能不全 一项前瞻性研究显示, 心得安缩短顽固性腹水患者的生存率 83, 这可能是在血压方面的负性影响, 以及顽固性腹水时服用心得安导致腹腔穿刺术诱发循环功能障碍发生率增加 84 顽固性腹水患者应密切监测血压和肾功能, 每例患者必须仔细权衡 β- 受体阻滞剂的风险和效益比, 那些顽固性腹水或那些出现低血压恶化或氮质血症加重的患者, 应考虑停用或不启用 β- 受体阻滞剂 前列腺素抑制剂如非甾体消炎药物可降低肝硬化患者尿钠排泄, 诱发氮质血症 85, 在这种情况下, 应避免使用这些药物, 仅在少数缺血性心脏病或神经系统事件风险超过氮质血症加重或消化道出血的患者, 可使用低剂量阿司匹林 张力性腹水的治疗 7

8 首次大量放腹水可快速改善张力性腹水, 一项前瞻性研究证实, 利尿剂抵抗的张力性腹水患者在腹腔穿刺术后未输注胶体, 亦可安全的单次放腹水 5 L 86 不论是否为利尿剂抵抗的顽固性腹水患者, 随静脉白蛋白 (8g/L 腹水 ) 使用, 可安全的大量放腹水 87, 然而, 大量放腹水无助于改善腹水形成的基本问题, 如钠潴留 可以预见大量放腹水较小心利尿 ( 数天至数周 ) 减少腹水更为迅速 ( 数分钟 ) 88, 单次大量放腹水随后饮食及利尿剂治疗是张力性腹水患者恰当的治疗 87, 88 在利尿剂敏感的患者, 通过利尿剂可减少腹水故连续腹腔穿刺放腹水似乎并不恰当 为了防止再发腹水, 钠盐摄入量应该减少并使用利尿剂增加尿钠排泄 每例患者都应选择最佳的利尿剂剂量, 每 3~5 天逐步增加利尿剂用量, 直至尿钠排泄和体重减少达到预期标准 -- 这需要一定的时间, 静脉速尿 试验 则可缩短这一时间, 然而, 还需经随机试验进一步明确 75 尽管有对照试验已证实, 肝硬化张力性腹水患者腹腔穿刺大量放腹水较利尿剂治疗更快, 但并不应该将其作为所有腹水患者的一线治疗方法 88 一线治疗为饮食限钠和利尿剂, 并如果相关的话应戒酒 ( 表 4) 在门诊, 应检测体重 体位性症状以及血电解质, 尿素, 肌酐 如果体重减少不够, 则应检测随机尿钠 / 钾比值或 24h 尿钠, 体重未减少且尿钠 / 钾比值 >1 或 24h 尿钠 >78mmol/d 的患者, 是由于每天饮食钠超过 88mmol/d, 应建议更严格的限钠饮食, 这些患者不应轻易判断为利尿剂抵抗, 也不应选择二线的治疗方法, 除非确认他们按要求进行了饮食控制 体重未减少且每天尿钠排泄 <78mmol/d 的患者, 应增加利尿剂用量 随访的频率应该根据治疗效果和病情是否稳定而定, 部分患者需要每 2~4 周检查一次, 直至治疗有效果并且没有出现恶化 此后, 每几个月评估一次比较合适 严重的门诊患者治疗, 特别是限制饮食的辅导教育, 可能会避免以后入院治疗 作为肝硬化的一种并发症, 发生腹水者预后较差 9. 这些患者应考虑行肝移植 推荐意见 7. 肝损害与酒精有关的腹水患者, 应戒酒 (I 类, B 级 ) 8. 有腹水的酒精性肝病患者, 可服用巴氯芬 (Baclofen) 减轻酒瘾和减少饮酒 (IIb 类, C 级 ) 9. 肝硬化腹水患者一线治疗包括限钠 [88mmol/d(2000mg/d ), 饮食教育 ] 和利尿 ( 口服螺内酯和 / 或呋塞米 ) (IIa 类, A 级 ) 10. 除非血钠低于 125 mmol/l, 否则限水并不是必须的 (III 类, C 级 ) 11. Vaptans 可改善肝硬化腹水患者的血钠, 然而, 考虑到其费用, 潜在的风险, 以及在临床有意义的转归中缺乏疗效证据, 目前 Vaptans 的使用并无正当的理由 (III 类, A 级 ) 12. 张力性腹水患者可先行治疗性腹腔穿刺术, 随后限钠和口服利尿剂 (IIa 类, C 级 ) 13. 利尿剂敏感的患者应首先限钠和口服利尿剂治疗, 而不是系列腹腔穿刺术 (IIa 类, C 级 ) 14. 肝硬化腹水患者使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂可能有害, 在每例患者必须慎重考虑, 并监测血压和肾功能 (III 类, C 级 ) 15. 除特殊情况之外, 肝硬化腹水患者应避免使用非甾体消炎药物 (III 类, C 级 ) 16. 肝硬化腹水患者应考虑行肝移植 (I 类, B 级 ) 顽固性腹水顽固性腹水定义为腹水潴留 (1) 对饮食限钠和大剂量利尿剂 ( 安体舒通 400mg/d 和速尿 160mg/d) 治疗不敏感, 或 (2) 治疗性腹腔穿刺术后迅速复发 89 利尿剂治疗失败可表现为 (1) 尽管使用利尿剂, 体重无下降或下降很少, 以及尿钠排泄不足 (< 78 mmol/d), 或 (2) 发生临床显著的利尿剂相关并发症, 如肝性脑病, 血肌酐 >2.0 mg/dl, 血钠 < 120 mmol/l, 或血钾 >6.0 mmol/l 随机试验已显示, 少于 10% 的肝硬化腹水患者常规药物治疗无效 64,69 单药治疗方案 β- 受体阻滞剂缩短顽固性腹水患者的生存率 83, 因此, 在这种情况下, 应考虑停用或不启用这些药物 一项随机试验已显示, 口服米多君 7.5 mg tid 增加尿量, 尿钠, 平均动脉压和生存率 90 护士和护理人员可能不愿意为严重低血压患者提供利尿剂, 在利尿剂基础上加用米多君可以增加血压, 理论上可将利尿剂抵抗患者逆转为利尿剂敏感患者 停用 β- 受体阻滞剂以及加用米多君后, 常规药物治疗仍无效的患者可选择 (a) 系列治疗 8

9 性腹腔穿刺术,(b) 肝移植,(c) 经颈静脉肝内门体支架分流术 (TIPS),(d) 腹腔静脉分流, 和 (e) 实验性药物治疗 ( 表 4) 系列治疗性腹腔穿刺术系列治疗性腹腔穿刺术可有效地控制腹水 通常应尽量减少腹腔穿刺术的次数 现已有对照试验发表证实了这种方法的安全性 88, 即使是在无尿钠排泄的患者当中 大约每 2 周行腹腔穿刺术以控制腹水 16, 17, 一旦患者考虑为利尿剂抵抗, 通常可停用利尿剂, 欧洲指南推荐, 如在利尿剂治疗期间尿钠 < 30 mmol/d, 可停用利尿剂 82 腹腔穿刺术的频率可以了解患者对饮食顺从性的程度,5L 被认为是腹腔穿刺大量放腹水, 需要更为频繁而不是每 2 周一次的腹腔穿刺放腹水约 10L 的患者, 显然未遵循饮食 近年来, 新的腹腔穿刺设备 ( 如多孔的, 大口径穿刺针 ) 已投入使用, 可以提高治疗性腹腔穿刺术的速度和降低其难度 虽然有学者预测治疗性腹腔穿刺术较诊断性腹腔穿刺术并发症发生率更高, 但尚无前瞻性研究证实 19, 22 虽然留置导管可用于恶性腹水, 但在提倡使用它们之前, 必需在肝硬化中证实它们的安全性和有效性 胶体替代治疗性腹腔穿刺术一个有争议的问题就是胶体替代 在一项研究中,105 例张力性腹水患者随机分成两组, 腹腔穿刺术后补充白蛋白 (10g/L) 与不补充白蛋白 91, 利尿剂治疗无效并不是进入此项研究的先决条件, 实际上 31.4% 的患者并未接受过利尿剂治疗 91, 与补充白蛋白组相比较, 未补充白蛋白组血电解质, 血清肾素水平以及血清肌酐有显著的统计学改变 ( 虽然无症状 ), 但临床上发病率或死亡率并无增加 91 尽管另一个研究证实, 腹腔穿刺术后血浆肾素水平增加的这部分患者预期寿命有下降, 但还没有一个足够大的研究证实, 与腹腔穿刺术后补充白蛋白患者相比较, 未补给血浆代用品的患者生存率下降 92 目前已有其它多项随机试验发表, 一篇包括 17 项试验共计 1225 例患者的荟萃分析, 证实白蛋白组死亡率下降, 死亡比值比为 0.64 (95%CI, ) 93, 白蛋白优于其它的血浆代用品, 平均放腹水量为 L 93, 研究中每放腹水 1L 输注白蛋白 5-10g,6-8 g/l 是最常用的剂量 一项研究在 70 例患者中比较白蛋白输注剂量,4g/L 组与 8g/L 组比较, 腹腔穿刺术后诱发的循环功能障碍和肾损害发生率相似 94 如输注白蛋白, 每放 1L 腹水输注 6-8g 白蛋白似乎是合适的, 通常在腹腔穿刺术期间或紧接其后输注 欧洲仅有浓度为 20% 的静脉白蛋白, 美国有浓度为 5% 和 25% 的静脉白蛋白, 后两者均为等渗, 输注 5% 的静脉白蛋白增加 5 倍的钠负荷 随机试验显示, 静脉注射特利加压素 ( 在开始腹腔穿刺术时,8h 后和 16h 后注射 1mg) 和口服米多君 ( 腹腔穿刺术后 72h), 与白蛋白同样有效地抑制血浆肾素水平升高, 但美国目前尚未批准使用特利加压素 95,96 腹腔穿刺术后使用血浆代用品的部分争议是研究的设计, 还需要更多的研究, 特别是在明确的利尿剂抵抗性腹水患者当中, 将生存率作为具体终点的研究 长期治疗性腹腔穿刺术仅作为 10% 的确实利尿剂治疗失败患者的挽救手段 系列腹腔穿刺术也丢失蛋白质, 加重营养不良并容易诱发感染 97 肝移植应考虑作为腹水患者的治疗手段, 一但患者常规药物治疗无效,21% 的患者将在 6 个月内死亡 98, 顽固性腹水患者应及时转诊 TIPS 经颈静脉肝内门体支架分流术 (TIPS) 是侧侧门腔分流, 通常在局麻下由介入放射学家操作 , 在有些中心, 特别是欧洲, 肝脏病学家进行该项操作 一些中心使用全身麻醉 一项随机试验比较 TIPS 与腹腔穿刺大量放腹水, 证实 TIPS 组死亡率更高, 但该研究样本量非常少, 并包含了晚期肝病患者, 且就这一相对较新的技术而言, 是我们早期的经验 101 比较 TIPS 与连续性腹腔穿刺大量放腹水的四项大样本, 多中心随机对照试验已完成并发表 99, 100, 102, 103 ( 表 5), 所有的这些报道均显示 TIPS 组能更好的控制腹水 一项研究报道通过单因素分析 TIPS 组无生存益处, 但多因素分析 TIPS 组有统计学显著的生存益处 99 另一项研究报道 TIPS 组可预防肝肾综合征但成本较高, 总体上肝性脑病发生率相似, 但 TIPS 组程度较重 100 一项研究显示 TIPS 组无生存益处, 倾向 (P=0.058) 有更多的中度或重度肝性脑病, 但生活质量无影响,102 最近期发表的文献报道 TIPS 组有生存益处, 并且两组住院率相似, 但 TIPS 组有更多的重度肝性脑病 103 9

10 就这些试验已有多个荟萃分析发表 , 均报道 TIPS 组能更好的控制腹水, 并有更多的肝性脑病 令人遗憾的是, 复发张力性腹水而不是顽固性腹水是部分患者依从性差的常见表现 使用个体患者资料的荟萃分析报道,TIPS 显著 (P=0.035) 改善未行肝移植患者的生存率, 发生肝性脑病首次发作的累计概率相似 103 仅有一项试验需要特定的心脏射血分数阈值 (>50%) 作为病例符合的入选标准 102 由于其高动力循环状态, 肝硬化患者心脏射血分数通常大于 70%-75% 109, 心脏射血分数 >60% 可能更适合作为 TIPS 研究的入选标准, 这是由于心脏射血分数在 50%-60% 之间和那些舒张功能不全的患者, 可能有更高的 TIPS 术后心衰风险和生存率下降 110, 111 器质性肾脏疾病特别是透析患者, 如同那些功能性肾功能不全患者一样, 对 TIPS 无应答 112 表 5;TIPS 比较系列腹腔穿刺大量放腹水的大样本随机对照试验 编号收集标准随机和分析方法 N 腹水控制生存率肝性脑病 99 张力性腹水和 无详细资料 60 61% 比 18%(P =0.006) 69% 比 52%(P =0.11) 58% 比.48%* 4 周治疗失败 100 药物常规治疗密封不透明 70 51% 比 17%(P =0.003) 41% 比 35%* 全组 77% 比 66%(P =0.29) 无效信封意向治疗重度 60% 比 34%(P =0.03) 102 顽固性腹水 无详细资料 ; % 比 16%(P<0.001) 40% 比.37%* 中重度 38% 比.12% 意向治疗 (P=0.058) 103 无效或复发无详细资料 66 79% 比.42%(P =0.0012) 77% 比.52%(P =0.021) 重度 (P = 0.039) *P 值无显著差异与此同时, 聚四氟乙烯覆膜支架被推出, 一项随机试验显示,1 年内聚四氟乙烯覆膜支架开放时间两倍于未覆膜支架 回顾性多中心研究显示, 与未覆膜支架比较, 覆膜支架分流有更多的 2 年生存率 113, 114, 多年来覆膜支架已成为标准治疗 同时, 一种评分系统, 终末期肝病模型 (MELD) 被提出并证实能预测 TIPS 术后 3 个月的死亡率 115 上述所有试验是在覆膜支架可利用之前开始的, 并且更多的是在这一评分系统普及之前实施的, 此外, 有些研究者和试验在 TIPS 术后停用了利尿剂, 这进一步限制了其疗效 TIPS 常转变利尿剂抵抗的患者成为利尿剂敏感,TIPS 术后给以利尿剂并调整其剂量以实现排钠是恰当的 随着 TIPS 经验的积累, 患者筛选水平的改善 ( 如心脏射血分数和 MELD), 以及支架本身技术的改进, 将来试验的结果可能好于过去的试验, 应计划更多的随机试验, 同时, TIPS 应为二线治疗 关于这一主题实践指南有更详细的论述 116 腹腔静脉分流作为腹水的一种生理性治疗, 腹腔静脉 Denver 分流 ( 和终止 LeVeen 分流 ) 在十九世纪七十年代盛行 69, 117, 然而, 对照试验显示, 与药物治疗比较, 腹腔分流术通道开放时间短, 并发症多及无生存益处, 使该方法几近中止 69, 117, 目前, 腹腔分流术作为下列利尿剂抵抗患者的挽救性治疗手段 ; 未列入肝移植或 TIPS 候选, 和由于多处外科手术瘢痕或内科医师不愿意和无实施腹腔穿刺术能力而未列入系列腹腔穿刺术候选的患者 介入放射学家报道在无外科医师参与下可实施腹腔静脉分流术 118 经验性治疗顽固性腹水患者有一些经验性治疗, 除了新发腹水患者定期输注白蛋白的非盲随机对照试验 ( 前面已述 ) 之外, 一项回顾性研究证实, 未列入 TIPS 候选的顽固性腹水患者, 每周输注 50g 白蛋白有助于减轻体重 77, 119 新发或顽固性腹水应考虑定期输注白蛋白, 直至有更多的研究证实其疗效和成本效益比 一项初步随机试验, 在肝硬化腹水且血浆去甲肾上腺素水平 >300pg/mL 的患者, 比较口服可乐定 0.075mg bid 与安慰剂, 证实前者腹水动员速度加快, 并发症较少 120 另一项初步随机试验, 在肝硬化顽固性腹水且血浆去甲肾上腺素水平 >300pg/mL 的患者, 比较腹腔穿刺术 + 白蛋白与可乐定 + 安体舒通, 证实后者住院时间更短 121 放射学家与外科医师共同开发了一种将腹水引流至膀胱的设备 120, 这些新技术尚无随 10

11 机试验报道 在这些创新被我们接受之前, 我们期待这些研究的结果出现 据报道, 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) 中基因与顽固性腹水和生存率降低有关, 这一发现可能会导致 个体化治疗 肝硬化腹水患者 123 推荐意见 17. 在每例顽固性腹水患者当中, 必须仔细权衡 β- 受体阻滞剂的风险与效益, 其使用常并发全身性低血压, 在这种情况下应考虑中止或不使用这些药物 (III 类, B 级 ) 18. 顽固性腹水患者应避免使用血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂, 其使用常并发全身性低血压 (III 类, B 级 ) 19. 口服米多君已证实可改善顽固性腹水患者的临床转归和生存率, 在这种情况下应考虑使用该药 (IIa 类, B 级 ) 20. 顽固性腹水患者可行系列治疗性腹腔穿刺术 (I 类, C 级 ) 21. 一次腹腔穿刺放腹水 < 4-5 L, 腹腔穿刺术后可不必输注白蛋白 (I 类, C 级 ) 22. 对于腹腔穿刺大量放腹水, 每放 1 L 腹水输注白蛋白 6-8 g 显示改善生存率, 故推荐使用 (IIa 类, C 级 ) 23. 顽固性腹水患者应尽快转诊行肝移植, 即便患者是其它方面的肝移植候选人 (IIa 类, C 级 ) 24. 满足那些已发表的随机试验中入选标准的经选择合适患者, 可考虑行经颈静脉肝内门体支架分流术 (TIPS)(I 类, A 级 ) 25. 不能行腹腔穿刺术 肝移植或 TIPS 的顽固性腹水患者, 应考虑由经验丰富的外科医师或介入放射学家行腹腔静脉分流术 (IIb 类, A 级 ) 自发性细菌性腹膜炎诊断通过诊断性腹腔穿刺术, 发现住院的肝硬化腹水患者腹水感染十分常见 ( 既往系列报道达 12%) 18, 现今由于在高危的亚组患者行预防性治疗, 发病率已有降低 自发性细菌性腹膜炎 (SBP) 诊断是指 ; 腹水中性粒细胞 (PMN) 计数升高 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L), 无明显的腹腔内外科可治疗的感染源 124 确诊腹水感染之前, 必需行腹腔穿刺术及行腹水分析 无腹腔穿刺术而单纯 临床诊断 腹水感染是不够的, 临床医师临床判断感染可能性不大并不能排外感染的存在 125 经验性治疗无腹水检测样本的疑是感染不允许使用窄谱抗生素, 除非培养的微生物对窄谱抗生素敏感 如在给药后 6h 重复行腹腔穿刺术, 可发现甚至一次有效的广谱抗生素亦可导致 86% 的病例培养无细菌生长, 仅检测到耐药株 33 试纸测试腹水及自动细胞计数的方法可改善感染的早期检测, 差不多在 2-3 分钟之内 既往研究使用的尿液试纸并不能校准至 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L), 这样这些研究报道敏感性差 (<50%) 就并不令人感到意外 32 一种专为腹水设计的新型试纸可校准至 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L), 据报道敏感性达 100% 33, 但在广泛推荐使用之前, 尚需进一步证实 经验性治疗临床腹水 PMN 计数 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L) 而考虑腹水感染的患者, 应接受经验性抗生素治疗 ( 表 6) 17, 124 腹腔内巨噬细胞能杀灭侵入的细菌, 腹水 PMN 计数升高可能表达一线防御的缺陷 如果 (1) 腹水在血培养瓶中培养,(2) 既往无抗生素治疗史, 且 (3) 无其它腹水 PMN 计数升高可解释的病因 ; 如血性腹水, 腹膜癌症, 胰腺炎或腹膜结核 17, 41, 44, 从腹水样本中分离细菌将最大化 满足上述标准但培养阴性的患者, 诊断为培养阴性的中性粒细胞性腹水 (culture negative neutrocytic ascites) 126 PMN 计数用于诊断的初始阈值是 500 个 / mm 3 (0.5 x 10 9 /L) 126, 然而, 随后的研究将该阈值修正为 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L) 127 培养阴性的中性粒细胞性腹水患者与 SBP 有相似的症状, 体征与死亡率, 应接受经验性抗生素治疗 124 一项前瞻性研究显示, 在首次抗生素治疗前, 快速先后行 2 次腹腔穿刺术 ( 间隔大约 8h), 证实仅 8% 的 PMN 计数升高的腹水培养阳性患者自发转变为培养阴性 128 绝大多数培养阳性的中性粒细胞性腹水患者, 在首次抗生素治疗前, 快速先后获取腹水样本, 证实有升高的细菌计数与升高的 PMN 计数 128 绝大多数培养阴性的中性粒细胞性腹水患者, 在首次抗生素治疗前, 快速先后获取腹水样本, 仍维持这种腹水状态,34.5% 转为培养阳性 128 表 6; 自发性细菌性腹膜炎 (SBP) 的治疗 11

12 编号研究设计随机和分析方法 N 结果 P 死亡率 P 131 头孢噻肟比氨苄青 随机数字表 73 感染治愈 <0.02 感染相关死亡率 NS 霉素 / 妥布霉素治 85% 比 56% 19% 比 31%,, 住院 疗重度感染 死亡率 33% 比 43% NS 天比 10 天头孢噻 密封不透明 100 治愈 93% 比 NS 感染相关死亡率 NS 肟治疗 SBP 信封意向治疗 91%, 复发 0% 比 4%, 住院 12% 比 13% 死亡率 33% 比 43% NS 139 口服氧氟沙星比 密封信封 123 缓解率 84% NS 住院死亡率 19% 比 NS 头孢噻肟治疗 SBP 比 85% 19% 141 头孢噻肟加或不 密封信封 126 缓解率 98% NS 住院死亡率 10% 比 <0.01 加白蛋白治疗 SBP 意向治疗 比 94%, 肾 29% 功能衰竭 10% 比 33% 腹水 PMN 计数较培养更为快速有效 ( 试纸在 2-3 分钟内出结果 ), 并可明确真正需要经验性抗生素治疗的患者 33, 124, 直至腹水培养生长细菌才开始的延迟治疗可能导致患者死于严重的感染 部分患者在中性粒细胞反应之前的细菌性腹水阶段检测到感染,< 250 个 /mm 3 (0.25 x 10 9 /L), 称之为中性粒细胞不增高单株细菌性腹水 (monomicrobial nonneutrocytic bacterascites) 129 一项研究中, 在未使用抗生素并且无中性粒细胞反应的情况下,62% 的 129 患者细菌定植消退 细菌定植未消退和进展为 SBP 的细菌性腹水患者有感染的症状或体征 129, 因此, 肝硬化腹水患者有令人信服的感染症状或体征 ( 发热, 腹痛, 或不明原因的肝性脑病 ), 则不论腹水 PMN 计数多少, 均应接受经验性治疗, 直至细菌培养结果出来 酒精性肝炎患者有一定的特殊性, 这些患者可有发热, 白细胞增多和腹痛, 而误为 SBP, 另外, 他们也可发生 SBP 这些患者并不会因为外周白细胞增加而出现腹水 PMN 计数假性升高 130 升高的 PMN 计数推测代表了 SBP 如腹水, 血液和尿液证实无细菌生长, 有发热和 / 或外周白细胞增加的酒精性肝炎患者, 经验性抗生素治疗 ( 对于推测的腹水感染 ) 可在 48h 后停止 疑是腹水感染的患者应保证相对广谱的抗生素治疗, 直至药敏试验结果出来 一项对照试验显示, 第三代头孢菌素头孢噻肟钠优于氨苄青霉素加妥布霉素 131 头孢噻肟钠或类似的第三代头孢菌素是疑是 SBP 的首选治疗药物, 它覆盖 95% 的菌群包括 3 类最常见的菌株 ; 大肠杆菌, 肺炎克雷伯氏菌与肺炎球菌 ( 表 6) 131, 获知药敏试验结果后, 通常可使用窄谱抗生素, 一项涉及 100 例患者的随机对照试验证实, 典型 SBP 患者 5 天与 10 天治疗同样 132 有效 静脉头孢噻肟钠 2g q8h 显示极好的腹水液水平 ( 一次给药后 20 倍的杀伤力 ) 133 一项非对照研究证实, 静脉头孢曲松 1g bid 使用 5 天, 可有效的治疗培养阴性的中性粒细胞性腹水 134 近年来, 在高危人群中广泛使用喹诺酮类药物预防 SBP, 以及频繁的住院, 并接触广谱抗生素 ( 见下 ), 导致了菌株的变化, 出现越来越多的革兰氏阳性菌与超广谱产 β- 内酰胺酶肠杆菌 多重耐药菌感染的危险因素包括: 院内感染源, 长期诺氟沙星预防性治疗, 135 近期耐药菌感染, 近期使用了 β- 内酰胺抗生素 这些耐药菌感染与死亡率上升有关 135, 可影响肝移植术后护理并使之复杂化 138, 我们 137 可能会遭遇到无有效治疗方法的细菌 为尽量减少细菌耐药性, 慎重的做法是限制预防性应用抗生素, 仅用于符合随机试验纳入标准的患者 ( 见下 ), 尽量缩短抗生素治疗感染的疗程, 一旦获知药敏试验结果, 即应用窄谱抗生素 这样, 应定期检测各个医院引起肝硬化感染的敏感菌, 并适当调整经验性抗生素目录 135 口服治疗一项随机对照试验报道, 无呕吐, 休克,2 级或 2 级以上的肝性脑病或血肌酐 >3 mg/dl 139 的 SBP 患者, 口服氧氟沙星 (400mg bid 平均 8 天 ) 与胃肠外头孢噻肟钠给药同样有效, 仅 139 有 61% 的 SBP 患者满足上述标准, 所有治疗患者均为住院患者 一项随机试验显示, 既往未接受喹诺酮类药物预防的患者, 静脉环丙沙星随后口服该药较静脉头孢他啶有更好的成 12

13 本效益比 140 接受喹诺酮类药物预防的患者, 可能感染喹诺酮类药物耐药株, 这种情况下应改变用药 在头孢噻肟钠基础上静脉输注白蛋白, 一项对照试验报道, 随机分配患者为单独头孢噻肟钠和头孢噻肟钠 + 6h 内输注白蛋白 1.5g/kg 并在第 3 天给予白蛋白 1.0g/kg 141, 后者死亡率从 29% 降至 10% 141 改善晚期肝硬化 142 并发症常有报道, 然而, 很少显著地改善生存率 最近的一项研究显示, 当血肌酐 >1 mg/dl, 血尿素氮 >30 mg/dl 或总胆红素 >4mg/dL 应输注白蛋白, 未满足上述条件的患者不必给于白蛋白 143 在 SBP 中白蛋白优于羟乙基淀粉 144 鉴别继发性细菌性腹膜炎继发性细菌性腹膜炎是指由腹腔内外科可治疗感染源引起的腹水感染, 可误认为 SBP 35 不到 5% 的感染性腹水是由腹腔内外科可治疗感染源所致 145 继发性细菌性腹膜炎可分为两种亚型 ; 内脏游离穿孔 ( 如十二指肠球部溃疡 ) 与无穿孔的包裹性脓肿 ( 如肾周脓肿 ) 35 症状与体征无助于区别需外科手术干预的继发性细菌性腹膜炎( 上述两亚型 ) 和仅需抗生素治疗的 SBP 35 35, 相反, 首次腹水液分析和对治疗的应答有助于鉴别, 内脏游离穿孔特点是 PMN 计数 250 个 / mm 3 ( 常成千上万 ), 革兰氏染色及培养显示多种微生物 ( 常包括真菌和肠球菌 ), 并具有以下标准中至少两条 ; 总蛋白 >1g/dl, 乳酸脱氢酶大于血清水平正常上限, 糖 < 50mg/dl 35 在肝硬化腹水 PMN 计数 250 个 / mm 3 的患者中, 检测腹水细菌革兰氏染色, 培养, 总蛋白,LDH 和糖是有价值的 3, 既往一项前瞻性研究显示, 这些标准检查穿孔的敏感性为 100%, 但特异性仅为 45% 35, 近期一项研究进一步证实, 上述 3 个标准和 / 或多种微生物培养敏感性为 96%,CT 扫描可诊断 85% 的继发性细菌性腹膜 145 炎患者 腹水癌胚抗原 >5ng/ml 或腹水碱性磷酸酶 >240U/L 也有助于鉴别消化道穿孔, 其敏感性 36 为 92%, 特异性为 88%, 但这些标准在非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中无预测价值, 满足上述任何一条消化道穿孔标准者应行急诊 CT 扫描 35, 36 总蛋白,LDH 和糖检测非穿孔的继发性细菌性腹膜炎敏感性仅有 50% 治疗 48h 后随访 PMN 计数有助于这些患者的鉴别 35 在 SBP 中, 恰当的抗生素治疗 48h 后 PMN 计数基本上是低于治疗前 PMN 计数, 相反, 尽管已治疗, 在穿孔和非穿孔的继发性细菌性腹膜炎中 PMN 计数仍升高 35 证实有游离穿孔或非穿孔的继发性细菌性腹膜炎患者, 应在第三代头孢菌素基础上 35,145 加用覆盖厌氧菌的药物, 并可能需要外科手术 通过抗生素与外科手术治疗的继发性细菌性腹膜炎患者, 其死亡率与抗生素治疗的 SBP 相似 35 腹腔穿刺术随访多数感染性腹水并不需要随访腹水液分析 146 绝大多数 SBP 有典型的起始疾病 ( 如晚期肝硬化 ), 具有典型的症状及腹水液分析 ( 总蛋白 1g/dl,LDH 小于血清水平 5 正常上限, 糖 50mg/dl), 单株微生物和对治疗的显著临床应答, 146 重复腹腔穿刺能证实培养无菌以及 SBP 患者 PMN 计数的显著下降, 然而, 这并无必要, 相反, 适当的时候, 重复腹腔穿刺有助于提高疑是继发性细菌性腹膜炎的诊断, 以及尝试进一步评估和外科干预 35 推荐意见 26. 住院的腹水患者应行腹腔穿刺术, 有腹水感染症状 体征或实验室检查异常 ( 如 : 腹痛或肌紧张 发热 肝性脑病 肾功能衰竭 酸中毒或外周血白细胞增多 ) 的患者应重复行腹腔穿刺术检查 ( 不论住院与否 ) (I 类, B 级 ) 27. 社区近期无 β- 内酰胺类抗生素使用史的腹水患者, 腹水中性粒细胞 (PMN) 计数 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L) 则应接受经验性抗生素治疗, 如静脉第三代头孢菌素, 首选头孢噻肟钠 2g/ 8h (I 类, A 级 ) 28. 医院内近期有 / 无 β- 内酰胺类抗生素使用史的腹水患者, 腹水 PMN 计数 250 个 / m m 3 (0.25 x 10 9 /L), 则应基于当地肝硬化患者的细菌药敏试验接受经验性抗生素治疗 (IIa 类, B 级 ) 29. 既往无喹诺酮类药物使用史, 无呕吐, 休克,2 级或 2 级以上的肝性脑病或血肌酐 >3 mg/dl 的住院患者, 可考虑口服氧氟沙星 (400mg bid) 以替代静脉头孢噻肟钠 (IIa 类, B 级 ) 30. 腹水 PMN 计数 < 250 个 / mm 3 (0.25 x10 9 /L), 并有感染的症状或体征 ( 如体温 >

14 或腹痛或肌紧张 ) 的患者, 在等待培养结果的同时也应接受经验性抗生素治疗, 如静脉头孢噻肟钠 2g/ 8h (I 类, B 级 ) 31. 如肝硬化患者腹水 PMN 计数 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L) 且高度疑是继发性腹膜炎时, 还需行腹水总蛋白 乳酸脱氢酶 糖和革兰氏染色, 癌胚抗原, 碱性磷酸酶检查以鉴别 SBP 和继发性腹膜炎 (IIa 类, B 级 ) 32. 医院内近期有 / 无 β- 内酰胺类抗生素使用史, 和 / 或培养生长不典型细菌, 或治疗后临床反应不典型的腹水患者, 腹水 PMN 计数 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L), 则应在治疗后 48h 随访腹腔穿刺术, 以评估 PMN 计数和培养的应答情况 (IIa 类, C 级 ) 33. 腹水 PMN 计数 250 个 / mm 3 (0.25 x 10 9 /L) 且临床疑是 SBP 的患者, 有血肌酐 >1 mg/dl, 血尿素氮 >30 mg/dl 或总胆红素 >4mg/dL 可在检查后 6h 内给予白蛋白 1.5g / kg, 并在第 3 天给予白蛋白 1.0g / kg (IIa 类, B 级 ) SBP 预防质子泵抑制剂的使用与 SBP 发病率增加有关 147, 在一项研究中,68% 的患者并未记录该药物使用的适应症 147, 限制性使用这些药物的数据表明, 有助于预防 SBP 鉴别发生 SBP 的其它危险因素 ( 包括腹水蛋白浓度 < 1g/dl 或 1.5g/dl, 静脉曲张破裂出血, 和既往有 SBP 发作史 ) 来自于各预防性抗生素治疗的随机对照试验 ( 表 7) 据报道 SBP 1 年的复发率达 69% 155 报道显示每天口服诺氟沙星 400mg /d 在 (1) 腹水蛋白浓度低与 (2) 既往有 SBP 发作史的患者成功预防 SBP 149,150 口服诺氟沙星 400mg bid 7 天有助于预防静脉曲张破裂出血患者的感染 151 患者活动性出血期间抗生素可静脉给药, 氧氟沙星 (400mg/d) 有助于预防治疗, 然而, 在许多处方中已不再使用该药 152 一项随机试验显示, 头孢曲松静脉给药 1g /d 7 天优于口服诺氟沙星 153 有文献报道, 肝硬化腹水患者每周口服 5 次两倍剂量的甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲恶唑或每周一次 750mg 环丙沙星也能有效的预防 SBP 发生 154,156, 然而, 间歇剂量给药可快速的导致菌株耐药 157, 每日剂量给药可能优于间歇剂量给药 表 7; 预防自发性细菌性腹膜炎 (SBP) 的荟萃分析试验 编号试验类型试验数量 / 患者结果 P 死亡率 P 158 消化道出血 5/534 感染下降 32% 0.01 下降 9% AFTP <1.5 g/dl 时 4/190 OR OR 的一级预防 (95% CI ) (95% CI ) 160 口服预防 8/647 RR RR (95% CI ) (95% CI ) 缩写 :OR 比值比,CI 可信区间,AFTP, 腹水总蛋白,RR 相对风险一项包括 5 篇肝硬化胃肠道出血试验的荟萃分析显示, 治疗组有 9.1% 的生存益处 158 一项荟萃分析, 包括了 4 篇肝硬化腹水总蛋白 <1.5 g/dl 患者一级预防 SBP 的随机试验, 证实有细菌感染以及死亡率降低 (odds ratio 0.60, 95% CI, ).159,160 一项包括 8 篇共 647 例患者口服抗生素试验的荟萃分析, 证实在 3 个月死亡率下降 72%, 仅需要治疗 6 例患者以预防 1 例额外死亡 161 一组法国的资料报道, 静脉曲张破裂出血患者的住院死亡率从 20 年前的 43% 降低到近期的 10%; 死亡率减少的大部分是由于使用抗生素预防感染 162 选择性肠道除污药物对消化道菌株耐药随后可引起自发性感染 来自于一个中心的报道显示, 多年在高危患者常规使用选择性肠道除污药物导致感染菌株的变化, 革兰氏阳性菌成为优势菌, 而在过去革兰氏阴性菌为优势菌 135, 这引起了人们关注, 并强调限制选择性肠道除污药物在高危患者使用的重要性 在既往有 SBP 发作史或腹水蛋白浓度低的患者中, 选择性肠道除污药物诺氟沙星或甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲恶唑显示有成本效益比 163,164 基于现有的文献, 既往有 SBP 发作史与满足最严格随机试验纳入标准的患者, 如腹水总蛋白 <1.5 g/dl 且伴有肾功能损害 ( 血肌酐 1.2 血尿素氮 25, 血钠 130) 或肝功能衰竭 (Child-Pugh 9 和血胆红素 3), 长期使用诺氟沙星 ( 或甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲恶唑 ) 是合 14

15 理的 150,154,156,159,160,161 更为自由的使用这些抗生素预计将导致细菌定殖, 随后出现耐药株感染 135 在一项肝移植感染的报道中, 移植后真菌感染的一个危险因素是 延迟使用环丙沙星治疗 165 在等待肝移植的患者中, 目前尚无比较选择性肠道除污药物与安慰剂预防感染的随机试验 既往无 SBP 发作史和腹水总蛋白 >1.5g/dL 的患者当中, 尚无资料支持长期使用选择性肠道除污药物 基于一项对照试验, 不批准使用胃肠外抗生素预防硬化治疗相关性感染 166, 是活动性出血而不是硬化治疗是感染的危险因素 167 静脉曲张套扎治疗已大部替代硬化治疗, 抗生素对套扎治疗无明显益处 推荐意见 34. 肝硬化合并胃肠道出血的患者应予以静脉头孢曲松 7 天或每日 2 次诺氟沙星 7 天, 以预防细菌感染 (I 类, A 级 ), 或许出血期间胃肠外给予抗生素, 恢复经口饮食后口服抗生素共 7 天是一种实用的治疗方案 35. 一次 SBP 发作后生存下来的患者应接受每天诺氟沙星 ( 或甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲恶唑 ) 长期预防性治疗 (I 类, A 级 ) 36. 肝硬化腹水患者如腹水蛋白 <1.5 g/dl 且伴有肾功能损害 ( 血肌酐 1.2mg/dL 血尿素氮 25 mg/dl, 血钠 130 meq/l) 或肝功能衰竭 (Child-Pugh 9 分和血清胆红素 3 mg/dl), 长期使用诺氟沙星 ( 或甲氧苄氨嘧啶 / 磺胺甲恶唑 ) 是合理的 (I 类, A 级 ) 37. 间歇剂量抗生素预防细菌感染次于每日剂量抗生素 ( 由于发展至细菌耐药 ), 因此首选每日剂量抗生素使用 (IIb 类, C 级 ) 肝肾综合征诊断 2007 年更新了肝硬化肝肾综合征的主要诊断标准, 包括 (1) 肝硬化腹水 ;(2) 血肌酐 >1.5mg/dL;(3) 至少停用 2 天利尿剂并经白蛋白扩容 168 ( 白蛋白推荐剂量为 1g/kg/d 直到最大 100g/d) 后血肌酐无改善 ( 下降到 1.5mg/dL 或更低 );(4) 无休克 ;(5) 现在或近期无肾毒性药物使用史 ; 和 (6) 无器质性肾脏疾病如蛋白尿 >500mg/d, 血尿 ( 每高倍镜电视野 >50 个红细胞 ), 和 / 或异常的肾脏超声改变 168 许多既往的研究没有包括测量心脏充盈压以排除血管内血容量不足可能, 近期一项研究输注白蛋白使中心静脉压 >3cm 水柱 169 肝肾综合征分为两个亚型 ;I 型为快速进行性肾功能下降, 定义为 2 周内最初的血肌酐倍增到 2.5mg/dL 以上或最初的 24h 肌酐清除率下降 50% 到 <20mL/min;II 型没有快速的进展过程, 是未死 168 于肝硬化其它并发症的常见死亡原因 168 既往的研究排除了细菌感染的患者, 现今的研究允许纳入此类患者 肝肾综合征为 170 排他性诊断, 仅少数肝硬化氮质血症的患者有肝肾综合征, 一项研究 ( 包括 463 例患者 ) 170 显示, 排外急性肾损伤 / 急性肾小管坏死的患者, 仅 13% 的患者有肝肾综合征,463 例患者中的 46% 有细菌感染相关的氮质血症, 这或许应被列为肝肾综合征的一种额外类型 也有一些新的生物标志物有助于诊断, 可减少排他性诊断, 在正常对照组尿中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白为 20ng/mL, 肾前性氮质血症为 20ng/mL, 慢性肾脏疾病为 50ng/mL, 肝肾综合征为 105ng/mL, 急性肾损伤为 325ng/mL 这一检查优于其它 3 项尿生物标志物, 在肾前性氮质血症与急性肾损伤之间存在中间数值并不令人感到意外, 该检查在美国易于检测, 近期生产厂商已停止了生产 173 与当今观点相反, 有文献认为肝肾综合征存在组织学病变, 肾小球肾小管反流, 预计这将从受损的肾小管导致肾小管生物标志物的漏出 肝硬化可行肾脏活检, 然而, 必须仔细权衡其风险和益处, 生物标志物有助于降低肾活检的需求 预防 141 一项随机试验已显示,SBP 时输注白蛋白预防 HRS 及改善生存率 一项随机试验显示, 在肝硬化腹水且肌酐清除率 ml/min 的患者当中, 与安慰剂比较, 己酮可可碱有助于预防肝肾综合征 174, 此类患者许多都有顽固性腹水, 在重症酒精性肝炎的患者也显示, 175 己酮可可碱可预防肝肾综合征和改善生存率 治疗 176 在肝移植之前, 常应用血液透析控制氮质血症及维持电解质平衡, 肝移植之后, 许 15

16 多患者仍需要时间持续不一的血液透析 透析期间低血压是常见的问题, 然而, 没有行肝移植者生存率低, 一项较早的系列报道,25 例患者无一生存 177 近期一项研究报道, 在重症监护室利用血液透析或连续静静脉血液透析,30 例患者中的 8 例生存了 30 天 178, 连续静静脉血液透析 / 血液透析较少发生低血压, 但需要透析护士持续的监护 179 许多药物治疗主要是血管收缩药物, 包括一些在美国未使用的药物被研究 近期在 I 型肝肾综合征的治疗已取得越来越多的成功, 来自欧洲和美国的报道, 联合白蛋白输注的药物是奥曲肽和米多君 180,181, 在最初的研究,5 例患者接受每日 10-20g 白蛋白静脉输注 20 天, 联合奥曲肽, 其目标剂量 200 ug 皮下注射 tid, 与米多君逐步调整剂量直到最大剂量 12.5mg 口服 tid, 以达到平均血压增高 15mmHg 180, 结果优于多巴胺 + 白蛋白治疗的 8 例患者 180, 该方案可在重症监护室外甚至在家里使用 180 来自美国的一项回顾性研究,60 例使用奥曲肽 / 米多君 / 白蛋白治疗的患者和 21 例并行的非随机白蛋白治疗的对照患者, 结果报道治疗组死亡率下降 (43%v 比 71%, P <0.05). 181 一项非对照的初步研究,14 例患者在药物联合治疗随后行 TIPS, 可改善肾功能和钠排泄 182 两项研究包括一项为随机交叉设计, 证实奥曲肽单独治疗肝肾综合征无益处, 需联合米多君治疗 183,184 2 项随机试验比较了去甲肾上腺素和特利加压素, 前者研究显示两种药物在逆转 I 型和 II 型肝肾综合征同样有效, 后者研究显示两种药物在逆转 I 型肝肾综合征有效, 治疗需患者在重症监护室中 185,186 特利加压素一直受到最热情的调查, 美国一项中心随机对照试验, 在 112 例 I 型肝肾综合征患者中比较特利加压素与安慰剂, 在其首要终点 ( 生存 14 天且有两次血肌酐 < mg/dL) 接近统计学显著差异 (P=0.059), 令人遗憾的是无生存益处 欧洲一项多中心随机试验, 在 46 例 I 型或 II 型肝肾综合征患者中比较特利加压素联合白蛋白和单独白蛋白治疗, 证实可改善肾功能, 但 3 个月无生存益处 188 最近期的一项荟萃分析, 包括 8 篇研究共 320 例患者, 证实特利加压素有 ~50% 的疗效, 逆转肝肾综合征比值比为 ; 在美国特利加压素尚未批准使用 一项涉及 7 例患者的非对照初步研究报道, 单独 TIPS 可有效治疗 I 型肝肾综合征 190 单独 TIPS 或与血管收缩药物联合治疗 HRS 的非对照初步研究纳入的患者数量太少, 这样在治疗方案中难以就此确定很明确的推荐意见 两项涉及 II 型肝肾综合征患者的研究中, 一项非对照研究特利加压素治疗 11 例患者随后 9 例行 TIPS, 显示与治疗前比较肾功能显著改善 191 另一项初步的非对照研究在 18 例等待肝移植患者中行 TIPS, 报道 总体腹水减轻 有 8 例, 不完全应答... 不需要腹腔穿刺术 有 10 例 192 一项血管收缩药物 ( 包括特利加压素, 奥曲肽 / 米多君, 和去甲肾上腺素 ) 治疗 I 型和 II 型肝肾综合征的荟萃分析报道, 单独血管收缩药物或与白蛋白联合治疗, 与未治疗或仅输注白蛋白比较, 死亡率下降 (relative risk 0.82, 95% CI ) 193, 与单输注独白蛋白比较, 特利加压素联合白蛋白降低 I 型肝肾综合征死亡率 (relative risk 0.81, 95%CI ), 但对 II 型无影响 对于这些新的治疗方法热情是高的, 但还需要随机对照试验, 以利于将这些观点用于临床治疗规范 直到有进一步的资料可获取之前, 白蛋白, 奥曲肽和米多君应考虑用于治疗 I 型肝肾综合征 在重症监护室可考虑使用白蛋白和去甲肾上腺素或垂体后叶素 195 已知肝移植可有效治疗肝肾综合征超过 30 年, 然而, 如肝移植之前, 患者行透析 8 周, 可能需要同时行肾移植以避免肝移植术后透析 196 推荐意见 38. 尿液中的生物标志物例如中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白有助于肝硬化患者氮质血症的鉴别诊断 (IIa 类, B 级 ) 39. 白蛋白输注联合血管活性药物如奥曲肽和米多君可考虑用于治疗 I 型肝肾综合征 (IIa 类, B 级 ) 40.ICU 的患者也可考虑白蛋白输注联合去甲肾上腺素用于治疗 I 型肝肾综合征 (IIa 类, A 级 ) 41. 有 I 型或 Ⅱ 肝肾综合征的肝硬化腹水患者应尽快转诊行肝移植 (I 类, B 级 ) 其它注意事项 16

17 肝硬化腹水患者脐疝患病率肝硬化腹水患者常见腹壁疝, 其中脐疝最为多见, 可达 20% 197, 这些疝发生在药物治疗无效或依从性差的长期腹水患者当中, 通过良好的控制腹水及减低腹壁压, 可预防或使得疝最小化 腹腔穿刺大量放腹水, 腹腔静脉分流或 TIPS 之后数小时至数天, 可发生绞窄 198,199, 影像学上网膜绞窄可有一种少见的表现, 甚至类似于恶性肿块 如腹水迅速退出疝时, 肠管和网膜仍位于疝内, 则可嵌顿在疝环中 治疗建议患者佩戴适当尺寸的腹带, 当咳嗽或用力时, 人工支撑疝部, 以减轻疼痛及降低疝的发展 患者也应警惕嵌顿可能, 可尝试人工减轻疝, 或者如嵌顿不易复原, 应急诊要医 列入肝移植候选的患者或许应该等待, 以便在肝移植期间或之后行疝修补 未列入肝移植候选的患者, 必须仔细权衡修补的风险效益比 选择修补之前应尽可能控制腹水, 如修补时有腹水, 则疝复发可达 73% 过去, 疝修补有明显的患病率和死亡率, 特别是急诊修补时 近期, 微创技术如纤维蛋白组织胶黏剂和腹腔镜修补已有报道 201,202 在肝移植中心, 包括术前或术后 TIPS 的多学科方法处理嵌顿或自发性破裂疝, 使得手术死亡率降低至 5% 203 建议使用网状的, 但这很大程度上是从无肝硬化患者得到的数据 204, 其在肝硬化患者中感染风险太高, 特别是在嵌顿或破裂修补时 术后饮食限钠至 2000mg/d, 停止或尽量减少静脉输液, 以尽可能减少腹部液体积聚以及裂开或从新鲜创口渗漏液体的风险 常见于这些患者的基线低血压不需要快 203,204 速补液, 薄壁脐疝患者可考虑选择 TIPS, 以预防自发性破裂和相关患病率及死亡率 推荐意见 42. 肝硬化腹水患者疝修补术的风险和效益必须仔细权衡, 肝移植期间或之后可选择修补术 (IIa 类, C 级 ) 43. 肝硬化患者疝修补术最好在腹水得到控制后进行, 这时患者的总体状况已得到优化,, 并可利用包括术前 TIPS 的多学科方法 (IIa 类, C 级 ) 44. 绞窄性或穿孔脐疝急诊修补术最好是由肝硬化护理经验丰富的外科医师实施 (IIa 类, C 级 ) 肝性胸水患病率肝性胸水定义为肝硬化腹水患者出现大量胸水 ( 常为单侧, 右胸 ) 205, 尽管偶尔腹水临床上可能并不明显, 但在腹部影像学上总可以发现部分液体 206 腹水通过膈肌上小的缺损从腹膜腔进入胸膜腔 205, 如缺损较大, 通过每次呼吸大量腹水得以进入胸腔, 而使存留于腹腔内液体减少 肝性胸水约占肝硬化腹水患者的 5% 205 与现今看法相反, 胸水与腹水的分析结果并不一致,, 由于胸部与腹部的静水压不同, 胸水的蛋白浓度常高于腹水 205, 而且在无自发性细菌性腹膜炎的情况下, 胸水可感染细菌, 如自发性细菌性脓胸 207 一项研究显示, 在超过 4 年的时间里,13%(16/120) 的肝性胸水患者发生胸水细菌感染 207 实施胸腔穿刺术可不必输注血小板或血浆 208 无资料支持抽放胸水量的上限, 一项研究显示, 通过重力作用抽放胸水, 直至无液体可抽取 208, 该研究报道气胸发生率达 4% 208 肝硬化腹水左侧胸水可由肺结核, 癌症或胰腺炎所致 209 通过将锝 - 放射性标记的硫胶体注入腹腔, 并快速地检测进入胸腔的同位素, 可确定腹部来源的胸腔积液 205,206, 偶尔由于胸腔压力高, 该试验呈假阴性, 在这种情况下, 可在大量抽放胸水后再重复该试验, 胸腔穿刺后液体迅速重新积聚, 并可出现阳性的结果 治疗尽管有多项研究证实, 肝性胸水患者放置胸导管的发病率 (94-100%) 及死亡率 (12-100%) 高, 但在已知患者为肝硬化之前, 这些导管常常已放置, 特别是在患者无临床可检测的腹水时 210,211 胸导管的插入可引起患者的病情急剧恶化, 导致死亡或需要急诊 TIPS 或肝移植 210,211 自发性细菌性脓胸可通过适当的抗生素治疗, 而不需要放置胸导管 207 肝性胸水的一线治疗类似于肝硬化腹水, 饮食限钠 (2000mg/d) 和利尿剂 202, 这种方法有效, 特别是患者肝损害具有可逆转成分的, 如酒精性 对呼吸困难者应行治疗性胸腔穿刺术 TIPS 是最常使用的二线治疗方法 114,202 17

18 推荐意见 45. 肝性胸水患者禁忌插入胸导管 (III 类, B 级 ) 46. 肝性胸水的一线治疗包括饮食限钠和利尿剂 (IIa 类, B 级 ) 47.TIPS 可考虑作为顽固性肝性胸水的二线治疗 (IIb 类, B 级 ) 蜂窝织炎肝硬化患者下肢或腹壁蜂窝织炎可引起发热和疼痛.135,212 软组织感染在肝硬化伴液体储留的患者中是一个被低估并日益增长的问题, 或许部分是由于肥胖流行和出现在许多肥胖患者的肌肉硬性水肿.212, 有肌肉硬性水肿以及凹陷性水肿的患者更易患细菌感染 肝硬化蜂窝织炎的危险因素包括皮肤创伤 / 穿刺, 肥胖, 无家可归和主观上水肿的程度 212 自发性细菌性腹膜炎患者中常见蜂窝织炎.212,13% 的肝硬化感染诊断为蜂窝织炎 135 如蜂窝织炎为社区获得性并且近期未使用抗生素, 治疗应包括利尿剂以减轻水肿以及一个第一代头孢菌素, 如是既往有抗生素使用史的蜂窝织炎患者, 可应用第三代头孢菌素加万古霉素或氯唑西林 推荐意见 48. 肝硬化腹水患者中蜂窝织炎可解释腹痛和发热, 并应使用利尿剂和抗生素治疗 (IIb 类, B 级 ) 经皮内镜胃造瘘术肝硬化患者应避免行经皮内镜胃造瘘术, 特别是在有腹水时, 一项研究显示有 38.5% 的 30 天死亡率,30 天内死亡的 10 例患者中, 9 例在置管时有腹水 213, 尽管营养方面的实践指南建议, 如可预防腹水再发 7-10 天, 则可行置管, 但其并未就此说法提供参考, 亦未提供预防腹水再发的方法 214 推荐意见 49. 肝硬化腹水患者应避免使用经皮内镜胃造瘘术 (IIb 类, B 级 ) 感谢该指南被美国肝病研究学会 (AASLD) 委托并批准, 代表了学会的观点 该指南是与 AASLD 实践指南委员会合作产生,AASLD 实践指南委员会包括 : 以下均为人名 ( 略 ) 参考文献 ( 共 214 条 ; 略 ) 18