1678 临床与病理杂志, 2015, 35(9) 鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumannii) 是非发酵革兰阴性杆菌中最常见的条件致病菌之一, 广泛分布于外界环境且对湿热 紫外线和化学消毒剂有较强抵抗力, 是院内感染的常见病原菌 近年来,

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1 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(9) doi: /j.issn View this article at: 综述 整合子介导鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展 蔡蕊 1 1, 秦婷婷 综述顾兵 1,2 1,2, 马萍 审校 (1. 徐州医学院医学技术学院, 江苏徐州 ;2. 徐州医学院附属医院检验科, 江苏徐州 ) [ 摘要 ] 我国鲍曼不动杆菌对临床常用抗生素的耐药情况严重, 尤其近五年对碳青霉烯类抗菌药物耐药率逐年增高, 进一步探讨耐药性增强的原因以及耐药菌株的流行传播有助于控制耐药的严重局面 整合子作为一种新的可移动基因元件, 不仅能够捕获耐药基因组成耐药基因盒, 而且与耐药基因水平传播密切相关, 在鲍曼不动杆菌的耐药机制中发挥关键作用 本文就鲍曼不动杆菌整合子在国内外流行 表达情况与耐药方面的作用进行综述 [ 关键词 ] 整合子 ; 基因盒 ; 鲍曼不动杆菌 ; 耐药 Advance in mechanism of integron mediated antibiotic resistance among clinical isolates of Acinetobacter baumannii CAI Rui 1, QIN Tingting 1, GU Bing 1,2, MA Ping 1,2 (1. Medical Technology Institute of Xuzhou Medical College, Xuzhou Jiangsu ; 2. Department of Laboratory Medicine, Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College, Xuzhou Jiangsu , China) Abstract Keywords The resistance of Acinetobacter baumannii to a wide range of clinical antibiotics is a severe problem in China, especially the resistance rate of A. baumannii isolates to carbopenems has been increasing in recent 5 years. Making a further investigation on the reasons for the increasing rate of resistance and the epidemiological spread of drug-resistant strains contributes to controlling the severe situation of resistance. Integron, as a new mobile gene element, not only able to capture resistance genes to compose resistance gene cassettes, but also closely related to the horizontal transmission of resistance genes, which plays a lead role in mechanisms of resistance among clinical isolates of A. baumannii. This review emphasizes on the prevalence, characterization and effect of integrons among isolates of A. baumannii both in China and abroad. integron; gene cassette; acinetobacter baumannii; resistance 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 顾兵, gb @163.com; 马萍, pingm62@aliyun.com 基金项目 (Foundation item): 国家自然科学基金 ( ), 江苏省大学生创新创业训练计划项目 ( Z) This work was supported by National Natural Science Foundation of China ( ) and Training Program of Innovation and Entrepreneurship for Undergraduates of Jiangsu Province ( Z), P. R. China.

2 1678 临床与病理杂志, 2015, 35(9) 鲍曼不动杆菌 (Acinetobacter baumannii) 是非发酵革兰阴性杆菌中最常见的条件致病菌之一, 广泛分布于外界环境且对湿热 紫外线和化学消毒剂有较强抵抗力, 是院内感染的常见病原菌 近年来, 鲍曼不动杆菌强大的自身上调与获得外源性耐药元件的能力, 使其对临床上常用抗生素耐药情况严重 [1] 整合子作为与耐药基因水平传播有关的可移动基因元件, 在鲍曼不动杆菌的耐药机制中发挥关键作用 [2] 本文现对近年鲍曼不动杆菌的耐药性 整合子的分类和结构 鲍曼不动杆菌整合子的检出情况及其携带的耐药基因盒作一综述 1 鲍曼不动杆菌耐药性的分析 2009 至 2012 年我国 10 个地区 15 家不同医院临床分离鲍曼不动杆菌的监测结果显示 [3-6],β- 内酰胺类抗生素的耐药率呈现逐年上升的趋势, 特别是对头孢哌酮 / 舒巴坦 亚胺培南和美洛培南 相比较而言, 鲍曼不动杆菌对替加环素 米诺环素和头孢哌酮 / 舒巴坦这三种抗生素的敏感率较高, 其中对替加环素的敏感率最高, 而对第三 四代头孢菌素类 氨基糖苷类 喹诺酮类抗菌药物表现为普遍耐药, 见表 1 作为治疗革兰阴性杆菌感染的一个利器, 碳青霉烯类抗生素的耐药率在近几年却一直处于较高水平, 在 2012 年亚胺培南 和美洛培南的耐药率分别高达 63.5% 和 68.2% 尤 其是甘肃 新疆这两个地区, 增长速度急剧, 形 势严峻 : 甘肃地区对亚胺培南 美洛培南的耐药 率分别从 2009 年的 20.3% 20.3% 上升到 2012 年的 70.7% 69.3%; 新疆地区从 2009 年的 35.2% 46.7% 上升到 2012 年的 70.9% 73.2% 这说明耐碳青酶烯 类鲍曼不动杆菌近几年的耐药性在不断增强, 临 床治疗可能会达到无药可用的地步 鲍曼不动杆菌在医院内感染范围广, 包括医 院获得性肺炎 泌尿系统感染 血流感染 外伤 性感染 脑膜炎等 [1] 且 ICU 患者均为重症患者, 免疫功能低下, 大多经历气管切开术 滞留导尿 管等侵袭性操作, 导致内源性和外源性感染几率 增大, 故而 ICU 是院内感染最高发的科室 [7] 结 合 2009 至 2012 年中国 CHINET 鲍曼不动杆菌耐药 性分析 [3-6], 不难发现 ICU 四年中鲍曼不动杆菌对 10 种抗生素的耐药变化情况 : 除阿米卡星 米诺 环素 头孢哌酮 / 舒巴坦和左氧氟沙星这四种抗生 素外, 鲍曼不动杆菌对其余抗生素的耐药率均呈 稳步增高的趋势, 且几乎所有抗生素都呈现高耐 药性 ( 均大于 70.0%), 对碳青霉烯类抗生素亚胺培 南和美洛培南的耐药率在 2012 年分别达到 88.8% 和 88.9%, 当然这也与 ICU 都是重症患者, 抗生素耐 药情况本来就高于其余科室有关, 但在某种程度 上可反映近几年鲍曼不动杆菌对抗生素耐药的变 化情况, 见图 1 表 至 2012 年鲍曼不动杆菌对各种抗生素耐药率的变化情况 (%) Table 1 Changes pattern of resistance of A. baumannii isolates to antimicrobial agents from 2009 to 2012 (%) 抗菌药物 哌拉西林 哌拉西林 / 他唑巴坦 头孢哌酮 / 舒巴坦 头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 阿米卡星 庆大霉素 环丙沙星 左氧氟沙星 米诺环素 替加环素

3 整合子介导鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展蔡蕊, 等 1679 耐药率 (%) IPM MEM GEN CIP CAZ FEP 图 至 2012 年 ICU 对部分抗生素的耐药情况 2 整合子的结构与分类 整合子是细菌基因组中的 DNA 片段, 其独特 结构可以捕获外源性基因, 并使之转变成为细菌 自身的功能性基因 整合子本身不移动, 常出现 在转座子 噬菌体 质粒及染色体上, 通过携带 位点特异性重组系统组分, 将耐药基因盒整合在 一起, 从而形成耐药, 并且形成的巨大基因座可 随细菌的繁殖复制到子代 DNA 中 整合子由 5' 保守 末端 (5'CS) 3' 保守末端 (3'CS) 以及两者之间可变 区构成, 其中的 5' 保守末端含有整合酶基因 intⅠ 启动子 P1(P2 见于少数整合子 ) 和整合子基因重组 位点 attⅠ, 可变区则由基因盒重组位点 attc 识别 并结合基因盒组成, 如图 2 所示 根据整合酶基因 序列的不同对整合子进行分类, 目前发现的整合 酶至少有六类, 但参与耐药性传播的整合酶基因 只报道了前三种即 IntⅠ1~3 1 类整合子在多重耐 药的细菌中最常见, 现已从许多革兰阴性菌中分 离, 包括大肠埃希菌 沙门菌 铜绿假单胞菌 肺炎克雷伯菌 不动杆菌等 [8] 2 类整合子现已在 不动杆菌 志贺菌和沙门菌中检出, 其中志贺菌 检出率最高, 在韩国分离的 67 株宋内志贺菌中, 2 类整合子的检出率高达 100% [9] 3 类整合子检出 率较低, 由 Arakawa [10] 在耐碳青酶烯类抗生素的粘 质沙雷菌的质粒上首次发现 2009 年 2010 年 2011 年 2012 年 Figure 1 Changes pattern of resistance of A. baumannii isolates in ICU to antimicrobial agents from 2009 to 2012 (%) IPM: Imipenem; MEM: Meropenem; GEN: Gentamicin; CIP: Ciprofloxacin; CAZ: Ceftazidime; FEP: Cefepime. attⅠ 5'CS P attⅠ 图 2 整合子的结构 attc 基因盒 2 基因盒 1 Figure2 The structure of integron attc 3'CS 3 鲍曼不动杆菌中整合子的检出情况 3.1 中国各省份整合子检出情况 根据最新的相关研究得出, 中国地区的 整合子检出率虽高低不一但都普遍存在, 其 中福建地区检出率最低 23.7% [11], 安徽地区检 出率最高 91.7% [12], 各省份整合子检出情况见 图 3 [13-34], 其中四川 重庆 安徽 江西 广东 天津这几个地区检出率较高 ( 均达 75.0%) 笔者在数 据收集过程中并未检索到内蒙古 贵州 宁夏 海 南等地区涉及相关数据的文献, 建议这些地区可以 进行相关方面的研究, 使相关的数据更加全面 从 各地区整合子分类情况来看, 基本都只检测到 1 类整 合子 但在重庆和湖南这两个地区却检出了 2 类整合 酶基因, 其中重庆地区整合子阳性检出率为 76.2%, 包含 1 类整合子 76.2% 2 类整合子 4.2%( 未检出单独 的 2 类整合子 ) [13], 湖南省的整合子阳性检出率为 64.3%, 包含 1 类整合子 57.1% 2 类整合子 7.1% [14], 尽管如此中国地区的整合子主要还是以 1 类流行 为主 北京一家医院收集了 2007 至 至 至 2012 年 3 个时间段内的鲍曼不动杆菌菌 株, 菌株数目分别为 和 527 株 ( 从相同时间 段内分离菌株数目来看该院的鲍曼不动杆菌感染率 越来越高 ), 分别随机选取 100 株检测其携带整合子 的情况, 发现三个时段内 1 类整合子阳性菌检出率分 别为 52.0% 59.0% 和 66.0%, 呈现升高的趋势 [15] 3.2 其他国家整合子检出情况 世界范围内的整合子检出情况差异较大, 不 仅仅是阳性检出率高低的差异 (6.4~98.4%), 还包 括阳性整合子类型的差异 ( 不止检出 1 类整合子, 1 类 2 类均有检出 ) [35-36] 美州地区整合子检出情况 在阿根廷 巴西 智利和乌拉圭这些国家, 检测鲍曼不动杆菌得到的阳性整合子几乎都为 2 类,1 类仅为少数 [37-39] 以智利为例,Gonzalez [39] 等进行的一项研究中检测出 1 类整合子 5.1%, 2 类整合子 69.3%, 其中同时含有两种整合子的有 23.7%, 可能是这些国家都处于美洲,2 类整合子 的传播在美洲更加流行 欧州地区整合子检出情况 而在其他国家检测结果均相似, 即基本检出 的都为 1 类整合子 2 类少见, 欧洲国家中的西班 牙和意大利, 其检出率分别为 27.5% 44.4% 的阳性 整合子也均为 1 类 [40-41]

4 1680 临床与病理杂志, 2015, 35(9) 图 3 中国各省份鲍曼不动杆菌整合子的检出情况 Figure3 Prevalence of integrons in A. baumannii among some provinces of China 亚州地区整合子检出情况 亚洲国家中的土耳其和韩国, 其检出率分别 为 6.4% 83.3% 的阳性整合子均为 1 类 [35,42] 奇怪的 [43] 是, 在伊朗的德黑兰所进行的一项研究中发现 其阳性整合子的类型却与智利等美洲国家的类型 相似,2 类整合子的检出率 (82.0%) 远远多过 1 类整 合子 (42.0%) 3.3 整合子阳性组与阴性组的比较 比较整合子阳性 ( 包括 1 2 类 ) 菌株与整合子 阴性菌株对各种抗生素的耐药率, 不难发现前者 的耐药率总是高于后者, 在南京地区中更出现了 除氯霉素外的其余 13 种临床常用抗菌药物在整合 子阳性组的耐药率明显高于阴性组, 其差异具有 统计学意义的现象 [16] 这充分说明了整合子在 鲍曼不动杆菌耐药方面的巨大作用, 但同时我们 也发现在整合子阴性的菌株中仍有一些存在较高 耐药率, 个别耐药率甚至高于阳性整合子的耐药 率, 这也暗示了除整合子以外其它耐药机制的存 在, 部分数据见表 2 [19,34,43] 表 2 鲍曼不动杆菌整合子阳性与阴性的耐药率比较 Table2 Antibiotic resistance of integron-positive and integron-negative of A. baumannii isolates 上海 台湾 伊朗 部分抗菌药物 1 类整合子阳性耐药率 /% 1 类整合子阴性耐药率 /% 1 类整合子阳性耐药率 /% 1 类整合子阴性耐药率 /% 2 类整合子阳性耐药率 /% 2 类整合子阴性耐药率 /% 哌拉西林 哌拉西林 他唑巴坦 头孢哌酮 舒巴坦 头孢他啶 头孢吡肟 亚胺培南 美洛培南 阿米卡星 庆大霉素 环丙沙星

5 整合子介导鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展蔡蕊, 等 整合子的检测方法及评价 整合子的检测有较常见的两种方法 : 整合子 PCR 法和整合酶 PCR 法 整合子 PCR 法是用整合子 中任一基因盒去推断菌株中整合子是否存在的方 法, 较易产生假阴性 ; 整合酶 PCR 法直接检测特异 性的 Int I1 与 Int I2 基因, 不受整合子中插入的基因 [44] 盒异质性的影响 Koeleman 等用两种方法同时 进行实验, 结果发现整合酶 PCR 法更加敏感, 整合 子阳性检出率更高 再将测得的阳性产物用限制 性内切酶 Hinf l 进行限制性片段长度多态性 (RFLP) 分析是整合子分类的常用手段 4 鲍曼不动杆菌中整合子所携带的耐药基因盒 类整合子耐药基因盒的组成形式分析 1 类整合子携带耐药基因盒的组成形式多种 多样, 中国 1 类整合子的耐药基因盒检出了多种的组成形式, 包括 dfrxii-orff-aada2, aadb-catblike-blaoxa-10/aada1, arr-3-aaca4, aada1-aaca7- blavim-2, dfr17-aada5, aaca4-catb8-aada1, aacc1- orfx-orfx'-aada1, orfi-aada1 和 aadb-cat-blaoxa10- aada1 等, 并且随着近年来对整合子研究的深入, 有更多的耐药基因盒及其组成形式被发现 中国最为常见的组合形式有以下几种 : aaca4-catb8-aada1, aacc1-orfx-orfx -aadda1 和 arr- 3-aacA4 我国江苏 广西 山东 上海 浙江 等地检出率最高的均为 aaca4-catb8-aada1 [16-20], 说明此种耐药基因盒的组合形式在中国最为流 行 其中 aaca4 基因盒编码 6 ' -N- 氨基糖苷乙酰 转移酶, 介导对阿米卡星 奈替米星和妥布霉 素耐药 ;catb8 基因盒编码氯霉素乙酰转移酶, 介导对氯霉素耐药 ;aada1 基因盒编码氨基糖 苷核苷转移酶, 介导对链霉素和大观霉素耐 药 台湾地区曾检测出多种耐药基因盒的组合 形式, 除了前面提到的最常见的三种外还包括 blaimp-8-aac(6 )-II-aadA4, blavim-11, dhfrxiiorff-aada2, dfra1-orfc 等组合形式 [45], 其中的 blaimp-8, blavim-11 介导对 β - 内酰胺类抗生素耐 药 广西某医院对鲍曼不动杆菌整合子的基因盒 进行测定, 发现这样几种不超过 2 个基因盒的组合形式 :aaca4, aaca4-catb8, arr-3, dfra15 和 arr-3- aaca4, 这可能与基因盒片段过长不能有效扩增, 整合子 3 ' CS 引物相对序列缺失造成无法扩增有 关 [17] 值得一提的是, 有学者对重庆地区进行相 [13] 关研究发现, 在该地区最流行的是 aada2-hpdfra 这种组合的基因盒, 而不是国内最常见的 aaca4-catb8-aada1 类型, 这说明耐药基因盒的组合 和整合子一样存在地域分布的差异 在世界上其他国家中, 英国和韩国最常见的 组合形式 aaca4-catb8-aada1 与中国的一致 [42,46], 意大利 波兰和土耳其最为常见的组合形式分别 为 aacc1-orfx-orfx -aadda1, aacc1-orfx-orfx -aada1, aacc1-aac(3)i-aada1 [35,41,47] 类整合子耐药基因盒的组成形式分析 而那些 2 类整合子检出率较高的国家, 同样 也有相应的检出, 但远不及 1 类整合子所含耐药基 [37] 因盒组成形式多 Ramírez 等在阿根廷和乌拉圭 所做一项实验中,2 类整合子的可变区检测出三种基因盒的组合形式, 具体如下 :dfra1-sat2-aada1- orfx-ybfa-ybfb-ybga, sat2-aada1-orfx-ybfa-ybfb-ybga 和 dfra1-sat2, 其中第一种检出率高达 96% 最多见 在 [38] 巴西的一项研究中 2 类整合子可变区检出的均为 dfra1 sat2 aada1-ybea, 且其耐药基因盒的种类及 组成与阿根廷 乌拉圭的相似 中国的湖南 重 庆检出了 2 类整合子, 其中湖南并未检测出其可变 区的基因盒, 重庆在 2 类整合子中检出以下两种基 因 :pilr 和 sulfate adenylytranceferase [13-14] 类整合子的耐药基因盒分析 鲍曼不动杆菌 1 类整合子所携带的耐药基因盒 种类繁多, 包含耐氨基糖苷类 β - 内酰胺类抗生 素 甲氧苄啶 氯霉素 利福平和季铵盐化合物的 基因盒 根据美国国家生物技术信息中心 (NCBI) 资料, 整理出其耐药基因盒携带情况 ( 表 3) 类整合子的耐药基因盒分析 根据美国国家生物技术信息中心 (NCBI) 资料 整理出其耐药基因盒携带情况, 相比较而言 2 类整 合子的耐药基因盒较单一, 仅包括耐氨基糖苷类 抗生素的 aada1 和 aadb, 耐甲氧苄啶的 dfra1, 耐链 丝菌素的 sat 和 sat2, 耐氯霉素的 catb2, 耐 β- 内酰胺 类的 blacarb-4 及耐季铵盐化合物的 qacedelta1

6 1682 临床与病理杂志, 2015, 35(9) 表 3 鲍曼不动杆菌 1 类整合子携带的耐药基因盒及耐药情况 Table3 Described gene cassettes and the corresponding encoded proteins in class 1 integrons of A. baumannii 耐药抗生素 基因盒 编码蛋白质 氨基糖苷类抗生素 aacc1,2,4,6-ii,(6'),(6')-im; aaca7; aada1,2,4,5,6; aadb; aadda1 氨基糖苷腺苷转移酶 ; 乙酰基转移酶 ; 磷酸转移酶 β- 内酰胺类抗生素 blaimp-1,4,5,8,19; blavim-1,2,11; blaoxa-2,10,20; 超广谱 β- 内酰胺类 ; 碳青霉烯酶 blages-11,22; blaper-7; blapse-1 甲氧苄啶 dfra1,5,7,12,15,17; dfrvii; dfrxii; dfrb1; dhfra1 二氢叶酸转移酶 氯霉素 Cat; catb3; catb8; cmla1,5,6,7 氯霉素乙酰基转移酶 利福平 arr-2, arr-3 ADP- 核糖基转移酶 季铵盐化合物 qacedelta1, qacg2, qacf 外排泵 4.5 耐药基因盒的检测方法检测鲍曼不动杆菌整合子耐药基因盒的方法即依次进行整合子可变区的扩增 扩增产物的酶切分析 扩增产物的测序 为了节约时间与成本, 可将整合子可变区扩增产物进行限制性片段长度多态性 (RFLP) 分型, 对于 RFLP 带型一致的片段仅选取一株进行测序分析, 从而得到各类片段所含的基因盒组成形式 5 小结与展望随着抗菌药物的不合理使用, 鲍曼不动杆菌对临床常用抗菌药物的耐药越来越严重 碳青霉烯类抗菌药物曾一度被认为是治疗革兰阴性菌感染最有利的武器, 但从近年鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类耐药性的监测发现其耐药率逐年增高, 临床用药面临着极大的考验 整合子是近年来发现的新的可移动基因元件, 可捕获和整合细菌的耐药基因, 在细菌耐药性的传播和扩散中起到了至关重要的作用 目前, 鲍曼不动杆菌中的整合子在中国甚至在世界上的其他国家都普遍存在, 有的地区有着很高的检出率, 且大部分地区都以 1 类整合子的流行为主, 但也存在少数国家及地区的 2 类整合子检出率多于 1 类, 具体原因有待进一步研究 比较整合子阳性与阴性的鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药率不难发现, 前者的耐药率普遍要高于后者, 验证了整合子在细菌耐药方面有着重要作用的说法 整合子的可变区检测出许多耐多种抗菌药物的基因盒, 包括耐氨基糖苷类抗生素 β- 内酰胺类抗生素 甲氧苄啶 氯霉素 利福平和季铵盐化合物的基因盒, 这也解释了整合子阳性组的耐药率要高于阴性组的现象 在许多研究中只检出了整合子少量的磺胺类耐药基因和 β- 内 酰胺类耐药基因, 这似乎不足以解释鲍曼不动杆菌对这两种抗生素的高耐药性, 可能有这样几种原因 :1 类整合子的 3'CS 端均含有一个磺胺类药物的耐药基因 suli [48] ;1 类整合子的 3'CS 端可能接有另一种携带多种耐药基因的新型耐药基因传播元件 ISCR1; 质粒或转座子上含有除整合子以外的 β- 内酰胺类耐药基因 [49] 未来我们可以深入研究的方向有 : 如何对 2 类整合子可变区进行有效的扩增与检测 ; 除了目前公认的存在 β - 内酰胺类耐药基因外是否还存在着 人为因素 导致整合子内耐 β- 内酰胺类基因盒的漏检 参考文献 1. Peleg AY, Seifert H, Paterson DL. Acinetobacter baumannii: emergence of a successful pathogen[ J]. Clin Microbiol Rev, 2008, 21(3): Stokes HW, Hall RM. A novel family of potentially mobile DNA elements encoding site-specific gene-integration functions: integrons[ J]. Mol Microbiol, 1989, 3(12): 张小江, 徐英春, 俞云松, 等 年中国 CHINET 鲍曼不动杆菌细菌耐药性监测 [ J]. 中国感染与化疗杂志, 2010, (6): ZHANG Xiaojiang, XU Yingchun, YU Yunsong, et al. CHINET 2009 surveillance of antibiotic resistance in A.baumannii isolates in China[ J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2010, (6): 习慧明, 徐英春, 朱德妹, 等 年中国 CHINET 鲍曼不动杆菌耐药性监测 [ J]. 中国感染与化疗杂志, 2012, (2): XI Huiming, XU Yingchun, ZHU Demei, et al. CHINET 2010 surveillance of antibiotic resistance in A.baumannii isolates in China[ J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2012, (2): 张辉, 张小江, 徐英春, 等 年中国 CHINET 不动杆菌属细菌

7 整合子介导鲍曼不动杆菌耐药机制研究进展蔡蕊, 等 1683 耐药性监测 [ J]. 中国感染与化疗杂志, 2013, (5): ZHANG Hui, ZHANG Xiaojiang, XU Yingchun, et al. CHINET 2011 surveillance of antibiotic resistance in A.baumannii isolates in China[ J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2013, (5): 张辉, 张小江, 徐英春, 等 年中国 CHINET 细菌耐药性监测 [ J]. 中国感染与化疗杂志, 2014, (5): ZHANG Hui, ZHANG Xiaojiang, XU Yingchun, et al. CHINET 2011 surveillance of antibiotic resistance in A.baumannii isolates in China[ J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2014, (5): Lockhart SR, Abramson MA, Beekmann SE, et al. Antimicrobial resistance among Gram-negative bacilli causing infections in intensive care unit patients in the United States between 1993 and 2004[ J]. J Clin Microbiol, 2007, 45(10): Fluit AC, Schmitz FJ. Resistance integrons and super-integrons[ J]. Clin Microbiol Infect, 2004, 10(4): Oh JY, Yu HS, Kim SK, et al. Changes in patterns of antimicrobial susceptibility and integron carriage among Shigella sonnei isolates from southwestern Korea during epidemic periods[ J]. J Clin Microbiol, 2003, 41(1): Arakawa Y, Murakami M, Suzuki K, et al. A novel integron-like element carrying the metallo-beta-lactamase gene blaimp[ J]. Antimicrob Agents Chemother, 1995, 39(7): 吴长生, 伍严安, 胡辛兰, 等. 鲍曼不动杆菌整合子与耐药性的相关性研究 [ J]. 实验与检验医学, 2011, (5): ,493. WU Changsheng, WU Yanan, HU Xinlan, et al. Study on the relationship between Acinetobacter baumanii integrons and antibiotic resistance[ J]. Experimental and Laboratory Medcine, 2011, (5): , 张玲玲. 多 / 泛耐药鲍曼不动杆菌耐药机制研究和同源性分析 [D]. 蚌埠医学院, ZHANG Lingling. Study on the resistance mechanisms and molecular epidemiology of Multi/Pandrug-resistance Acinetobacter baumanii[d]. Bengbu Medical College, 黄长武. 多重耐药鲍曼不动杆菌整合子分型及流行病学研究 [D]. 西南大学, HUANG Changwu. Types and prevalence of the multidrug resistant Acinetobacter baumanii integrons from a China teaching hospital[d]. Southwest University, 李先平, 王敏, 王妹妹, 等. 整合子介导鲍曼不动杆菌耐药机制的研究 [ J]. 中国病原生物学杂志, 2012, (10): LI Xianping, WANG Min, WANG Meimei, et al. Study of the role of integrons in drug resistance of clinical isolates of Acinetobacter baumanii[ J]. Journal of Pathogen Biology, 2012, 10: 钱扬会, 郝秀红, 李艳君, 等 年临床分离鲍曼不动杆 菌耐药性及 Ⅰ 类整合子变化分析 [ J]. 转化医学杂志, 2013, (6): QIAN Yanghui, HAO Xiuhong, LI Yanjun, et al. Drug resistance and class 1 integron of Acinetobacter baumanii between 2007 and 2012[ J]. Translational Medicine Journal, 2013, (6): 顾兵, 童明庆, 赵文君, 等. 南京地区鲍曼不动杆菌中整合子流行现状及携带的耐药基因分析 [ J]. 中国感染与化疗杂志, 2007, (5): GU Bing, TONG Mingqing, ZHAO Wenjun, et al. Prevalence of integrons and analysis of resistance genes in integrons among Acinetobacter baumanii isolates from Nanjing region[ J]. Chinese Journal of Infection and Chemotherapy, 2007, (5): 黄帆. 鲍曼不动杆菌的耐药性与整合子的关系研究 [D]. 广西医科大学, HUANG Fan. Investigation of relationship between resistance and integrons of Acinetobacter baumanii[d]. Guangxi Medical University, 宋晓萍, 孙明娥, 李程, 等.Ⅰ 类整合子与鲍曼不动杆菌耐药性相关性研究 [ J]. 国际检验医学杂志, 2012, 06: SONG Xiaoping, SUN Minge, LI Cheng, et al. Relationship between class Ⅰ integron and drug resistance of Acinetobacter baumannii[ J]. International Journal of Laboratory Medicine, 2012, (6): 应春妹, 翁文浩, 汪雅萍, 等. 鲍曼不动杆菌整合子相关耐药基因研究 [ J]. 检验医学, 2008, (1): YING Chunmei, WENG Wenhao, WANG Yaping, et al. Studies on multidrug-resistance related with integrons in Acinetobacter baumannii[ J]. Laboratory Medicine, 2008, (1): 谢瑶瑶, 楼杨方, 谭焕腾, 等. 整合子介导的鲍曼不动杆菌耐药机制研究 [ J]. 温州医学院学报, 2011, (1): 13-16,20. XIE Yaoyao, LOU Yangfang, TAN Huanteng, et al. Study on the resistant mechanism of Acinetobacter Baumannii related with integrons[ J]. Journal of Wenzhou Medical College, 2011, (1): 13-16, 涂亮. 鲍曼不动杆菌整合子分布与耐药相关研究 [D]. 昆明医学院, TU Liang. Study on the antibiotic resistance and the distribution of the integron in Acinetobacter Baumannii[D]. Kunming Medical College, 崔颖鹏, 徐鸿绪, 罗炯, 等. 鲍曼不动杆菌整合子分型与耐药性的初步研究 [ J]. 中国微生态学杂志, 2009, (6): CUI Yingpeng, XU Hongxu, LUO Jiong, et al. Classification of integron of Acinetobacter baumanii and its resistance analysis[ J]. Chinese Journal of Microecology, 2009, (6): 李明, 王超, 刘跃平, 等. 鲍氏不动杆菌中整合子流行调查现状及耐药基因分析 [ J]. 中华医院感染学杂志, 2014, (9): LI Ming, WANG Chao, LIU Yueping, et al. Prevalence of integrons

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