Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 9, September 1, 微生物基因在内的基因转录 [6] 同时, 线虫具有结构简单而完善的神经系统, 仅含有 302 个神经元 5000 个突触和 600 个缝隙连接 [7] ; 线虫通体透明, 可用 Ca 2+ 成

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1 744 解放军医学杂志 2012 年 9 月 1 日第 37 卷第 9 期综述秀丽隐杆线虫神经免疫相互作用的研究进展蔡金玲, 杜丽, 马琼, 崔玉芳 [ 摘要 ] 机体受外源病原体入侵时, 会迅速激活固有免疫反应免疫反应过强会导致炎症反应和组织损伤, 过弱则会使机体受到感染神经系统可通过释放神经递质神经肽及激素来调节固有免疫反应的强度与哺乳动物复杂的神经免疫系统结构相比, 秀丽隐杆线虫的神经免疫系统结构简单, 且易于进行遗传学分子生物学和行为学分析等, 因而被应用于神经免疫相互作用的研究近年来, 对秀丽隐杆线虫的研究发现, 调节其固有免疫反应的神经通路主要是转化生长因子 β 通路胰岛素信号通路和多巴胺通路由于这些通路在进化上有许多保守之处, 因而为高等生物神经免疫相互作用分子机制的研究提供了新思路本文仅就近年来该领域的研究进展做一概述 [ 关键词 ] 秀丽隐杆线虫 ; 神经免疫调节 ; 信号传导 [ 中图分类号 ] R392 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2012) Research progress in neuro-immune interactions in Caenorhabditis elegans CAI Jin-ling 1,2, DU Li 2, MA Qiong 2, CUI Yu-fang 2* 1 School of Basic Medicine, Central South University, Changsha , China 2 Institute of Radiation Medicine, Academy of Military Medical Sciences, Beijing , China * Corresponding author, yufang@vip.sina.com [Abstract] The innate immune response may be activated quickly once the organism is invaded by exotic pathogens. An excessive immune response may result in inflammation and tissue damage, whereas an insufficient immune response may result in infection. Nervous system may regulate the intensity of innate immune responses by releasing neurotransmitters, neuropeptides and hormones. Compared with the complicated neuro-immune system in mammals, it is much simpler in Caenorhabditis elegans. Besides, C. elegans is accessible to genetic, molecular biology and behavioral analyses, so it has been used in studies on neuro-immune interactions. It has been revealed recently in the studies with C. elegans that the neuronal pathways regulating innate immune responses primarily include a transforming growth factor-β (TGF-β) pathway, an insulin/insulin-like growth factor receptor (IGF) pathway and dopaminergic neurotransmission. Since these pathways are evolutionally conservative, so it might be able to provide some new ideas for the research on neuro-immune interactions at molecular levels. The recent progress in this field has been reviewed in present paper. [Key words] Caenorhabditis elegans; neuroimmunomodulation; signal transduction 神经免疫系统间的相互作用对于维持机体正常的生命活动具有重要意义有关神经免疫相互作用机制的研究, 以往主要是在大鼠和小鼠等生物体内进行 [1-3] 然而, 由于哺乳动物神经免疫系统的高度复杂性, 使得在体内深入研究神经免疫相互作用的分子机制受到明显限制近年来, 有关将秀丽隐杆线虫 (Caenorhabditis elegans, 以下简称线虫 ) 用于宿主病原体相互作用的研究中发现, 线虫具有若干进化上保守的固有免疫信号转导通路, 主要 [ 作者简介 ] 蔡金玲, 硕士研究生主要从事辐射免疫学方面的研究 [ 作者单位 ] 长沙中南大学基础医学院 ( 蔡金玲 ); 北京军事医学科学院放射与辐射医学研究所 ( 蔡金玲杜丽马琼崔玉芳 ) [ 通讯作者 ] 崔玉芳, yufang@vip.sina.com 为转化生长因子 β(transforming growth factor-β, TGF-β) 通路, 胰岛素 / 胰岛素样生长因子 (insulin/ IGF) 通路, 即 DA F- 2 通路以及丝裂原激活的蛋白 [ 4 激酶 ( M A P K ) 通路等 ] 其中, TG F -β 通路含 1 个 DBL -1 配体即转化生长因子 β 类似物, 两个跨膜丝 / 苏氨酸激酶受体即 SMA-6(Ⅰ 型 ) 和 DAF-4(Ⅱ 型 ),3 个胞质信号转导蛋白 SMA-2 SMA-3 和 SMA- 4 [5] DBL -1 与受体 SMA-6 和 DAF-4 结合后,DAF-4 能使 S M A - 6 发生磷酸化, 并进一步激活 S M A D 蛋白, 活化的 SMAD 蛋白进入细胞核调节靶基因的转录 [5] 在 DAF-2 通路中, 胰岛素或胰岛素样生长因子受体 DAF-2 的活化可导致下游的叉头状转录因子 DAF-16 磷酸化并移位至细胞质, 若 DAF-2 未被活化则导致 DAF-16 进入细胞核, 促进下游包括一些抗

2 Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 9, September 1, 微生物基因在内的基因转录 [6] 同时, 线虫具有结构简单而完善的神经系统, 仅含有 302 个神经元 5000 个突触和 600 个缝隙连接 [7] ; 线虫通体透明, 可用 Ca 2+ 成像技术检测神经元的活化 [8], 并可用遗传学方法获得突变株系, 是神经免疫相互作用机制研究的理想模式生物, 在神经生物学领域得到了广泛应用本文就近年来线虫神经免疫相互作用的研究成果作一概述, 以期为该领域的研究者提供借鉴和参考 1 TGF-β 信号通路调节固有免疫 DAF-4 DBL-1 DBL-1 SMA-6 SMA-3 unc-31 DCV INS-7 DAF-2 在真菌 Drechmeria coniospora 感染线虫的实验中发现, 线虫表皮细胞中抗菌基因的表达受两条信号通路调节一条是 p38 分裂原活化的蛋白激酶 (p38 mitogen-activated protein kinase, p38 MAPK) 通路 [9-10], 另一条是来自神经系统的 TGF-β 信号通路 [11] ; 它们分别调节不同抗菌基因的表达例如,nlp-29 基因群受 p38 MAPK 通路调节, 而只在表皮细胞中表达的 cnc-2 基因群则受到来自神经系统的 TGF-β 信号通路调节本节仅简述神经免疫调节通路 TGF-β 信号通路对线虫固有免疫的调节真菌 Drechmeria coniospora 黏附到线虫的表皮并产生菌丝, 这些菌丝渗入线虫体内, 消耗线虫体内能量最终导致线虫死亡受到感染时, 线虫会迅速上调编码抗微生物肽基因的表达其中,cnc-2 基因群的过表达可使线虫免受 Drechmeria coniospora 的感染, 这个结果说明 cnc-2 基因群在抗微生物反应中发挥着重要的作用 [11] [11] Zugasti 等在研究 cnc 基因群上游信号时发现, 受到 Drechmeria coniospora 感染时,DBL -1 突变线虫和 SMA-6 突变线虫均不能诱导 cnc-2 基因群的表达 SMA-6 主要在肠道和表皮细胞中表达在 SMA-6 突变线虫中, 用遗传学方法使 SMA-6 在表皮细胞中特异表达足以弥补 cnc-2 表达缺陷, 而 SMA-6 在肠细胞中的特异表达则没有此效应 ; 另外, 在 DBL -1 突变线虫中,DBL -1 在神经元中的表达能部分恢复 cnc-2 的表达表明 DBL -1 由神经元分泌, 作用于上皮细胞, 上皮细胞中的 SM A-6 通过非经典的 SMAD 通路接受和转导神经信号, 从而诱导抗 Drechmeria coniospora 感染的反应 ( 图 1A) 与 D r e c h m e r i a c o n i o s p o r a 不同, 假单胞菌 ( P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a,pa 1 4 ) 和褪色沙雷菌 (Serratia marcescens) 等细菌通过在线虫肠道中堆积的方式感染线虫因 SMA-6 基因在肠细胞中有表达, 同时许多 DBL -1 调节基因也表达于肠细胞中以上可以推测肠道内 DBL -1 神经信号可通过调节编码抗菌肽基因 ( 非 cnc-2 基因群 ) 的表达提高线虫的抗菌力由于抗 PA14 的免疫反应中需要 SMA-2 SMA-3 Upregulation of cnc-2 gene cluster Antifungal resistance Antibacterial resistance A B 图 1 TGF-β 通路 (A) 和胰岛素通路 (B) 调节抗菌作用机制 Fig. 1 Antimicrobial activity regulated by TGF-β pathway (A) and insulin pathway (B) 和 SMA-4 参与, 而抗 Drechmeria coniospora 感染的反应中只需要 SMA-3 参与, 因此推测可能存在不同的 SMAD 通路调节不同的免疫效应, 并且这些通路针对不同致病菌会选择性地形成 SMAD 复合物在人类,TGF-β 信号起着促进炎症和抗炎症反应的双重作用 [12] 然而, 调节这种双重作用的机制尚未得到阐明因而, 对线虫 TGF-β 信号作用机制的研究将有助于该通路双重调节作用机制的了解 2 胰岛素信号通路调节固有免疫 DAF-16 Upregulation of antibacterial gene expression 研究表明, 哺乳动物的神经系统可通过激素和神经递质调节固有免疫反应为了检测线虫的神经系统是否对其固有免疫也具有调节作用,Kawli 等检测了神经传递通路突变的线虫对 PA14 感染易感性的变化结果显示, 与野生型线虫相比, 神经传递缺陷的线虫对 PA14 感染的易感性降低, 而神经传递增强的线虫对 PA14 感染的易感性增加两种类型的突触小泡可调节线虫的神经传递一种是小突触小泡 (small synaptic vesicles), 释放经典的神经递质, 例如谷氨酸和乙酰胆碱, 介导快速的突触传递 ; 另一种是致密颗粒小泡 (dense core vesicles,dcvs), 释放神经肽类及单胺类的神经递质 Kawli 等应用 unc-31 突变线虫 (DCV 分泌功能丧失 ) 检测了 DCVs 胞吐作用的缺陷对 PA14 易感性的影响, 结果表明 unc-31 突变线虫对致病菌感染表现出较强的抗性同时, 还发现 unc-31 在神经元中的表达对免疫反应

3 746 解放军医学杂志 2012 年 9 月 1 日第 37 卷第 9 期发挥调节作用, 从而调节线虫对致病菌的易感性这些结果表明 DCVs 调节的神经传递对细菌感染引起的固有免疫反应具有负调控作用早期研究表明 PA14 的致病机制与其在线虫肠腔中的堆积和繁殖有关 [14] 与此研究结论相一致的是,Kawli 等发现与野生型线虫相比, 神经传递减少或缺陷的线虫 (unc-31 突变线虫 ) 能大范围地清除 PA14, 其肠腔内 PA14 的堆积较少 ; 而神经传递增强的线虫 (goa-1 突变线虫和 dgk-1 突变线虫 ) 则表现出相反的表型特征另外, 他们还发现 unc-31 突变线虫在正常和感染的条件下, 抗微生物基因的表达水平均比 N2 野生型线虫 (N2 线虫 ) 高, 且感染后某些基因的表达明显高于正常水平, 这表明因 DCVs 分泌不足而引起神经传递减少的突变线虫, 可通过提高抗菌基因的转录水平来增强对细菌的抵制作用 Kawli 等进一步研究发现神经元活化后可通过调控 DCVs 中胰岛素样神经肽 (insulin-like neuropeptide, INS-7) 的释放来调节免疫反应该调节过程需要 IGF 信号通路的参与在肠细胞中,INS-7 与 DAF-2 结合, 活化 IGF 信号通路, 使 DAF-16 磷酸化并移位于细胞质, 导致相应的抗微生物基因的表达减少因此,unc-31 突变线虫抗菌力的提高可能是由于 DAF-2 通路的一些激活剂分泌不足和 DAF-16 依赖的免疫基因的表达增加所致与此假说相一致的是,Kawli 等发现 unc-31 突变线虫中 DAF-16 免疫调节基因的表达高于野生型线虫因此, 神经传递缺陷线虫神经信号的减弱, 导致 DAF-2 对 DAF-16 的抑制作用减弱,DAF-16 可以转移入核, 使下游抗菌基因转录水平增高, 表现为抗菌能力增强 ( 图 1B) 另外,Kawli 等还发现,unc-31 突变线虫比 ins-7 突变线虫的抗菌能力更强, 免疫基因的表达水平更高故 DCVs 分泌的神经肽类或单胺类中除 INS-7 外可能还存在其他调节免疫功能的物质小鼠被腐蚀柠檬酸杆菌 (Citrobacter rodentium) 感染后, 也会导致 FOXO3a( 哺乳动物体内 DAF-16 的类似物 ) 移位于肠道上皮细胞的细胞质中胰岛素 / 胰岛素样生长因子受体通路活化后也导致 FOXO3a 从细胞核转移到细胞质 [15] 因而, 无论是线虫还是哺乳动物, 致病菌都会通过使 DAF-16 或 FOXO3a 失活的方式抑制宿主免疫 3 多巴胺信号通路调节固有免疫已知多巴胺信号通路在调节线虫运动和学习等行为中发挥重要的功能作用 [16] 近来一项新的研究表明, 多巴胺信号在线虫经验依赖的固有免疫反应调节中也发挥重要作用肠致病性大肠杆菌 (enteropathogenic E. coli,epec) 通过分泌毒素来麻痹并杀死线虫有趣的是,Anyanful 等发现将野生型线虫预先短暂接触有毒性的 EPEC 后, 再次接触 EPEC 时, 线虫的存活率明显增加, 他们把这种免疫效应称之为条件反应 (conditioning) 此外, 长时间地预先接触无毒性的 EPEC 或其他一些菌株也可诱导条件反应为研究产生条件反应的机制,Anyanful 等使用固有免疫缺陷线虫进行研究, 结果发现条件反应的产生需要 DAF-2 通路和 p38 MAPK 通路 (MAPKK SEK-1/MAPK PMK-1) 的参与 DAF-16 SEK-1 和 PMK-1 的突变线虫均不会因预先短暂接触诱导而发生条件反应, 而 DAF-2 突变线虫在没有预先接触细菌的条件下也能表现出很高的存活率另外, D A F 在神经元或肠细胞中的表达能部分纠正 DAF-16 突变线虫条件反应的缺陷, 表明 DAF-16 在这两种细胞中的表达量都足以诱导条件反应神经元中 DAF-16 活化后可通过胰岛素样多肽上调特定反应组织中 ( 如肠道 )DAF-16 的表达因此, 条件反应还需要一条神经通路的参与, 并且这条通路还需要与其他组织如肠道间存在信息交流为进一步探索调节条件反应的神经通路,Anyanful 等用 5- 羟色胺及多巴胺神经传递通路突变的线虫进行了相应研究结果发现, 多巴胺受体及多巴胺合成和重摄取基因突变线虫的条件反应明显受损, 而 5- 羟色胺突变线虫则未观察到相应的现象从以上结果可看出, 多巴胺信号以及胰岛素和 PMK-1 信号通路可使线虫在接触 EPEC 时产生一个对 EPEC 抵制作用的保护反应 ( 图 2) 然而, 多巴胺如何调节 DAF-2 和 p38 MAPK 信号通路及影响肠道抗微生物基因表达仍不清楚在哺乳动物体内, 多巴胺也可调节免疫反应 [18] 研究表明, 一些与中枢多巴胺系统有关的神经性疾病, 如帕金森病和精神分裂症, 与免疫功能失常联系紧密 [19-20] 因此, 在线虫体内深入研究多巴胺信号调节免疫反应的具体分子机制, 对于这些疾病的治疗具有重要意义 4 NPR-1 和固有免疫线虫的 NPR-1 基因可表达与哺乳动物神经肽 Y(neuropeptide Y,NPY) 受体相似的 G 蛋白偶联受体在自然条件下, N P R - 1 有 2 个等位基因, 即 NPR-1(215V) 和 NPR-1(215F), 它们的区别仅限于 215 位点上的氨基酸不同 [21] NPR-1(215V) 的活性比 NPR-1(215F) 强的多,N2 线虫的 NPR-1 是 NPR-1 (215V) [22-23] NPR-1(215F) 和 NPR-1 功能丧失型线虫可产生聚集和边集行为, 如成群地聚集在细菌菌苔的边缘, 而含有强活性 NPR-1(215V) 的 N2 线虫则没

4 Med J Chin PLA, Vol. 37, No. 9, September 1, DAF-2 DAF-16 SPP-1 AQP-1 CAT-1 CAT-2 Dopamine DOP-3 SEK-1 PMK-1 SPP-1 AQP-1 Conditioning 图 2 抗菌的条件反应所需的多巴胺信号胰岛素通路和 PMK-1 通路 Fig. 2 Dopamine signaling, insulin pathway and the PMK-1 pathway needed for antibacterial conditioning 有这样的行为 [22-24], 但对 PA14 具有菌落逃逸行为最近来自两个研究组的研究者发现,NPR-1 等位基因功能丧失或减少的线虫比 N2 线虫更易受 PA14 感染 [25-26] 为检测 N2 线虫和 NPR-1 突变线虫的行为差异是否会影响他们对细菌的抵制作用, 两个研究组都应用了满菌落分析方法 ( 以避免 NPR-1 突变线虫聚集和边集行为及 N2 线虫菌落逃逸行为的发生 ) 检 [26] 测了这两种株系线虫对 PA14 的易感性 Reddy 等发现 NPR-1 突变线虫对 PA14 的易感性与 N2 线虫相比 [25] 没有明显不同, 而 Styer 等则进一步观察到 NPR-1 突变线虫较 N2 线虫易受 PA14 感染, 但这种易感性的差别明显小于标准死亡分析中所获得的结果此 [25] 外,Styer 等还发现 NPR-1 调节多种固有免疫基因的表达, 因此认为 NPR-1 可通过调节线虫的行为和固有免疫反应来控制它对致病菌的易感性然而, [26] Reddy 等则发现 NPR-1 不能调节 PMK-1 通路中相关基因的表达, 因此认为 NPR-1 突变线虫和 N2 线虫对致病菌易感性的不同是由其行为差异引起的以上结果表明,NPR-1 可以通过调控线虫的行为来调节它对致病菌的易感性, 但其是否能直接调节线虫的固有免疫反应, 两个研究组持有不同的观点尽管如此, 这些发现仍然为神经 - 免疫间相互作用的研究提供了新的方向哺乳动物的 NPY 可通过交感神经系统来调节免疫反应 [27] 虽然线虫缺乏编码 NPY 的基因, 但其基因组可编码多种作为 NPR-1 配体的神经肽, 相信这些神经肽会有一些具有与 NPY 相似的功能事实上,FMRF 酰胺相关神经肽 FLP-18 和 FLP-21 在调节氧传感中就是 NPR-1 的内源性配体 [23] 因此, 相关的神经肽在免疫反应中的作用有待于进一步研究 5 展望综上所述, 目前研究表明, 线虫的神经免疫相互作用主要基于胰岛素 TGF-β 多巴胺和 NPR-1 这 4 条信号通路然而从以上研究可以看出, 虽然这些研究为线虫神经免疫的深入研究提供了重要信息, 但在该领域的研究仍需深入例如,DCVs 是否能够释放一些直接调节免疫反应的递质, 多巴胺信号如何通过 DAF-2 通路和 p38mapk 通路调节免疫反应,DAF-2 通路和 p38mapk 通路之间在调节免疫反应的过程中又有怎样的联系,NPR-1 是否可以直接调节免疫反应等此外, 我们还应拓展线虫神经免疫的研究, 以便发现新的神经免疫调节机制例如, 近期发现表达奥克巴胺受体 (octopamine receptor,octr-1) 的神经元 ASH 和 ASI 通过下调非经典未折叠蛋白反应 (unfolded protein response, UPR) 基因 abu(activated in blocked unfolded protein response) 的表达抑制固有免疫反应 [28] 随着线虫神经免疫相互作用研究的不断深入和拓展, 最终将为人类等高等生物神经免疫调节机制的研究提供重要的参考信息参考文献 [1] Steinman L. Elaborate interactions between the immune and nervous systems[ J]. Nat Immunol, 2004, 5(6): [2] Ster nberg E M. Neural reg ulat ion of innate immunit y: a coordinated nonspecific host response to pathogens[ J]. Nat Rev Immunol, 2006, 6(4): [3] Sun R, Cui YF. Progress and prospect of studies on the effects of microwave irradiation on cognition and immune function[ J]. Med J Chin PLA, 2010, 35(11): [ 孙嵘, 崔玉芳. 微波辐照对神经认知免疫功能影响的研究进展及展望 [ J]. 解放军医学杂志, 2010, 35(11): ] [4] Wang T, Du L, Ma Q, et al. Research progress on innate immune signaling transduction pathway in Caenorhabditis elegans[ J]. Chin Biotechnol, 2011, 31(7): [ 王涛, 杜丽, 马琼, 等. 秀丽隐杆线虫先天免疫信号转导途径的研究进展 [ J]. 中国生物工程杂志, 2011, 31(7): ] [5] Savage-Dunn C. TGF-β signaling: The C. elegans Research Community, WormBook, doi/ /wormbook [ ]. [6] Kleemann GA, Murphy CT. The endocrine regulation of aging in Caenorhabditis elegans[ J]. Mol Cell Endocrinol, 2009, 299(1): [7] White JG, Southgate E, Thomson JN, et al. The structure of the

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( ) 307 A B B B B ABO LeA LeX LeB LeY 1.3 ABO ABO O Rh O α -1, 3 [6] [ 4] ABO ABO (marginal zone) T [7] 1.2 1.4 [8] ( ) [ 5] 1.5 -

( ) 307 A B B B B ABO LeA LeX LeB LeY 1.3 ABO ABO O Rh O α -1, 3 [6] [ 4] ABO ABO (marginal zone) T [7] 1.2 1.4 [8] ( ) [ 5] 1.5 - 306 : 1000-1336(2009)03-0306-09 ( 200031) Q53 ABO(H) [3] Landsteiner ABO O A B AB 4 N- - L- H O N- N- A B [1] (Glycoimmunology) A B 4 [2] / 1.1-2009-03-09 ( 1 9 4 0 - ) ( ) E - m a i l : keyiwang0717@gmail.com