2017医学版第4期

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1 第卷第 4 期 17 年月 Journal of Lanzhou University(Medical Sciences) Vol. No.4 Aug. 17 文章编号 : (17) 人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病血清 NSE 和 S-100B 蛋白影响的系统评价韩亚梅, 张娟丽兰州大学第二医院新生儿科, 甘肃兰州摘要 : 目的系统评价人促红细胞生成素 () 对新生儿缺氧缺血性脑病 (HIE) 患儿的血清神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 和 S100B 蛋白含量的影响方法计算机检索 PubMed EMbase Cochrane 图书馆 Web of Science 中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国知网期刊全文数据库 (CNKI) 万方数据库维普数据库等, 收集干预对新生儿 HIE 的 NSE S100B 蛋白影响的随机或半随机对照试验, 利用 Cochrane 风险偏倚测量工具进行质量评价, 利用 Revman 5.2 软件进行 Meta 分析结果共纳入篇文献研究, 包括 761 名新生儿纳入研究方法学质量均较低 Meta 分析示 : 与比较,NSE 浓度和 S100B 蛋白浓度下降明显, 差异均具有统计学意义联合亚低温疗法与单独亚低温疗法比较 :NSE 浓度 =-.22,95% CI (-9.36,-7.09),P < ;S100B 蛋白浓度 =-0.35,95% CI (-0.,-0.27),P < , 差异具有统计学意义此外, 干预可明显提高患儿新生儿行为神经测定 NBNA 评分,=1.9,95% CI (1.64,2.32),P < 结论在治疗新生儿 HIE 方面, 可明确降低脑损伤标志物 NSE 和 S100B 蛋白水平, 并且改善患儿 NBNA 评分, 有明确的神经保护作用关键词 : 促红细胞生成素 ; 新生儿缺氧缺血性脑病 ; 神经元特异性烯醇化酶 ;S100B 蛋白 ; 系统评价中图分类号 :R453.9 文献标识码 :A doi:10.5/j.issn Effects of erythropoietin on serum NSE and S100B proteins in neonatal HIE: a systematic review Han Ya-mei, Zhang Juan-li Department of Neonatology, Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou , China Abstract:Objective To investigate into the effects of erythropoietin on serum NSE and S100B proteins in neonatal HIE. Methods A search was made of PubMed, EMbase, Web of Science, The Cochrane Library, CBM, CNKI, WanFang Data and VIP Database to collect randomized or quasi-randomized controlled trials of intervention on NSE and S100B proteins in neonatal HIE. Cochrane Collaboration's tool was used for assessing risk of bias to evaluate eligible studies' quality and Revman 5.2 software was used to conduct a metaanalysis. Results studies including 761 infants were included. All studies were low in methodological quality. The meta- analysis showed: compared with supportive therapy: the concentration of NSE and S100B protein decreased markedly [=-3.62, 95% CI (-5., -2.04)] [=-0.12, 95% CI (-0.19, -0.06)], all of which were statistically significant. combined with hypothermia therapy compared with single hypothermia therapy: NSE concentration =-.22, 95% CI (- 9.36, ), P< ; S100B protein concentration =-0.35, 95% CI (-0., -0.27), P< ; the difference was statistically significant. In addition, could significantly improve the NBNA score in HIE patients [=1.99 5% CI (1.64, 2.32), 收稿日期 : 作者简介 : 韩亚梅, 女, 副主任医师, 研究方向为新生儿疾病诊治, hanmeits@3.com

2 第 4 期韩亚梅, 等 : 人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病血清 NSE 和 S-100B 蛋白影响的系统评价 57 P< ]. Conclusion can clearly reduce the level of brain damage markers (NSE and S100B proteins) and improve NBNA scores in the treatment of neonatal HIE, and exert a definite nerve protection. Keywords: erythropoietin; neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy; neuron- specific enolase; S100B protein; systematic review 新生儿缺氧缺血性脑病 (neonatal hypoxicischemic encephalopathy,hie) 是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧脑血流减少或暂停所致的新生儿脑损伤, 是导致新生儿死亡和儿童神经伤残的重要原因之一, 给家庭及社会增加沉重的经济负担和精神压力 [1] 当前新生儿 HIE 的治疗措施除对症支持治疗和亚低温疗法外, 也在积极探索更多的神经营养药物人促红细胞生成素 (erythropoietin,) 因能够促进红细胞生成, 被广泛用于贫血的临床治疗现有研究提示, 还可促进神经胶质细胞的成熟与分化, 具有神经营养和保护作用, 可减轻局部缺氧造成的损害 [2 3] 对新生儿 HIE 的治疗作用一直处于临床探索中, 有研究提出可显著改善患儿病死率致残率及神经功能评分等指标, 但研究结果并不一致 [4 5] 神经元特异性烯醇化酶 (neuron-specific enolase, NSE) 及 S-100B 蛋白作为评价脑损伤水平的血清特异性标志物, 可较为灵敏地反映的治疗效果和长期预后 [6] 本研究利用 Cochrane 系统评价的方法, 评估对的血清神经损伤因子 NSE 和 S-100B 蛋白的影响, 结合患儿神经发育测定, 进一步评价对新生儿 HIE 的应用价值 1 资料与方法 1.1 纳入标准与排除标准纳入标准 :(1) 研究类型为随机或半随机对照研究 ;(2) 研究对象为确诊 HIE 的新生儿, 其胎龄性别出生体重种族国籍不限 ;(3) 干预措施为 ( 或联合亚低温治疗 ), 用法用量不限 ;(4) 对照组为常规支持治疗 ( 或单独亚低温治疗 );(5) 研究结局指标为血清中 NSE S100B 蛋白浓度, 新生儿行为神经测定 NBNA 评分, 婴幼儿智能发育 CDCC 量表排除标准 :(1) 研究对象存在先天性遗传代谢性内分泌免疫系统疾病, 颅内出血败血症化脓性脑膜炎等疾病 ;(2) 资料不全或者无法获得完整资料的研究 ;(3) 综述评论或系统评价 ;(4) 重复发表研究 1.2 检索策略计算机检索了 PubMed EMbase Cochrane 图书馆 Web of Science 中国生物医学文献数据库 (CBM) 中国知网期刊全文数据库 (CNKI) 万方数据库维普数据库等, 检索时间自建库始至 17 年 3 月以 infant brain ischemia asphyxia neonatorum erythropoietin 促红细胞生成素新生儿窒息缺氧缺血性脑病为检索词检索上述数据库, 检索方式采用主题词与自由词结合的方法手工检索儿科学相关会议论文引文追溯 1.3 文献筛选和资料提取由 2 名研究者独立双盲进行文献筛选, 通过阅读文献题目摘要和全文, 严格按照纳入排除标准进行文献筛选, 纳入符合标准的研究进入本次分析提取纳入文献的资料, 对纳入研究的作者文献发表年份研究对象干预措施对照措施检测结局指标标本来源对照组和观察组例数干预前后两组 NSE 及 S100B 蛋白测值 NBNA 评分 CDCC 量表中运动发育指数 (psychomotor development index,pdi) 及智力发育指数 (metal development index,i) 等数值进行整理遇到分歧时讨论解决或由第三者判断 1.4 纳入文献质量评价采用 Cochrane 评价手册推荐的文献质量评价方法对纳入研究从以下 6 个方面进行评价 : (1) 随机序列的产生 ;(2) 分配隐藏 ;(3) 盲法的实施 ;(4) 结局资料的完整性 ( 是否描述退出失访 );(5) 选择性报告 ;(6) 其他偏倚来源由 2 名研究者根据上述标准独立进行评价并交叉核对, 意见不一致时, 讨论或与第三方达成一致意见 1.5 统计学分析将干预后与基线 NSE/S100B 蛋白浓度差值,

3 5 第卷干预后 NBNA 评分 I 和 PDI 评分作为效应量, 采用 Cochrane 协作网提供的 Revman 5.2 软件进行数据处理分析采用 χ 2 检验分析统计学异质性, 设立显著性水平 a=0.10; 同时采用 I 2 对异质性进行定量分析, 其显著性水平设定为 % 若各文献间具有同质性 (P > 0.1,I 2 < %), 采用固定效应模型对各文献进行 Meta 分析 ; 反之, 若各文献间存在异质性 (P 0.1,I 2 %), 则采用随机效应模型对于连续性变量, 采用加权均数差 (mean difference, ) 或标准化均数差 (standard mean difference,s) 作为疗效分析统通过初检数据库所得文献 (n=1 1) PubMed(n =101) Cochrane Library(n =29) Web of Scinece(n=70) EMbase(n = 462) CBM (n =) CNKI (n =127) 万方 (n =152) 维普 (n =109) 计量 ; 对于二分类变量, 采用比值比 (odds ratio, OR) 作为效应量, 各统计量均以 95% CI 表示根据可能出现的异质性因素进行亚组分析, 必要时行敏感性分析 2 结果 2.1 检索结果检索上述数据库, 共检出篇文献, 去重后余 710 篇, 通过阅读标题与摘要, 排除不符合标准 60 篇, 阅读全文后排除 17 篇, 最终纳入篇文献研究 [7 19] 文献筛选流程图见图 1 通过其他资源获得文献 (n =11) 去重后获得文献 (n =710) 阅读文题和摘要初筛 (n =710) 排除 (n =60) 综述 (n =272) 动物实验 (n =2) 不符 PICO 标准文献 (n =246) 阅读全文复筛 (n =30) 阅读全文排除非 RCT 重复发表非 NSE/ S100B 结局 (n =17) 纳入定性分析的文献数量 (n =) 进行 Meta 分析的文献数 (n =) 图 1 文献筛选流程图 2.2 纳入文献基本特征纳入的篇文献, 其中中文 12 篇 [7 1], 英文 [19] [11 12, 14 15] 1 篇, 共涉及 761 名新生儿 4 篇文献 [ 17] 研究对象为 HIE 早产儿,2 篇为中重度 HIE 患儿在干预措施上,1 篇同时设立亚低温疗法联合亚低温疗法和 4 组,1 篇同时设立 3 种不同剂量干预, 纳 [7, 10] 入 U/kg 组进行本次研究 3 篇观察组为联合亚低温疗法, 对照组为亚低温疗法所有文献研究结局样本来源均为静脉血, 研究结局指标包括血清 NSE S100B 蛋白 NBNA 评分 NBNA 评分有效率 CDCC 量表中 I 和 PDI 评分等纳入文献研究的基本特征见表 1

4 第 4 期韩亚梅, 等 : 人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病血清 NSE 和 S-100B 蛋白影响的系统评价 59 表 1 纳入研究基本特征表纳入文献例数 ( 试验组 / 对照组 ) 研究对象干预措施对照措施疗程结局测量指标 [7] / 亚低温疗法联合 rh IU/kg, 静脉滴注, 隔日 1 次亚低温治疗 2 周 12 [] / 亚低温疗法联合 300 IU/kg, 隔日 1 次, 连用 6 次, 首次皮下注射, 随后静滴亚低温治疗 2 周 1 [9] / 0 IU/kg, 静脉滴入 1 周 12 / 亚低温疗法联合 IU/kg, 隔日 1 次, 共注射 7 次亚低温治疗 2 周 1 [] / / / / 3/ HIE 早产儿 HIE 早产儿 HIE 早产儿 HIE 早产儿 rh- 0 IU/kg, 皮下注射,3 次 / 周 0 IU/kg 皮下注射,3 次 / 周 0 IU/(kg d) 肌肉注射 0 IU/kg 皮下注射,3 次 / 周 rh- 分别 IU/kg 静注 3 4 周 3 4 周 9 d 3 4 周 3 d / / 中度重度 300 IU/kg, 首次皮下注射, 以后静脉注射,3 次 / 周 2 周 12 /14 /15 中度重度 300 IU/kg, 隔日 1 次, 连用 6 次, 首次皮下注射, 随后改成静脉注射联合亚低温治疗法亚低温治疗 1 周 1 [1] [19] / 10/10 0 IU/kg 静脉注射 rh- 1 0 IU/kg 皮下注射 1 周 5 d 12 2 rh-: 重组人促红细胞生成素 1 血清 NSE 水平 ;2 血清 S100B 蛋白水平 ;3 NBNA 评分 ;4 CDCC 量表 PDI 评分 ; 5 CDCC 量表 I 评分 2.3 纳入文献质量评价在篇文献中, 仅有 6 篇选用的随机方案为低偏倚风险, 其余均提及随机, 未对方案进行描述篇文献中分配隐藏和盲法实施均未报道, 无法判别偏倚风险, 不排除选择性偏倚和实施偏倚纳入文献质量评价见表 2 表 2 纳入文献质量评价纳入文献 [7] [] [9] [] [1] [19] 随机方法高风险低风险低风险低风险低风险低风险高风险高风险高风险高风险不清楚高风险低风险分配隐藏不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚低风险盲法不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚数据完整性低风险低风险低风险不清楚低风险低风险低风险低风险不清楚低风险低风险低风险低风险选择性报告不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚低风险其他偏倚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚不清楚 2.4 Meta 分析与对血清 NSE 的影响共纳入 9 篇探索与对血清 NSE 影响的研究, 森林图见图 2 研究间存在明显的异质性 (P= ,I 2 =72%), 采用随机效应模型进行合并 Meta 分析结果显示,2 组 NSE 浓度差异具有统计学意义 [ =-3.62,95% CI (-5.,-2.04),P < ] 与对血清 S100B 蛋白的影响共纳入 9 篇文献, 森林图见图 3 研究间存在明显的异质性 (P< ,I 2 =9%), 采用随机效应模型进行合并 Meta 分析结果显示, 2 组 S100B 蛋白结果差异具有统计学意义

5 60 第卷 [] [1] [19] [9] % 19.5% 5.5% 19.1% 14.0% 5.6%.% 1.3% 2.4% 4.2% -3.4[-4.91, -2.77] -2.95[-4.04, -1.6] -6.3[-12.1, -0.5] -2.54[-3.76, -1.32] -0.[-2.37, 2.63] -.60[-14.35, -2.5] -7.[-11., -3.07] -7.40[-.74, 5.94] [0., 19.70] [-19.27, -5.33] (95% CI) % Heterogeneity: Tau 2 =3.02, Chi 2 =31.95, df=9 (P= ); I 2 =72% Test for overall effect: Z=4. (P < ) -3.62[-5., -2.04] Favours[] Favours[ ] 图 2 与对血清 NSE 影响的森林图 [=-0.12,95% CI(-0.19,-0.06),P= ] 联合亚低温疗法与亚低温疗法对 HIE 患儿血清 NSE 的影响共纳入 4 篇联合亚低温疗法对比单独亚低温疗法治疗新生儿 HIE 的研究, 研究间异质性检验结果为 :P=0.12,I 2 =49%, 采用固定效应模型分析合并效应量 [ = -.22,95% CI (-9.36,-7.09),P< ], 差异具有统计学意义, 见图联合亚低温疗法与亚低温疗法对 HIE 患儿血清 S100B 蛋白的影响共纳入 4 篇研究, 森林图见图 5, 研究间无明显异质性 (P=0.75,I 2 =0%), 采用固定效应模型分析合并后结果显示 2 组间 S100B 蛋白浓度差异具有统计学意义 [ =-0.35,95% CI (-0., -0.27),P< ] 与对 HIE 早产儿血清 NSE 的影响共纳入 3 篇探索与对 HIE 早产儿血清 NSE 影响的研究, 森林图见图 6 研究间无明显的异质性 (P=0.26,I 2 =26%), 采用固定效应模型进行合并合并效应量 =-3. [95% CI (- 3.1,-2.52),P< ], 差异具有统计学意义与对 HIE 早产儿血清 S100B 蛋白的影响共纳入 4 篇探索与对 HIE 早产 [1] [9] % 14.9% 14.6% 19.9% 2.0% 5.1% 4.4% 0.0%.% -0.14[-0.19, -0.09] -0.[-0., -0.07] -0.15[-0.24, -0.06] -0.05[-0.0, -0.02] -0.19[-0.63, 0.] -0.53[-0.79, -0.27] -0.22[-0., 0.06] -1.00[-5.71, 3.71] 0.00[-0.00, 0.00] (95% CI) % Heterogeneity: Tau 2 =0.01, Chi 2 =75.99, df= (P < ); I 2 =9% Test for overall effect: Z=3.60 (P= ) -0.12[-0.19, -0.06] Favours[] Favours[ ] 图 3 与对血清 S100B 蛋白影响的森林图 [7] [] 联合亚低温疗法亚低温疗法 % 7.9% 44.1% 32.1% -9.32[-12., -6.4] -6.77[-10.1, -2.73] -6.90[-.61, -5.19] -9.5[-11.5, -7.5] (95% CI) 1 Heterogeneity: Chi 2 =5.91, df=3 (P=0.12); I 2 =49% Test for overall effect: Z=14.21 (P < ) % -.22[-9.36, -7.09] Favours Favours [ 联合亚低温疗法 ] [ ] 图 4 联合亚低温疗法与单独亚低温疗法对血清 NSE 影响的森林图

6 第 4 期韩亚梅, 等 : 人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病血清 NSE 和 S-100B 蛋白影响的系统评价 61 儿血清 S100B 蛋白影响的研究, 森林图见图 7 研究间异质性检验结果为 :P=0.003,I 2 =7%, 采用随机效应模型进行 Meta 分析, 结果显示 2 组间 S100B 蛋白水平差异具有统计学意义 [= -0.12,95% CI (-0.1,-0.05),P= ] 对 NBNA 评分的影响纳入文献有 7 篇对患儿进行 NBNA 评分, 其中 5 篇以评分分值表示, 采用连续性变量的 Meta 分析, 森林图见图, 合并效应量 =1.9 [95% CI (1.64,2.32),P< ], 差异具有统计学意义 ; 余 2 篇以 NBNA 评分正常率表示, 采用二分类变量的 Meta 分析, 如图 9 示, 合并效应量 OR= 6.63 [95% CI (2.64,.64),P< ], 差异具有统计学意义 2.4. 对 CDCC 评分的影响纳入文献有 4 篇对患儿进行 CDCC 量表测量, 其中包括 PDI 及 I, 森林图见图 10 11, 差异均具有统计学意义,[=7., 95% CI (3.02, 11.49),P = ],[ = 4.09,95% CI (2.71,5.46),P < ] [7] [] 联合亚低温疗法亚低温疗法 %.5% 45.% 30.4% -0.45[-0.65, -0.] -0.32[-0.59, -0.05] -0.32[-0.44, -0.] -0.35[-0.49, -0.21] (95% CI) 1 Heterogeneity: Chi 2 =1., df=3 (P=0.75); I 2 =0% Test for overall effect: Z=.62 (P < ) % -0.35[-0., -0.27] Favours Favours [ 联合亚低温疗法 ] [ ] 图 5 联合亚低温疗法与单独亚低温疗法对血清 S100B 蛋白影响的森林图 % 35.2% 2.0% -3.4[-4.91, -2.77] -2.95[-4.04, -1.6] -2.54[-3.76, -1.32] (95% CI) 73 Heterogeneity: Chi 2 =2.69, df=2 (P=0.26); I 2 =26% Test for overall effect: Z=9.57 (P < ) % -3.[-3.1, -2.52] Favours[] Favours[ ] 图 6 与对 HIE 早产儿血清 NSE 影响的森林图 %.6%.0% 31.7% -0.14[-0.19, -0.09] -0.[-0., -0.07] -0.15[-0.24, -0.06] -0.05[-0.0, -0.02] (95% CI) % Heterogeneity: Tau 2 =0.00, Chi 2 =.79, df=3 (P=0.003); I 2 =7% Test for overall effect: Z=3. (P < ) 图 [-0.1, -0.05] 与对 HIE 早产儿血清 S100B 蛋白影响的森林图 Favours[] Favours[ ] [] % 19.7% 11.% 4.5% 14.4% 11.9%.9% 3.29[1.26, 5.32] 1.7[1.02, 2.54] 2.0[1.1, 3.79] 1.0[0., 3.40] 1.0[0.91, 2.69] 0.[-0.11, 1.7] 2.19[1.62, 2.76] (95% CI) 4 Heterogeneity: Chi 2 =10.01, df=6 (P=0.12); I 2 =40% Test for overall effect: Z=11.45 (P < ) % 1.9[1.64, 2.32] Favours[ ] Favours[] 图对 NBNA 评分影响的森林图

7 62 第卷 Events Events 7 10.% 56.3% M-H, Fixed, 95% CI 7.[1.94, 2.47] 6.00[1.69, 21.26] OR M-H, Fixed, 95% CI (95% CI) events Heterogeneity: Chi 2 =0.05, df=1 (P=0.2); I 2 =0% Test for overall effect: Z=4.02 (P < ) 图 % 6.63[2.64,.64] 对 NBNA 评分有效率的森林图 Favours[ ] Favours[] % 24.1% 22.7% 31.5% 9.[3.7, 14.59].6[4.32,.40] 9.70[4.6, 14.71] 2.90[1.15, 4.65] (95% CI) % Heterogeneity: Tau 2 =14.05; Chi 2 =.5, df=3 (P=0.003); I 2 =7% Test for overall effect: Z=3.35 (P=0.000 ) 图 10 7.[3.02, 11.49] 对 PDI 影响的森林图 Favours[ ] Favours[] %.0% 9.1% 6.3% 6.[0.97, 11.67] 6.32[2., 9.76] 6.11[1.55, 10.67] 3.0[1., 4.74] (95% CI) 111 Heterogeneity: Chi 2 =4.45, df=3 (P=0.022); I 2 =33% Test for overall effect: Z=5.3 (P= ) 图 % 4.09[2.71, 5.46] 对 I 影响的森林图 Favours[ ] Favours[] 3 讨论本次研究共纳入篇文献 (761 名新生儿 ), 利用系统评价的方法探讨了对血清 NSE S100B 蛋白及神经功能预后的影响 Meta 分析结果表明, 与相比, 干预能有效降低患儿血清神经损伤因子 NSE 和 S100B 蛋白的浓度 ; 与亚低温疗法相比, 联合亚低温疗法更能有效降低患儿血清 NSE 和 S100B 蛋白的浓度 ; 对于 HIE 早产儿, 早期干预也能够降低患儿血清 NSE 和 S100B 蛋白的浓度 ; 可显著提高患儿 NBNA 评分 CDCC 量表中 PDI 和 I 评分, 提示在治疗新生儿 HIE 方面, 可明确降低脑损伤标志物水平, 同时改善患儿的神经功能与脑损伤预后, 有明确的神经保护作用关于生物体液中的 NSE 和 S100B 蛋白改变与新生儿脑损伤的关系成为研究热点, NSE 是糖酵解途径的关键酶之一, 普遍存在于生物体内, 被认为是神经元损伤和小细胞肺癌的重要标志物, 可反映脑损害的程度, 并且脑损害的 [] 程度和 NSE 的水平呈正相关 S100B 蛋白是神经胶质细胞的标志蛋白, 在绝大多数脑部疾病中神经元和神经胶质细胞均会有不同程度的损伤, 因此血清 S100B 蛋白浓度也会有不同程度的升高 NSE 和 S100B 蛋白作为脑损伤标记物, 对脑组织具有高度特异性, 且对脑损伤高度敏感, 在血清中出现早, 可预测早于影像学改变和临床症状出现的早期脑损伤新生儿 HIE 影响神经元的代谢, 细胞膜结构和功能受损, 血脑屏障破坏,NSE 和 S100B 蛋白迅速从神经细胞释放入脑脊液, 从而通过受损的血脑屏障进入血液中, 故 NSE 和 S100B 蛋白可作为反映新生儿脑损伤的严重程度病情转归和长期预后的早期 [21] 敏感指标治疗新生儿 HIE 的疗效一直处于临床探索中, 且机制不明, 目前多认为通过与受体结合活化后通过激活不同信号传导途径而促进血管再生减少细胞凋亡抗炎抗氧化等途径来

8 第 4 期韩亚梅, 等 : 人促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病血清 NSE 和 S-100B 蛋白影响的系统评价 63 保护营养神经, 减轻脑损伤有研究表明可以改善新生儿 HIE 的惊厥发作率神经功能预 [4, 14] 后新生儿行为神经评分等结局, 但同时亦有研究提出与安慰剂相比, 患儿的神经功能评 [5, 22] 分无明显差异, 这可能与研究对象是否早产, 是否联合亚低温治疗用法用量随访时长等因素有关本研究表明治疗新生儿 HIE, 可明显降低患儿脑损伤血清标记物的水平, 在联合亚低温疗法中, 脑损伤标志物降低更为显著, 证实干预后可减少神经元和神经胶质细胞受损, 从而起到神经保护作用, 印证 [1] 了治疗 HIE 的临床应用前景广阔纳入文献中用法剂量和疗程差异较大, 这可能是影响 Meta 分析异质性的原因, 也是影响本研究结果的潜在因素, 但由于纳入文献数量较少, 未做剂量反应关系分析既往有文献对的用法剂量予以探讨,1 篇提出与低剂量相比, 高剂量呈现出较好的疗效且无明显不良反应 ; 另有文献指出, 高低剂量间无明显差异, [ 24] 各研究结果间存在不一致, 仍需后续进一步探讨, 为临床应用提供证据纳入文献中, 方法学质量均不高, 大多研究随机化方案不明确, 仅提及随机字眼, 未说明具体随机方案或误将半随机方案 ( 以入院日期单双号登记号等 ) 作为随机方案 ; 隐藏分组和盲法应用均未报道, 因此无法判别选择偏倚和实施偏倚, 影响研究结果的真实性和可靠性这提示日后治疗新生儿 HIE 的临床试验应充分重视方法学完善, 做好随机化分组, 分配隐藏施盲和随访, 尽可能减少偏倚, 提高研究结果真实性由于纳入研究方法学受限, 这也影响本系统评价结果的真实性, 仍需更多高质量, 大样本量的随机对照试验去进一步验证综上, 在治疗 HIE 上, 可明确降低患儿脑损伤生物标记物 NSE 和 S100B 蛋白水平, 从而达到神经保护由于受纳入试验方法学质量限制, 本系统评价结果的准确性有待进一步提高, 尚需进一步开展设计科学的随机对照试验, 为治疗新生儿 HIE 的应用提供证据参考文献 [1] 邵肖梅, 叶泓瑁, 丘小汕. 实用新生儿学 [M]. 第 4 版. 北京 : 人民卫生出版社, 10: 174, [2] Saganowska R. Erythropoietin-physiological role and clinical practise[j]. Przeglad Pediatryczny, 0, 3(4): 3 31 [3] 刘前芳, 华子瑜. 促红细胞生成素对缺氧缺血性脑病神经元保护作用的研究进展 [J]. 儿科药学杂志, 12, 1(): [4] 李锦兰, 吴春燕, 李晶, 等. 促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效观察 [J]. 中国医药导报, 11, (): 56 5 [5] Natalucci G, Latal B, Koller B, et al. Effect of early prophylactic high- dose recombinant human erythropoietin in very preterm infants on neurodevelopmental outcome at 2 years: arandomized clinical trial[j]. Jama- Journal of the American Medical Association,, 315(19): 79 5 [6] Bersani I, Auriti C, Ronchetti MP, et al. Use of early biomarkers in neonatal brain damage and sepsis: state of the art and future perspectives[j]. BioMed Research International, 15, 15: 35 [7] 张燕飞. 选择性头部亚低温联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床观察 [J]. 临床合理用药杂志, (19): [] 张金华, 刘立刚. 亚低温联合促红细胞生成素治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效观察 [J]. 中国实用神经疾病杂志,, 19(1): [9] 杨华, 巨蓉. 促红细胞生成素对缺氧缺血性脑病患儿血清 NSE, S-100B 水平的影响及作用机制研究 [J]. 陕西医学杂志, (7): 7 9 薛学良. 亚低温联合促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑损伤的疗效观察 [J]. 中国处方药, 17 (2): 王玉, 孙东明, 姬静璐, 等. 促红细胞生成素对脑损伤早产儿神经功能及脑干听觉诱发电位的影响 [J]. 中国药房,, 27(29): 潘育林. 对早产儿脑损伤防治作用前瞻性随机对照分析 [J]. 浙江临床医学,, 1(): [] 刘勇, 冯冉冉, 高锦. Epo 对 hie 患儿血清 mbp Nse 水平的影响 [J]. 济宁医学院学报,, 39(3): 1 刘后存, 闫平. 促红细胞生成素对改善早产儿脑损伤的效果研究 [J]. 中国医药导报, 14, 11(12): 单继艳, 卢红艳, 张强, 等. 不同剂量 rh 静注治疗早产儿脑损伤对比观察 [J]. 山东医药,, 56(15): 程琪, 姜红. Epo 对中重度新生儿低氧缺血性脑病的保护作用 [J]. 青岛大学医学院学报, 12, 4(5): 4 415

9 64 第卷陈桃英, 王晓蕾, 李雅雯, 等. 亚低温联合促红细胞生成素治疗中重度新生儿缺氧缺血性脑病的疗效 [J]. 江苏医药, 14, 40(1): [1] 裴雪梅, 高然, 张国英, 等. 促红细胞生成素对新生儿缺氧缺血性脑病患儿血清 NSE 和 S-100B 的影响 [J]. 中国当代儿科杂志, 14, (7): [19] El Shimi MS, Awad HA, Hassanein SMA, et al. Single dose recombinant erythropoietin versus moderate hypothermia for neonatal hypoxic ischemic encephalopathy in low resource settings[j]. Journal of Maternal- Fetal and Neonatal Medicine, 14, 27(): [] 王广斌, 季泰令. S100B 蛋白 NSE 作为脑损伤标志物的研究进展 [J]. 中国老年学杂志, 11(5): [21] 蔡娜莉, 付亚林. NSE 和 S-100 蛋白的检测在判断新生儿脑损伤预后中的临床应用价值 [J]. 中国妇幼保健, 12 (22): [22] Andropoulos DB, Brady K, Easley RB, et al. Erythropoietin neuroprotection in neonatal cardiac surgery: a phase Ⅰ/Ⅱ safety and efficacy trial[j]. Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery,, 146(1): [] Zhu C, Kang W, Xu F, et al. Erythropoietin improved neurologic outcomes in newborns with hypoxic- ischemic encephalopathy[j]. Pediatrics, 09, 124(2): e [24] Fauchere JC, Koller BM, Tschopp A, et al. Safety of early high-dose recombinant erythropoietin for neuroprotection in very preterm infants[j]. Journal of Pediatrics, 15, 7(1): 52 57

< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469>

< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA38C6DA2D30362DC3F1D7E5D2BDD2A92E6D6469> 绎 1 2 1. 8300112 援 830000 CNKI 1979-20121989-2013 PubMed/MEDLINE Jadad Cochrane RevMan 5.2.0 Meta 4 360 Meta OS WMD 95%-0.48-0.81-0.160.04-0.150.22 RR 95% 1.671.292.151.220.354.20 doi: 10.11842/wst.2014.08.030