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炉岛孙
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1334 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2016, 41(12) http://www.csumed.org DOI:10.11817/j.issn.1672-7347.2016.12.014 www.csumed.org/xbwk/fileup/pdf/2016121334.

1 1334 中南大学学报 ( 医学版 ) J Cent South Univ (Med Sci) 2016, 41(12) DOI: /j.issn 局部枸橼酸钠抗凝技术在重症监护病房高出血风险患者血液净化治疗中的作用赵尚平, 欧好, 彭玥, 刘作良, 杨明施, 肖雪飞 ( 中南大学湘雅三医院急危重症医学中心, 长沙 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨局部枸橼酸钠抗凝技术在高危出血风险患者血液净化中的安全性和有效性方法 : 将 152 例行连续血液净化治疗伴高出血风险的重症监护病房患者按时间段分为两组, A 组 (68 例 ) 采用肝素钠抗凝法, B 组 (84 例 ) 采用局部枸橼酸钠抗凝法观察两组滤器静脉壶的凝血情况, 治疗前及治疗过程中滤器前后全血活化凝血时间及电解质等指标结果 : 与 A 组比较,B 组滤器和静脉壶凝血发生率及严重程度降低 (P<0.05), 且患者新发出血和原有出血加重发生率也大大下降 ;A 组滤器后活化凝血时间 (activated clotting time,act) 在治疗后各时间点较治疗前延长 (P<0.05), 而 B 组滤器后的 ACT 浓度在治疗后各时间点与治疗前比较差异无统计学意义 (P>0.05); 两组治疗后各时间点 ph,na +,HCO 3,Ca 2+ 浓度均维持在正常范围结论 : 局部枸橼酸钠抗凝技术在连续血液净化治疗过程中可取得良好的局部抗凝效果, 出血风险低, 是高危出血风险患者理想的体外抗凝方法 [ 关键词 ] 局部枸橼酸钠抗凝 ; 血液净化 ; 出血风险 Role of local citrate anticoagulation in continuous blood purification to patients at high risk of bleeding in ICU ZHAO Shangping, OU Hao, PENG Yue, LIU Zuoliang, YANG Mingshi, XIAO Xuefei (Center of Critical Care Medicine, Third Xiangya Hospital, Central South University, Changsha , China) ABSTRACT Objective: To evaluate the safety and efficiency of citrate anticoagulant-based continuous blood purification in patients at high risk of bleeding. Methods: One hundred and fifty-two patients at high risk of bleeding were divided into local citrate group (group A, n=68) and heparin group (group B, n=84). Clotting function, change of ph, ionized sodium, bicarbonate ion, ionized calcium, activated clotting time (ACT) and complications were monitored before and during treatment. Results: Compared to the group A, the incidence of clotting in filter and chamber, the degree of bleeding or fresh bleeding were significantly reduced in the group B (P<0.05). ACT of post-filter 收稿日期 (Date of reception): 第一作者 (First author): 赵尚平, chinazsp@163.com 通信作者 (Corresponding author): 肖雪飞, @qq.com

2 局部枸橼酸钠抗凝技术在重症监护病房高出血风险患者血液净化治疗中的作用赵尚平, 等 1335 at 4, 8 and 12 h during the treatment in the group A was significantly extended compared with that without treatment (P<0.05), while there was no significant change in group B (P>0.05). The ph value, the levels of ionized sodium, bicarbonate ion and ionized calcium during the treatment were maintained in normal range in both group A and group B. Conclusion: Local citrate-based continuous blood purification can achieve effective anticoagulation and decrease the incidence of bleeding. It is an ideal choice for patients at high risk of bleeding. KEY WORDS local citrate anticoagulation; continuous blood purification; bleeding tendency 连续血液净化 (continuous blood purification,cbp) 技术是重症监护病房 (intensive care unit,icu) 抢救危重症患者的重要治疗手段, 在中毒全身炎症反应综合征肾功能衰竭顽固性急性左心功能衰竭等疾病的治疗中具有不可替代的作用 CBP 的顺利进行需要良好的抗凝技术作为前提和保障, 肝素或低分子肝素是目前应用最为广泛的抗凝剂 [1-2] 然而, 对于具有高危出血风险或存在活动性出血的危重症患者, 肝素抗凝剂可引起或加重出血, 甚至危及患者生命 [3-4] 因此, 如何选择一种有效的抗凝方法, 既能解决 CBP 治疗时的抗凝问题, 又不加重出血的风险, 是高危出血倾向患者行 CBP 治疗面临的重要 [5] 难题 1961 年 Morita 等首次在血液透析中尝试应用 [6] 枸橼酸钠局部抗凝技术,Pinnick 等将该技术应用于高危出血风险患者的血液透析 20 世纪初, 季大玺等 [7] [8] 傅晓等开始了局部枸橼酸抗凝技术的探索许多研究已证实了普通血液净化患者采用局部枸橼酸抗凝技术的安全性和可靠性 [9-10] 但是对于具有高危出血风险且病情危重的 ICU 患者, 局部枸橼酸钠抗凝的血液净化技术还缺少大规模高质量的临床研究中南大学湘雅三医院 ( 简称我院 ) 在 2014 年 1 月引进局部枸橼酸抗凝技术, 并开展了大样本的研究, 现对比该技术与传统的局部肝素钠抗凝技术在高危出血风险患者血液净化中的安全性和有效性, 以期为临床救治提供参考 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2013 年 7 月至 2014 年 6 月在我院 ICU 住院行血液净化治疗并伴有高危出血倾向的患者 152 例, 其中肝素抗凝组 (A 组 )68 例, 枸橼酸钠抗凝组 (B 组 )84 例肝素抗凝组男 30 例, 女 38 例, 年龄 18~82(56.40±2.21) 岁, 其中慢性肾功能衰竭合并消化道出血 18 例, 慢性肾功能衰竭合并颅内出血 4 例, 创伤 10 例, 急性重症胰腺炎 20 例, 多器官功能衰竭 4 例, 脓毒症 9 例, 大面积烧伤 2 例, 挤压综合征 1 例枸橼酸钠抗凝组男 36 例, 女 48 例, 年龄 19~91(55.20±2.27) 岁, 其中慢性肾功能衰竭合并消化道出血 14 例, 慢性肾功能衰竭合并颅内出血 5 例, 创伤 16 例, 急性重症胰腺炎 25 例, 多器官功能衰竭 8 例, 脓毒症 12 例, 大面积烧伤 4 例所有患者均签署了知情同意书 1.2 方法分组及研究设计我院引进局部枸橼酸抗凝技术前 6 个月内 (2013 年 7 至 12 月 ) 的 68 例患者为 A 组, 引进该技术后 6 个月 (2014 年 1 至 6 月 ) 的 84 例患者为 B 组本研究采用前后对照的实验设计血液净化方法所有患者股静脉留置单针双腔导管建立血管通路, 均采用持续静脉 - 静脉血液滤过 (continuous venovenous hemofiltration,cvvh) 治疗模式滤器限一次使用血流量 150~200 ml/min, 置换液速度根据病情需要决定, 范围为 2 000~4 000 ml/h( 前后稀释比 3:1), 持续 8~12 h 血路管和滤器使用前用肝素盐水预充浸泡, 治疗时弃之血滤机型号 : 百特 Aquarius 血滤机, 滤器为德国费森尤斯 AV 抗凝方法 A 组采用局部肝素抗凝 : 血滤开始时肝素从动脉端输入, 首剂肝素 0.5~1 mg/kg, 追加肝素 0.05~ 0.1 mg/(kg.h), 同时静脉端予以输注对抗剂量的鱼精蛋白 (1 mg 鱼精蛋白对抗 100 U 肝素 ) 上机后每 4 h 监测 1 次活化凝血时间 (activated clotting time,act), 通过调整肝素用量, 使其维持在 120~160 s 置换液配方 :A 液,3 000 ml 生理盐水 ml 灭菌注射用水 ml 5% 葡萄糖溶液 +30 ml 10% 葡萄糖酸钙溶液 + 14 ml 10% 氯化钾 +10% 硫酸镁 3 ml,2 000 ml/h, 前稀释与后稀释比 1:3, 并根据电解质结果, 调整 A 液中各离子浓度 B 液,5% 碳酸氢钠 250 ml 以 125 ml/h

3 1336 中南大学学报 ( 医学版 ), 2016, 41(12) 从管道静脉壶处输注, 根据血气中碳酸氢根浓度调整输注速度 B 组采用局部枸橼酸钠抗凝 : 血滤开始时 4% 枸橼酸钠抗凝剂 (8 g/200 ml) 从动脉端输入, 初始输入速度为 200 ml/h, 同时静脉端输注 10% 葡萄糖酸钙, 输入速度为 23 ml/h 上机后每 4 h 监测 1 次 ACT 和血清 Ca 2+ 水平, 根据体内外血清游离 Ca 2+ 浓度调整枸橼酸钠和葡萄糖酸钙输注速度, 即体内 Ca 2+ 浓度分别为 > 1.45 mmol/l,1.21~1.45 mmol/l,1.0~1.2 mmol/l,< 0.9 mmol/l 时, 葡萄糖酸钙输注速度分别调整为下调 6.1 ml/h, 下调 3.1 ml/h, 速度不变, 上调 3.1 ml/h; 滤器后 Ca 2+ 浓度分别为 <0.2 mmol/l,0.20~0.40 mmol/l, 0.41~0.50 mmol/l,>0.50 mmol/l 时, 枸橼酸输注速度分别下调 5 ml/h, 速度不变, 上调 5 ml/h, 上调 10 ml/h 置换液配方 :3 000 ml 生理盐水 ml 灭菌注射用水 +100 ml 5% 葡萄糖溶液 +14 ml 10% 氯化钾 + 3 ml10% 硫酸镁根据血气电解质结果, 调整配方中各离子浓度必要时补充适量碳酸氢钠溶液 1.3 观察指标体外凝血情况观察滤器静脉壶等部位的凝血情况滤器的凝血程度分为 4 级 [11] :0 级为透析器及管路无凝血或数条纤维凝血,I 级为透析器及管路部分凝血或成束纤维凝血,II 级为透析器及管路严重凝血或半数以上纤维凝血,III 级为需更换透析器静脉壶凝血程度分为无凝血少许凝血 ( 凝血不明显或极为轻微 ) 与明显凝血 3 种情况全血 ACT 和电解质变化情况血液净化前过程中每 4 h 静脉采血监测静脉血的 ACT, 输注枸橼酸钠 / 肝素后每 4 h 于血液进入滤器前外周动脉导管处采血监测患者 ph,na +, HCO 3,Ca 2+ 水平并发症情况记录所有患者 CVVH 治疗中出现的并发症 : 原有出血加重新发出血 ( 包括置管处口腔鼻腔胃肠道等部位 ) 和新发的电解质紊乱等 1.4 统计学处理采用 GraphPad Prism 6 软件进行分析计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 计数资料以绝对数和百分比表示, 两组比较采用 t 检验或 χ 2 检验,P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 一般情况 A 组行血液净化治疗 215 例次,B 组 317 例次两组患者在 ICU 期间行血液净化的累计治疗时间每次治疗时间预计治疗时间治疗时间达标率 ( 达标次数 ) 如表 1 所示 2.2 滤器和静脉壶凝血情况 A 组 215 例次血液净化治疗中因滤器凝血堵塞更换滤器的有 33 例次,B 组 317 例次中有 2 例次两组患者血液净化治疗过程中发生滤器和静脉壶凝血情况分级和严重程度如表 2 所示 B 组滤器和静脉壶凝血发生率及严重程度低于 A 组 (P<0.05, 表 2) 表 1 两组患者血液净化治疗一般情况 Table 1 General information of blood purification treatment in the 2 groups 组别 n 累计治疗时间 /h 每次治疗时间 /h 预计治疗时间 /h 治疗时间达标率 /%( 达标次数 ) A 组 ± (117) B 组 ± (330) 表 2 两组患者滤器和静脉壶凝血情况比较 Table 2 Comparison of blood coagulation for filter and venous pot between the 2 groups 组别 n 滤器凝血分级 /[ 例 (%)] 静脉壶凝血情况 /[ 例 (%)] 0 级 I 级 II 级 III 级无凝血少许凝血明显凝血 A 组 (7.9) 93(43.3) 72(33.5) 33(15.2) 11(5.1) 135(62.8) 69(32.1) B 组 (41.7)* 168(53.0) 15(47.3) 2(0.6) 279(88.0)* 29(9.2) 9(2.8) χ P <0.001 <0.001 与 A 组比较,*P<0.05

4 局部枸橼酸钠抗凝技术在重症监护病房高出血风险患者血液净化治疗中的作用赵尚平, 等血液净化过程中各时间点 ACT 变化情况两组患者滤器前 ACT 在治疗各时间点较滤器后延长, 差异有统计学意义 (P<0.05);A 组滤器后 ACT 在治疗后各时间点较治疗前延长, 差异有统计学意义 (P<0.05);B 组滤器后的 ACT 在治疗后各时间点与治疗前比较, 差异无统计学意义 (P>0.05, 表 3) 2.4 血液净化过程中酸碱度和电解质变化情况 A 组和 B 组的置换液均不会造成患者碱中毒状态, 尽管两组患者在治疗过程中部分时间点 ph 及 Na +,HCO3,Ca 2+ 浓度与治疗前比较差异有统计学意义 (P<0.05), 但无临床意义, 患者的电解质水平均维持在正常范围 ( 表 4) 表 3 两组患者各时间点 ACT 比较 Table 3 Comparison of ACT levels of different time point between the 2 groups 组别治疗前治疗 4 h 治疗 8 h 治疗 12 h A 组滤器前 ±22.01* ±26.05* ±25.47* 滤器后 78.21± ± ± ±32.61 B 组滤器前 ±18.13* ±24.39* ±22.15* 滤器后 83.41± ± ± ±33.18 与滤器后比较,*P<0.05; 与治疗前比较, P<0.05 表 4 两组患者血液净化治疗过程中体内电解质变化情况 Table 4 Comparison of electrolyte levels between the 2 groups 组别治疗前治疗 4 h 治疗 8 h 治疗 12 h A 组 ph 7.38± ± ±0.02* 7.38±0.02* Na + /(mmol/l) 140±5 139±4* 139±4* 138±4* HCO 3 /(mmol/l) 23.9± ±1.1* 24.1± ±1.4* Ca 2+ /(mmol/l) 1.05± ±0.07* 1.11±0.04* 1.10±0.06* B 组 ph 7.37± ± ±0.02* 7.38±0.03* Na + /(mmol/l) 140±4 140±3 138±5* 139±4* HCO 3 /(mmol/l) 24.0± ± ± ±1.9 Ca 2+ /(mmol/l) 1.05± ±0.06* 1.09±0.07* 1.09±0.07* 与治疗前比较,*P< 并发症发生情况治疗期间两组患者共有 31 例次 (A 组 28 例次,B 组 3 例次 ) 出现出血加重 ;10 例次 (A 组 8 例次,B 组 2 例次 ) 出现新发出血, 予停止血液净化治疗, 根据患者病情由主治医师酌情考虑予以输注新鲜血浆凝血酶原复合物血凝酶等处理 A 组出血加重及新发出血发生率均高于 B 组, 差异有统计学意义 (P<0.05) B 组有 1 例次患者发生低钙血症, 予静脉补钙和严密监测血清 Ca 2+ 浓度等处理 3 讨论 CBP 顺利进行需要良好的抗凝技术作为前提和保障 [12], 尤其是对于具有高危出血风险或存在活动性出血的危重症患者, 进行血液净化时抗凝与止血存在不可调和的矛盾因此, 对于具有高危出血风险或存在活动性出血的患者而言, 选择一种只在体外发挥抗凝作用, 既对体内凝血功能无影响, 又方便监测和调节的抗凝技术是至关重要的局部枸橼酸钠抗凝技术是在血液净化的动脉端输入枸橼酸钠, 在体外螯合血液中的游离 Ca 2+, 从而阻断内源性和外源性凝血途径, 发挥抗凝作用同时在血液净化的静脉端输注等量的 Ca 2+, 以维持体内的游离 Ca 2+ 水平处于正常范围, 发挥正常的凝血功能 [13-14] ; 枸橼酸根进入人体后参加三羧酸循环, 很快被代谢为碳酸氢根, 不会有遗留效应此外,Ca 2+ 是补体活化中的重要因子, 枸橼酸根结合滤器中的 Ca 2+ 后还可以阻断由于滤器生物不相容性引起的补体激活, 减少血液与透析膜表面反应及凝血因子激活 [15] 由此可见, 局部枸橼酸钠抗凝技术能够很好地满足高危出血风险患者行 CBP 治疗的抗凝要求 [16] 有学者将局部枸橼酸钠抗凝技术应用于严重

5 1338 中南大学学报 ( 医学版 ), 2016, 41(12) 脓毒症血小板减少患者连续性肾脏替代治疗中, 结果显示该技术能降低出血风险减少对血小板的消耗延长滤器使用寿命, 但该研究样本量偏少, 仅为 36 例本研究收集了 152 例行 CBP 伴高危出血患者的临床资料, 结果显示枸橼酸钠抗凝组酸碱状态和 Na +,HCO 3,Ca 2+ 都保持在正常范围之内, 无明显枸橼酸钠相关代谢并发症出现, 滤器后 ACT 较治疗前无明显改变与肝素抗凝组比较, 枸橼酸钠抗凝组滤器和静脉壶凝血发生率及严重程度明显降低, 且患者新发出血和原有出血加重发生率也大大下降, 提示枸橼酸钠体外抗凝效果优于肝素, 且对系统凝血功能的影响低于肝素, 是一种较为有效和安全的体外抗凝技术此外, 由于滤器和静脉壶凝血发生率和程度均降低, 滤器的使用时间延长, 采用枸橼酸钠抗凝技术也节约了医疗资源, 降低了患者的医疗费用 [17-18] [19] 有研究认为采用滤器后 ( 补充 Ca 2+ 之前 ) 的血液标本监测 Ca 2+ 浓度, 可以反映枸橼酸的抗凝效果但笔者认为采用滤器前 ( 输注枸橼酸之后 ) 的血液样本反映枸橼酸的抗凝效果更加确切因为置换液中不含 Ca 2+, 所以血液中的 Ca 2+ 会在对流中丢失一部分, 导致滤器后的 Ca 2+ 低于滤器前, 如在滤器后 ( 补充 Ca 2+ 前 ) 采血, 则可能低估了滤器中血液 Ca 2+ 浓度, 容易引起血液在滤器中凝固而且滤器是整套体外管路中最易凝血的部位之一, 监测进入滤器前的血液中 Ca 2+ 浓度, 可以确保血液进入滤器前 Ca 2+ 浓度维持在 0.2~0.4 mmol/l, 有效防止血液在滤器中发生凝固本研究中枸橼酸钠组有 1 例次患者发生低钙血症, 其原因是 Ca 2+ 输注泵故障, 导致 Ca 2+ 补充不足经更换 Ca 2+ 泵补充足量 Ca 2+ 后低钙血症迅速纠正, 未造成不良后果在行 CBP 治疗过程中, 枸橼酸钠螯合 Ca 2+ 的速度极快, 应确保血泵枸橼酸钠泵 Ca 2+ 泵同时启动同时停止, 特别是在血流速度低血泵报警停止时, 应及时暂停, 待血泵重新运行时再同时启动枸橼酸钠泵和 Ca 2+ 泵在 CBP 过程中需要密切监测体内和管路中 Ca 2+ 浓度建议患者在监测条件良好的 ICU 进行局部枸橼酸抗凝的 CBP 治疗抗凝是保障 CBP 顺利进行的基本条件之一本研究证实枸橼酸钠抗凝技术在 CBP 过程中可取得良好的局部抗凝效果, 对患者全身凝血功能无明显影响, 出血倾向较肝素抗凝组大大降低, 是高危出血风险患者理想的体外抗凝方法参考文献 [1] 李雷雷, 陆国平. 中国 38 家医院儿童重症医学科连续血液净化技术应用现况调查 [ J]. 中华儿科杂志, 2014, 52(3): LI Leilei, LU Guoping. Surveying the status of continuous blood purification technology application in Chinese pediatric intensive care unit[ J]. Chinese Journal of Pediatrics, 2014, 52(3): [2] 吴璟奕, 毛恩强, 汤耀卿. 危重病血液净化中的抗凝研究进展 [ J]. 国际移植与血液净化杂志, 2011, 9(2): WU Jingyi, MAO Enqiang, TANG Yaoqing. Research progress of anticoagulation in the blood purification of critically patients[ J]. International Journal of Transplantation and Hemopurification, 2011, 9(2): [3] Tolwani AJ, Wille KM. The clinical application of CRRT current status[ J]. Semin Dial, 2009, 22(2): 107. [4] Davies H, Leslie G. Anticoagulation in CRRT: agents and strategies in Australian ICUs[ J]. Australian Critical Care, 2007, 20(1): [5] Morita Y, Johnson RW, Dorn RE, et al. Regional anticoagulation during hemodialysis using citrate[ J]. Am J Med Sci, 1961, 242: [6] Pinnick RV, Wiegmann TB, Diederich DA. Regional citrate anticoagulation for hemodialysis in the patient at high risk for bleeding[ J]. N Engl J Med, 1983, 308(5): [7] 季大玺, 龚德华, 谢红浪, 等. 枸橼酸抗凝在连续性静脉 - 静脉血液滤过中的应用 [ J]. 肾脏病与透析肾移植杂志, 2004, 11(2): JI Daxi, GONG Dehua, XIE Honglang, et al. Continuous venovenous hemofiltration with citrate based, calcium-, magnesiumfree replacement solution in acute renal failure patients at high risk of bleeding[ J]. Chinese Journal of Nephrology, Dialysis & Transplantation. 2002, 11(2): [8] 傅晓, 刘慎微, 刘蔚, 等. 局部枸橼酸抗凝在血液净化中的临床应用研究 [ J]. 中国血液净化, 2004, 3(3): FU Xiao, LIU Shenwei, LIU Wei, et al. The application investigation of regional citrate anticoagulation for blood purification[ J]. Chinese Journal of Blood Purification, 2004, 3(3): [9] Hetzel GR, Schmitz M, Wissing H, et al. Regional citrate versus systemic heparin for anticoagulation in critically ill patients on continuous venovenous haemofiltration: a prospective randomized multicentre trial [ J]. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26: [10] Liao YJ, Zhang L, Zeng XX, et al. Citrate versus unfractionated heparin for anticoagulation in continuous renal replacement therapy[ J]. Chin Med J (Engl), 2013, 126: [11] 郑茹娜. 局部枸橼酸抗凝在高危出血患者 CBP 治疗中的应用及护理 [ J]. 护士进修杂志, 2013, 28(9): ZHENG Runa. Application and nursing care of regional citrate anticoagulation in CBP treatment patients at high risk of bleeding[ J]. Journal of Nurses Training, 2013, 28(9): [12] 王莹. 连续性血液净化抗凝方法的选择与应用现状 [ J]. 天津护理, 2014, 22(1):

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s

戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联