化学药物制剂处方及制备工艺研究的技术要求及常见问题分析 药物应用于临床必须设计处方, 加工生产成为适宜于治疗或预防应用的形式, 称之为药物剂型 药物剂型与 临床疗效的关系非常密切, 往往同一药物制成不同的剂型, 或相同的剂型而所用的辅料和制备工艺不同, 其疗效 或毒副反应会有明显的差异 若剂型选择不当, 处方工艺设计不合理 不仅影响产品的理化特性 ( 如外观 溶出 度 稳定性 ), 而且还可能降低生物利用度与临床疗效 因此, 正确选择剂型, 设计合理的处方与工艺, 满足不 同给药途径的需要, 提高产品质量, 是新药研究与开发中的一项重要工作 药物制剂设计是新药研究和开发的起点, 是决定药品的安全性 有效性 可控性 稳定性和顺应性的重要环节 药物制剂设计的过程基本如下 : (1) 对处方前工作包括药物的理化性质 药理学 药动学有一个较全面的认识 如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得, 应先进行试验, 获得足够的数据以后, 再进行处方设计 ; (2) 根据药物的理化性质和治疗需要, 结合各项临床前研究工作, 确定给药的最佳途径, 并综合各方面因素, 选择合适的剂型 ; (3) 根据所确定的剂型的特点, 选择合适于剂型的辅料或添加剂, 通过各种测定方法考察制剂的各项指标, 采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选 一 处方研究的一般原则 ( 一 ) 剂型的选择要有依据每一种药物都以一定的形式存在 它被赋予一定的剂型, 由特定的途径给药, 以特定的方式被吸收 分布 代谢 消除, 到达作用部位后又以特定的方式和靶点作用, 起到治疗疾病的目的 药物发挥治疗作用的好坏不仅仅与药物在到达靶部位后的药理活性有关, 与上述所有环节都密切相关 因此, 在选择剂型时主要考虑的因素为 : 1. 药物的理化性质和生物学性质药物某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响, 包括原料药的色泽 嗅味 ph 值 pka 粒度 晶型 比旋度 光学异构体 熔点 水分 溶解度 油 / 水分配系数 溶剂化 / 或水合状态等, 以及药物以固态和 / 或溶液状态在光 热 湿 氧等条件下的稳定性情况 因此, 应根据剂型的特点及给药途径, 对原料药有关关键理化性质进行了解, 并通过试验考察其对制剂的影响 譬如, 药物的溶解性可能对制剂性能及分析方法产生影响, 是进行处方设计时需要考虑的重要理化性质之一 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能 液体中的混悬性 制剂的含量均匀性, 有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响 如果存在上述情况, 则需要考察原料药粒 度对制剂相关性质的影响 如果研究结果证明某些参数变异大, 而这些参数对保证制剂质量非常重要, 这时, 需 要注意对原料药质控标准进行完善, 增加这些参数的检查并规定限度 对于影响制剂生物利用度的重要参数 ( 如 粒度 晶型等 ), 其限度的制订尚需要依据临床研究的结果 药物生物学性质包括对生物膜的通透性, 在生理环境下的稳定性, 原料药的吸收 分布 代谢 消除等药代动力学性质, 药物的毒副作用及治疗窗等 原料药生物学性质对制剂研究有重要指导作用 对于口服吸收较差的药物, 通过选择适当的制剂技术和处方, 可能改善药物的吸收 如药代动力学研究结果提示药物口服吸收极差, 可考虑选择注射剂等剂型 缓释 控释制剂对药物的半衰期 治疗指数 吸收部位等均有一定要求, 研发中需要 特别注意 由此看来, 药物的理化性质和生物学性质为剂型的选择提供指导, 同时也限定了剂型的选择 比如 : 肝功能 调节剂硫普罗宁具有较强的胃刺激性, 不宜开发为胃溶性制剂, 可考虑制成肠溶性制剂 ; 一些头孢类的抗生素稳 定性较差, 在溶液状态下易快速降解或产生高分子聚合物, 因此不宜开发成大输液 再如 : 从稳定性角度考虑, 并非所有的小针都适宜改为大输液, 有些药物如穿琥宁, 其化学结构中存在桥形共轭双键 α β 不饱和内酯键等, 在水溶液中不稳定, 易变色降解, 若将其更改为大输液, 一则需在处方中增加大量抗氧剂 螯合剂 ; 二则增 1
大了生产中的控制难度, 如需保持充氮 ; 三则最终产品的稳定性较差, 导致贮存条件比较苛刻, 有效期较短 再如 : 克拉维酸钾是 β- 内酰胺酶的抑制剂, 与阿莫西林组成复方制剂, 美国药典 23 版 24 版收载了片剂 干混悬剂 咀嚼片等多种剂型, 惟独没有胶囊剂 原因是胶囊壳本身含水量需在 13.0~14.0% 范围内, 若含水量太低, 囊壳易脆裂 ; 而克拉维酸钾吸湿性很强, 吸湿后又非常不稳定, 故含水量必须严格控制在 1.5% 以下, 由此看来该复方不宜设计成胶囊剂 因此, 在剂型设计前, 应对药物的理化性质 生物学性质作到心中有数 2. 临床治疗的需要 应密切结合临床治疗的需要来选择剂型 例如 : 抢救危重患者, 急症患者, 或昏迷患者, 可选择速效剂型 或非经口服剂型, 如注射剂 舌下片剂 气雾剂等 药物作用需要持久延缓的, 则可用缓释片剂 微型胶囊剂等 长效剂型 剂型还要与给药途径相适应, 经胃肠道吸收的药物选用各种口服剂型, 如片剂 胶囊剂 散剂和内服液体制剂等 ; 不经胃肠道给药, 包括注射给药 ( 各种注射剂型 ) 呼吸道给药( 吸入剂 气雾剂 ) 皮肤给药( 洗剂 膏剂 ) 黏膜给药( 滴眼剂 膜剂 ) 等 在这方面也存在较多的经验和教训 实例 1: 酒石酸美托洛尔 (5mg/5ml), 过去临床使用的都是小容量注射针剂, 阿斯利康公司进口的也是 2ml 5ml 的小针 该药的适应证是 : 室上性快速型心律失常 急性心肌梗塞患者的心肌缺血 快速心律失常和胸痛以及诱导麻醉或麻醉期间治疗心律失常等, 是用于心血管急症治疗的药物, 临床上需要静脉推注给药, 并需要血压 心电图监测, 如果改成氯化钠和葡萄糖大输液用静滴给药, 显然就不符合临床用药的需求 实例 2: 左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必须的体内物质, 对细胞中能量的产生和转运起重要作用 其注射剂 ( 规格 :1g/5mL) 的原发厂为意大利 Sigma-Tau Pharmaceuticals,Inc., 适应证为 :1 先天性代谢紊乱所致继发性卡尼汀缺乏的急性和慢性治疗 2 肾病末期透析患者卡尼汀缺乏的防治 该药物不适宜与氯化钠或葡萄糖制成大输液 因为 : 慢性肾衰长期透析 ( 血透和腹膜透析 ) 患者已基本丧失肾脏排泄功能, 若在两次透析之间摄水量增加, 常可导致患者因心衰而死亡, 故应严格限制水的摄入 因此大输液制剂会给医师对于肾病末期患者控制水摄入 合理用药带来困难 另外, 本品以钠调节等渗, 对于肾病末期的患者控制钠的摄入也不利 例 3: 喷雾剂是呼吸疾病常用的剂型, 起效迅速, 使用方便 但如果将其开发为阴道喷雾剂用于治疗宫颈糜烂和阴道炎则不妥 由于盆底肌的作用, 阴道口是闭合的, 并且阴道前后壁紧贴, 即阴道并非是一个空腔 因此, 治疗阴道炎时, 喷出的药物难以均匀分布到阴道前后左右四壁, 难以发挥药效 用喷雾剂治疗宫颈疾病如宫颈糜烂时, 则只能在医院使用 医师将窥镜置入患者阴道, 暴露宫颈, 将药物喷于病变部位 患者无法自行用药, 因此依从性较差 实例 4: 氟喹诺酮类缓释制剂的问题 氟喹诺酮类药物为近二十年来发展极为迅速的抗感染药物之一, 疗效显著 安全性好, 在临床广泛用于治疗各系统的细菌感染性疾病 此类药物现已发展到第四代, 抗菌谱在不断扩 大, 作用在不断加强, 剂型也多种多样, 应用范围在不断拓展 随着 2002 年 FDA 批准拜耳公司研发的盐酸环丙 沙星缓释片 (Cipro XR 500mg 1000 mg) 的上市, 氟喹诺酮类缓释制剂的开发逐渐成为国内外 ( 特别是国内 ) 关注的热点 国内也有多个单位陆续研究了氟喹诺酮类药物的缓释制剂, 如盐酸环丙沙星缓释片 氧氟沙星缓释 片 盐酸左氧氟沙星缓释片等 但是, 研制单位在研究开发这类药物缓释制剂之前, 未对国外批准的这类制剂进 行较为深入的调研, 不了解这类制剂开发的思路和应注意的问题, 使得设计的制剂不合理 现具体分析如下 : (1) 缓释制剂研发的目的通常为在不降低疗效的前提下减少给药次数, 使血药浓度更加平稳, 降低不良反应发生率 经典的缓释制剂的药代动力学 (PK) 特点为降低普通制剂的血药浓度峰值 (Cmax), 时量曲线下面 积 (AUC0-24) 与普通制剂等效, 而浓度依赖性抗感染药物的疗效与血药浓度呈正相关 因此, 喹诺酮这类浓度依 赖性抗感染药的临床用药方案是为了较快获得较高的血药峰浓度, 以期较好的临床疗效并不易引发耐药 正是基 于上述考虑, 德国拜尔公司申报 FDA 的 Cipro XR 的处方设计与经典的缓释制剂不同, 而是一双层薄膜衣片, 含 有速释和控释两层 其中速释部分约占总剂量的 35%, 控释部分约占总剂量的 65% 另外, 含有两种类型的环丙 沙星, 即盐酸环丙沙星和水合环丙沙星, 这两种类型的环丙沙星在每一层的比例不同 以规格为 500mg 的为例, 其中 287.5 mg 为盐酸环丙沙星形式,212.6 mg 为水合环丙沙星形式 (2) 药代动力学 / 药效动力学 (PK/PD) 研究显示, 因 Cipro XR 处方中加入了速释成分, 故达稳态时服用 2
CiproXR500mg 每日一次的 AUC 与服用普通片 250mg 每日二次的 AUC 基本等效, 服药后第 1 天和第 5 天的 Cmax 与普通片相比较,CiproXR 较普通片分别高 35% 和 37% CiproXR 给药后以原型排泄到尿中的总量, 与普通片每日二次给药相当 但给药后 12h 尿液中浓度显著高于普通片 正是这些独特的处方设计 PK/PD 研究数据以及 III 期临床研究的结果支持了 Cipro XR 治疗单纯性尿路感染的适应证,CiproXR500mg 可在不降低疗效的前提下减少每日给药次数 (3) 抗感染药物不同于其他药物, 使用不当会引发耐药性, 限制临床使用 滥用和小剂量接触是引起耐药 性的主要因素 缓释制剂的释放行为和体内药物代谢过程明显不同于普通制剂, 组织内药物浓度较低, 甚至不能 达到临床治疗所需要的冲击浓度和 / 或杀菌浓度, 而是长期处于抑菌浓度的范围, 易于诱导耐药性的产生 因为国内申报的氟喹诺酮类缓释制剂, 绝大多数处方中全部成分都是缓释的, 通常会降低 Cmax, 无法满足 临床治疗的要求, 同时存在引发耐药性的问题 因此, 建议浓度依赖性抗感染药物在开发缓释制剂时需特别慎重 3. 临床用药的安全性和顺应性药品作为一种特殊的商品, 其使用的安全性和顺应性也是剂型选择中需要关注的问题 如 : 长效缓释剂型 可以使短效药物在较长时间内起作用, 维持平稳的血药浓度, 减少服药次数 ; 局部吸收全身作用的剂型, 如口 腔 鼻腔等腔道黏膜给药和透皮吸收的剂型可以减少药物对胃肠道的刺激, 或避免首过效应 ; 靶向制剂利用载体将药物导向病灶器官, 能增加疗效, 减少全身毒副作用 ; 口服溶液 泡腾片 分散片等可便于老年 儿童及吞咽困难的患者服用 这些选择都可以提高患者临床用药的安全性和顺应性 在这方面存在的主要问题如下 : 如 : 将氟喹诺酮类药物中光毒性最强的品种 -- 司帕沙星作成滴眼剂, 这显然是不合理的 据报道, 美国司帕沙星全身用药临床试验 1585 例中就有 126 例 (7.9%) 发生了严重的光毒性反应, 有的口服一次即可发生 为此 FDA 已向医师发出警告, 并在说明书中注明本品限用于 :(1) 院外获得性肺炎感染 ;(2) 慢性支气管炎急性发作 还注明在用药期间及停药后 5 天内要避免接触日光及紫外光, 且发生光毒性反应的患者在症状未恢复及症状消失后 5 天之内仍不能接触日光及紫外光, 以免光毒性再次发生 鉴于以上原因, 该品作成滴眼剂局部使用, 安全性是无法保证的 又如, 口腔崩解片即在口腔内可快速崩解 分散或溶解于唾液中的片剂, 患者不需水或只需极少量水可将药物顺利服下 主药既可为水溶性药物也可为难溶性药物 由于本类制剂无需以水送服, 为达到较好的崩解效果, 一般要求主药含量要小, 总片重也应较小 但对于解热镇痛药和抗感染药来说, 其本身给药剂量较大, 且大多味苦, 在处方设计中需加入大量高效崩解剂和矫味剂, 就会增大片重, 这样在口腔有限的唾液量情况下, 反而增加了患者用药的不方便 再如, 为将难溶性药物制成粉针剂而增加临床使用方法复杂性的做法也是不宜提倡的 如氟康唑 替硝唑等小容量注射剂已上市, 而且产品质量稳定, 临床使用广泛而方便, 有的厂家却拟开发其粉针剂 研究过程中为 使药物溶解, 利用其在酸中溶解的性质, 在处方中加入大量盐酸, 再冷冻干燥制成粉针 为保证溶解稀释后药液 的 ph 值在人体耐受范围内, 临床使用时加入一定量的 5% 碳酸氢钠注射液以调节 ph 值 这一过程必然造成临 床使用的复杂性, 这不仅仅是使主药溶解的物理过程, 还包含了中和反应等化学过程, 这种复杂的过程不但增加 了医师 护士的工作量, 而且会导致临床使用的安全性隐患, 不仅增加了染菌机会, 同时也会直接影响药品的质 量和稳定性 4. 工业化生产的可行性重点讨论注射剂灭菌工艺的问题 1962 年美国实施 GMP 以后的 10 多年间, 无菌药品领域发生了多起触目 惊心的注射剂污染事件 ; 仅 1971 年 3 月就在 7 个州 8 家医院发生了 405 起败血症事件 30 多年过去了, 注射 剂染菌所致的药难事件降临我国,2006 年 8 月, 欣弗 事件, 涉及十几个省,160 多起严重不良反应,8 人死亡 如上所述引发药害事件的产品均通过了无菌检查 注射剂的无菌保障问题成为公众关注的焦点 注射剂剂型的选择除了要考虑药物的理化性质 生物学特性, 以及临床治疗的需要和临床用药的顺应性, 此 外, 还特别要考虑工业化生产的可行性 注射剂包括大容量注射剂 粉针剂和小容量注射剂, 在选择剂型时应重 点关注制剂的无菌保证水平问题 换句话说就是, 应优先选择无菌保证水平高的剂型 如果某主药可以制成无菌保证水平高的剂型, 而选择无菌保证水平低的剂型, 则应视为剂型选择不合理 在给药途径一致的情况下, 剂型 3
的选择以尽可能安全为原则 如果主药在水溶液中稳定性较好, 同时又可以耐受湿热灭菌, 则适于开发成小容量注射剂或大容量注射剂 ; 其采用的灭菌方式的无菌保证值应在 6 以上 ( 微生物残存概率 <10-6 ) 如果主药在水溶液中稳定, 但不能耐受 湿热灭菌, 则不宜开发成大容量注射剂, 可以开发成小容量注射剂或冻干粉针剂 ; 但应注意设备和容器等的灭菌, 以及冻干机 灌装和封口的环境等, 即通过无菌制造工艺确保产品达到无菌要求 ; 无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过 3( 微生物残存概率 <10-3 ) 如果主药在水溶液中不稳定, 则不宜开发成小容量注射剂 大容量注射剂和冻干粉针剂, 可以开发成无菌分装的粉针剂 ; 其无菌保证值通常不超过 3 终端灭菌工艺的无菌保证值可达 6 以上, 而无菌制造工艺的无菌保证值通常不超过 3 如果改变上市产品的剂型 ( 粉针剂 小容量注射剂 大容量注射剂互换 ), 不但应证明变更后的剂型在安全 有效和质量可控性方面更具优势, 而且其无菌保证水平也不能降低 以高危品种盐酸多巴胺葡萄糖注射液为例 : HONH2HCl, HO主药和葡萄糖配伍不稳定, 易发生 Mailard 反应 ; 大输液的高温灭菌可加速缩合反应 生产过程中为降低有关物质的含量, 采用降低灭菌条件的工艺则可能带来安全性隐患 由此, 盐酸多巴胺选择大容量注射剂这一剂型, 从工业化生产的可行性角度分析是不合理的 综上所述, 剂型设计是一个复杂而细致的研究过程, 受多方面因素的影响 确定剂型前, 应充分调查研究, 了解药物的疗效和毒副反应, 明确临床用药的要求, 考察新药的理化性质, 选择适宜的辅料, 通过处方的筛选与详细的对比研究, 才能使开发的剂型达到有效性 安全性 稳定性和适用性的高度统一 ( 二 ) 辅料的筛选要优化 1. 主药与辅料的相容性要进行研究全新化学结构的药物在进行处方的筛选 研究时, 应重视主药与辅料相互作用的考察 辅料应为 惰性物质, 性质稳定, 不与主药发生反应 ; 无生理活性 ; 不影响主药含量测定 ; 对药物的溶出和吸收无不良影响 根据以上原则, 我们在选择辅料时, 首先要进行主药与辅料的相容性研究 可通过前期的调研, 了解辅料与辅料之间, 辅料与药物之间相互作用的情况, 以避免处方设计时选择存在不良相互作用的辅料 比如 : 四环素用磷酸氢二钙作辅料, 生成难以吸收的钙 - 四环素配合物, 降低生物利用度 再如 : 地氯雷他定含有叔胺基, 显弱碱性, 与偏酸性辅料 ( 如柠檬酸 乳糖 硬脂酸 聚维酮 交联聚维酮 苯甲酸钠等 ) 之间存在相互作用, 在高温 高湿条件下, 容易降解 变色 ; 另外, 阿昔洛韦是一种抗单纯疱疹病毒的开糖环核苷类药物 临床上用于治疗疱疹性角膜炎, 生殖器疱疹 全身带状疱疹及疱疹性脑炎 其小针剂稳定性良好, 有的单位将其改成葡萄糖的大输液时, 采用 HPLC 法检测, 就发现与葡萄糖有关物质重叠处的杂质峰增加较快, 经研究发现是阿昔洛韦分子中的氨基与葡萄糖的醛基, 在高温条件下发生了 Maillard 缩合反应, 且这种缩合物会促使葡萄糖向 5- 羟甲基糠醛转化, 增加了降解产物的发生率 下面是几种常用辅料在制剂处方筛选过程中应该注意的配伍禁忌问题 : (1) 羧甲基纤维素钠以其增黏的特性, 广泛应用于口服和局部用药物制剂 但其与强酸溶液 可溶性铁盐以及一些其他金属如铝 汞和锌等有配伍禁忌 在乳膏剂配方中, 如果其他物料含的可溶性铁盐超标, 会引起乳膏颜色的改变 ; 在制剂中如与 95% 的乙醇混合时, 会产生沉淀 ; 另外, 羧甲基纤维素钠吸湿性较强, 制备对水敏感的药物片剂时需要慎重使用 (2) 低取代羟丙纤维素主要应用于片剂和胶囊剂的崩解剂和片剂的黏合剂 但低取代羟丙纤维素与碱性物质可发生反应, 因此片剂处方中如含有碱性物质在经过长时间的贮藏后, 崩解或溶出时间有可能延长 当原料药为碱性物质且处方中有低取代羟丙纤维素时, 生产企业应加强稳定性试验中崩解时限和溶出度的考察 (3) 羟丙甲纤维素在口服和局部用制剂中得到越来越广泛的应用, 但其和一些氧化剂有配伍禁忌 ; 另由于羟丙甲纤维素为非离子化合物, 因此与金属盐或离子化有机物可形成不溶性沉淀 ; 另外其在眼科滴眼剂中作为增 4
黏剂时, 因其水溶液易受微生物的侵袭, 因此贮藏时应加入抑菌剂, 抑菌剂以苯扎氯铵为最好 (4) 硬脂酸镁作为片剂和胶囊剂的润滑剂而广泛应用 但由于其呈疏水性并能阻滞药物从固体剂型中溶出, 因此在处方中应尽量使其浓度降至最低 尤其是在直接压片处方中, 硬脂酸镁的使用量不得超过 0.5%, 否则会使片剂产生软化效应 ; 在硬脂酸镁和片剂颗粒混合时, 混合时间增加会引起片剂溶出速度和破脆强度降低, 因此混合时间应谨慎控制 ; 由于硬脂酸镁与强酸 强碱和铁盐有配伍禁忌, 故在含有阿司匹林 一些维生素 大多数 生物碱盐的药物制剂中不得使用 (5) 乳糖作为片剂和胶囊剂的填充剂或稀释剂 但其与含伯胺或仲胺的药物易发生 Maillard 缩合反应, 因此 以阿司匹林 茶碱 青霉素 苯巴比妥为原料的药物制剂应避免使用乳糖 另外, 酸性较强的药物, 如对氨基水杨酸钠 水杨酸钠等能使淀粉胶化而影响制剂的崩解性能, 因此酸性 较强的药物应尽量避免使用淀粉 ; 糊精在药物检测中影响药物提取以至干扰其含量测定, 故含量较低的药物制剂应慎重使用 对于缺乏相关研究数据的, 应进行相容性研究 如对于固体口服制剂 : 可选若干种辅料, 对辅料用量较大 的 ( 如填充剂等 ), 用主药 : 辅料 =1:5 比例混合, 对辅料用量较小的 ( 如润滑剂等 ), 用主药 : 辅料 =20:1 比例 混合, 取一定量, 照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法, 分别在强光 (4500±500Lux) 高温(60 ) 高湿 (90 ±5%) 条件下, 放置 10 天, 用 HPLC 法检查含量及有关物质放置前后有无变化 必要时, 可用原料药和辅料分别作平行对照实验, 以判断是原料药本身的变化还是辅料的影响 如条件允许可用热分析 (DTA 或 DSC) 等方法进行实验, 以判断主药与辅料是否发生相互作用 如 : 头孢环己烯胺粉针剂在处方筛选中, 曾对以下辅料 : 1N- 甲基葡胺 2 三羟甲基氨基甲烷 3 磷酸钠 4 无水碳酸钠进行了相容性研究, 经 DTA 试验结果表明, 头孢环己烯胺只能与无水碳酸钠配伍 ( 二者混合的 DTA 曲线有头孢环己烯胺的特征放热峰 ) 2. 辅料的筛选要择优 (1) 要符合药物临床治疗的需要辅料的选择首先考虑要符合药物的临床治疗需要 例如 : 某一新辅料可用作崩解剂 贴膜剂和缓 控释制剂的骨架材料的辅料, 可明显地提高难溶性药物的生物利用度, 但用在二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的处方中采用这一辅料作崩解剂就明显地缺乏合理性了 因为这类药物存在作用快, 易产生反射性心动过速, 诱发心肌缺血等缺点, 所以临床上主要使用缓释剂型 而这一新辅料恰恰是会加速溶出, 使达峰时间 达峰浓度明显增高, 加重这类药物的不良反应的 所以辅料的筛选首先考虑要符合药物的临床治疗需要 再如 : 透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤降低药物通过皮肤阻力的材料, 可以辅助药物穿过角质层 扩散通过皮肤, 由毛细血管进入体循环 主要应用于透皮吸收给药制剂 (TDDS), 达到局部用药全身起效的作用, 发挥全身系统治疗作用 主要包括有机醇类 酯类 月桂氮卓酮 表面活性剂 萜烯类等 近年来, 国内外对新剂型和新给药系统的研究越来越深入, 透皮给药制剂因其临床顺应性好而受到广泛关注, 相关研究较多, 透皮吸 收促进剂的应用也相应地越来越受重视 但也发现透皮吸收促进剂的应用似有泛滥之势, 在部分普通的局部用药 局部起效的皮肤外用制剂的处方设计中也屡屡使用了透皮吸收促进剂, 如体癣 疱疹等皮肤病, 其发病部位在皮 肤浅表层, 药物不需进入体内大循环 因此在处方中不宜加入透皮渗透促进剂, 以避免由于主药的吸收增加, 而 引发临床使用上的安全性隐患 (2) 要符合剂型的特点和要求如 : 自九十年末期以来, 国内分散片的研究正在形成高潮 分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物, 不适用于毒副作用较大 安全系数较低的易溶于水的药物 因此这类剂型的开发应该是有 选择的, 不是所有普通片剂都能盲目地一哄而上, 改变成分散片 按照 中国药典 2005 版附录的定义, 分散 片系指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂 但在很多研究资料的处方设计与辅料的筛选中却未能突出分散片的 特点, 经对研究资料进行分析, 认为主要存在问题为 : 1 没有选用优质的崩解剂 优质的崩解剂一般指溶胀度大于 5ml/g 的辅料, 如羧甲基淀粉钠 (CMS-Na) 低 取代羟丙基纤维素 (LS-HPC) 交联聚乙烯吡咯烷酮 (PVPP) 交联羧甲基纤维素钠 (CCMC-Na) 等, 一般不宜选用 溶胀度较小的淀粉 微晶纤维素 天然粘土硅胶铝镁等 据粗略统计, 在研究资料中, 选用以上优质崩解剂的不足 50% 5
2 没有选用亲水性的黏合剂 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP) 羟丙基纤维素(HPMC) 等均为亲水性的黏合剂, 用其醇水溶液制成颗粒后, 颗粒表面变为亲水性, 压片后, 水分易湿润, 透入, 使片剂崩解速度加快, 也有利于药物的溶出 一般情况下, 不宜采用淀粉浆作黏合剂 而在研究资料中, 有近 10% 的品种是以淀粉浆作黏合剂, 因此在不同程度上影响了这一剂型的崩解效果 3 没有选用适宜的助流剂 据研究报道, 粉末流动性是固体药物制剂工艺中一项重要的性质 近年来, 分 散片广泛采用微粉硅胶等作为助流剂, 可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性, 同时硅 胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率 但在研究资料中, 仅有 5% 的品种, 在处 方中加入了助流剂 以上的实例都说明了根据剂型的要求, 选择适当的辅料, 对确保制剂的质量和安全 有效性是十分重要的 (3) 要研究辅料理化性质对制剂的影响辅料理化性质的变化可能影响制剂的质量, 主要包括 : 分子量及其分布 黏度 粒度及分布 流动性 水分 ph 等 例如 : 稀释剂的粒度 密度变化可能对固体制剂的含量均匀性 体外溶出速率产生影响 如淀粉的粒度与 压成片剂的孔隙率和透水性有关, 一般粒度大, 片剂的孔隙率大, 透水性强, 崩解或溶出快 对于缓 控释制剂中使用的高分子材料, 其分子量 黏度的变化可能对药物的释放行为有较显著的影响 辅料理化性质的变化可能是辅料生产过程造成的, 也可能与辅料供货来源有关 因此, 需根据制剂的特点及药品的给药途径, 分析处方中可能影响制剂质量的辅料理化性质, 必要时应制订相应的质控标准, 并注意选择适宜的供货来源, 保证辅料质量的稳定 (4) 要关注可能发生的不安全因素在处方的筛选过程中, 同大多数药物一样, 辅料本身也存在一定的毒性, 因此也要经常关注可能发生的不安全因素 如 : 聚乙烯吡咯烷酮 ( 聚维酮,PVP) 广泛用作片剂的辅料, 常作为黏合剂, 崩解剂 包衣薄膜材料, 此外在混悬剂中也常用作助悬剂 该辅料早已收载于 BP,USP 和 CP 近期, 有些研制单位在将小针改为大输液的过程中, 在处方中加入 PVP 以达到增溶 稳定, 防止药物结晶析出的目的 经检索发现, 美国 FDA 于 1978 年颁布通告, 将用于静脉注射剂中使用或含有 PVP 的产品全部召回 理由是静脉注射剂中的 PVP 妨碍凝血过程, 在输血或配血中影响血型的鉴定, 存在不安全的隐患 对此建议 : 在注射剂中禁用 PVP 又如 : 大输液中用甘露醇 木糖醇等作等渗调节剂的问题 由于甘露醇 山梨醇主要经肾脏排泄, 不能排除此类物质会在肾小管局部浓缩形成渗透压梯度而导致利尿及对肾脏的损害的可能性 而且此类物质都有利尿作用, 可促进水 钠 氯 钾等排泄, 因而与某些药物合用制成大输液不清楚是否会因其利尿作用而改变原有药物的体内代谢过程, 进而影响到药物的疗效或安全性 故以此类物质作为渗透压调节剂可能存在一定风险 如必须 使用, 则应进行相应的研究证明该类物质对动物肾脏酶以及肾组织的影响, 临床试验中也需要进行相应的药代动 力学和药物相互作用研究, 以确保产品的安全有效 眼用制剂作为直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂, 它的安全性一直为人们所关注 目前, 国内市场使 用的眼用制剂大多数为多剂量包装, 制剂一旦开封后, 容易在使用和保存过程中被泪液及空气中的微生物污染, 从而产生安全性隐患 为了防止眼用制剂在使用中被微生物汚染, 大部分眼用制剂 ( 包括抗生素类 ) 中都添加了抑菌剂 常用的抑菌剂在超过一定浓度时, 对眼组织细胞都具有一定的损害作用 随着临床用眼用制剂的不断增加, 其所含抑菌剂对眼表功能的损害, 也逐渐引起眼科临床和药物研发人员的重视 因此, 抑菌剂的正确选择和 合理使用是保证眼用制剂安全性的关键问题 3. 辅料的来源要规范我国对药用辅料实行注册审批管理 下面将 2005 年 SFDA 出台的 药用辅料管理办法 ( 试行 )( 征求意见稿 ) 以及药审中心对于药用辅料的相关审评要求综述如下 : (1) 要提供所用辅料的合法来源 原则上制剂中所使用的辅料应为国家有关主管部门 ( 国家食品药品监督管理部门以及原卫生行政部门 ) 批准生产或进口的药用辅料 6
国产辅料 : 提供批准生产的证明文件 执行的质量标准 生产单位的出厂检验报告书或申报单位自检报告 进口辅料 : 提供 进口药品注册证 质量标准 口岸药检所检验报告书或生产单位自检报告 药物制剂中使用未经国家有关主管部门批准生产或进口的辅料, 除下述的几种特殊情况外, 均应按新辅料申报注册, 获得批准后方可使用 1 申报单位使用国外公司生产, 并且已经在国外上市药品中使用, 但尚未按药用辅料正式批准进口的辅料, 若仅供自己申报的制剂品种使用, 在申请临床研究时可暂不要求提供 进口药品注册证 及口岸药检所检验报告, 但申报单位须提供该辅料的国外药用依据 质量标准 ( 原生产厂家标准或国外药典标准 ) 及申报单位的自检报告 临床研究完成后, 若该制剂品种获准生产, 所用辅料需获得 SFDA 批准进口后, 方可用于制剂产品的生产 2 对于制剂中常用 已收载于国外药典, 但国内尚未批准的国产辅料, 药物制剂中若需使用, 申报单位可 参照国外药典标准制订其内控标准, 并在充分考虑安全性问题的前提下, 可用于临床前研究及临床样品的制备 临床研究完成后, 若该制剂品种获准生产, 所用辅料亦需获得 SFDA 生产批件, 方可在制剂生产中使用 3 一些辅料已在上市制剂中使用, 但在现行各国药典和国内药用标准中均未收载, 国内也无正式批准的药 用规格产品 药物制剂中若使用这类辅料, 应提供上市产品中已有使用的依据, 在制订严格的内控标准后可用于 临床前研究及临床样品的制备 但在制剂被批准生产前所用辅料应获得注册批准 4 口服制剂使用的着色剂 矫味剂, 若目前国内尚无药用规格产品, 可使用符合国家食品标准要求的食品添加剂 外用制剂中使用的辅料, 若暂无药用规格产品, 在充分考虑安全性的前提下, 可使用符合国家化妆品标准要求的辅料 5 已被批准生产, 但未明确其适用的具体给药途径的辅料, 如应用于注射剂 滴眼剂 体内植入等制剂, 申报单位应提供此种辅料可用于注射等给药途径的依据, 并建议在充分考虑安全性的前提下制订其内控标准, 必要时需做进一步精制处理 (2) 对一些辅料品种尚需制订内控的质量标准对原有地方标准的辅料品种, 建议参照现行版的国外药典标准和生产工艺的实际情况, 增加切实可行的内控标准 如一些脂质体 乳剂等的研制中通常会使用到较特殊的辅料, 例如天然卵磷脂 合成卵磷脂等 对于卵磷脂, 国内于 1977 年批准了地方标准, 其中仅对酸值 皂化值 碘值 水分 含氮量及含磷量进行了控制, 但经过二十多年的研究, 国内外对磷脂的质量控制都有了一定的认识, 尤其是进口辅料的质量控制有了明显提高, 例如增订了溶血性磷脂酰胆碱及磷脂酰乙醇胺等检查项目 见下表 : 蛋黄卵磷脂质量标准的比较检测项目口服国家标准地方注射用标准进口注射用标准 性状黄色至棕褐色粘稠膏状物类白色或淡黄色黄色块状物 酸值不大于 20 不大于 4.0 7-10 碘值 40-60 60-70 65-73 氮 1.2-2.0% 1.70-1.95% 1.75-1.95% 磷不少于 2.6% 3.5-4.1% 3.5-4.1% 过氧化物 无 无 有 溶血性磷脂酰胆碱 无 无 不得过 3.5% 重金属 无 无 不得过 50ppm 细菌内毒素 无 无 不得过 6EU/g 磷脂酰胆碱 无 无 72.0-85.0% 磷脂酰乙醇胺 无 无 5.0-10.0% 7
由于辅料的质量影响到最终产品质量, 故提请申报单位关注所用辅料的质量控制, 建议在地方标准的基础 上, 根据产品控制的需要, 建立切实可行的内控标准 对已收入国外药典的辅料, 内控标准可参照国外药典标准制订, 但应对不同生产工艺可能引入的杂质进行分 析, 必要时增加检查项目 对国内外药典均未收载, 但在上市制剂中已使用的辅料, 制订内控标准应有详细的制订的依据, 应对辅料 生产过程中可能引入的杂质进行分析, 对有害有毒杂质应制订严格的控制方法 对已批准生产, 但未明确其适用的具体给药途径的辅料, 若用于注射剂 滴眼剂 体内植入剂等制剂的, 应在内控标准中增加检查项目或提高相关的限度要求 对这些剂型所用辅料制订的内控标准, 建议经省级药检所复核 (3) 对一些特殊情况, 需考虑在制剂质量标准中对辅料做相应要求 例如静脉输液剂中将氯化钠或葡萄糖等作为等渗调节剂, 质量标准中应规定其含量及鉴别 4. 辅料的用量要合理应了解辅料用于已上市产品的给药途径及在各种给药途径下的合理用量范围 对某些不常用的辅料, 或辅料用量过大, 超出常规用量且无文献支持的, 需进行必要的药理毒理试验, 以验证这些辅料在所选用量下的安全性 对于改变给药途径的辅料, 应充分证明所用途径及用量下的安全性 制剂中辅料一般不应显示药理活性, 对具有一定药理活性的辅料 如 : 抗氧剂 L- 半胱氨酸 ( 参与细胞的还原过程和肝脏内磷脂的代谢 ); 稳定剂枸橼酸 ( 具有抗凝血作用 ) 应明确其不显示药理活性的量, 其用量应控制在该量之下 又如 : 在静脉注射剂中常使用的金属离子络合剂依地酸二钠 (Disodium Edetate, 又名乙二胺四乙酸二钠盐 ) 及依地酸钠钙 (Calcium Disodium Edetate, 又名乙二胺四乙酸钙二钠盐 ) 因有关于依地酸二钠可与钙离子结合生成可溶的络合物引起钙离子减少的报道, 因此, 静脉制剂中使用依地酸二钠有可能会导致血钙的下降 故需密切关注和严格控制静脉给药制剂中依地酸二钠的用量 从 FDA 辅料数据库得知 : 有 27 个静脉注射小针中 EDTA -2Na 的参考用量为 0.005-0.2%,2 个静脉注射小针中 EDTA- 2Na ( 无水物 ) 参考用量为 0.01-0.5%,20 个静脉输注用产品中 EDTA -2Na 参考用量为 0.00368-1.0% 建议: 静脉给药制剂, 尤其是输液产品中如使用金属离子螯合剂, 首选依地酸钠钙 如必须使用依地酸二钠, 需充分考虑给药后依地酸二钠引起血钙下降的程度及其可能引发的临床方面的问题 ; 对依地酸二钠单次绝对用量的合理性, 药品适应证及其给药频率和使用时间等进行充分的考虑和分析, 必要时可能还需要提供相应的研究资料加以证明 再如 : 皮肤局部外用制剂处方中随意加入樟脑 冰片等成份, 这些成份本身具有一定的药理活性, 会引起药品疗效发生改变 如某单位按化学药品注册分类的第 6 类申报的一软膏剂治疗真菌感染, 研发者在处方中加入了占处方总量 2% 的樟脑 经检索发现, 樟脑醑为 2%-10% 的樟脑乙醇溶液在临床上用于瘙痒性皮肤病, 神经痛等的治疗 由于该软膏处方中樟脑的用量已经达到药用浓度, 故药理作用就发生了变化 ( 三 ) 处方的研究考察要全面对处方的研究与考察是在处方设计的基础上, 针对前期工作确定的影响制剂性能的关键因素, 采用各种实验设计, 做进一步优化 考察评价指标包括 : 制剂基本性能评价 稳定性评价以及适当的动物体内实验 如 : 粒径及粒径分布是脂质体制剂处方筛选的重要指标 释放度是口服缓控释制剂性能的关键指标, 建议多作时间点, 绘制完整的释药曲线 二 制剂工艺研究的一般原则 ( 一 ) 制备工艺的选择在选择适宜剂型的基础上, 应综合考虑剂型的特点 药物及辅料的理化性质 拟达到的质量指标等因素, 来选择适宜的制备工艺 1. 考虑剂型的因素制备工艺是基于具体剂型的 通过对所选剂型常用制备工艺的分析, 并结合药物的特点, 选择适宜的制备工 8
艺 若常规制备工艺不能满足需要, 则需对工艺进行改进, 或自行研究新工艺 制备工艺的设计和选择还应充分考虑工艺放大过程中的可延续性 如片剂的常用制备工艺有 : (1) 湿法制粒工艺 : 最常用的片剂制备工艺, 但不宜用于对湿热不稳定的药物 (2) 干法制粒工艺 : 用于热敏性物料及遇水易分解的药物 (3) 直接压片 : 工艺简便 工序少 适用于对湿热不稳定的药物, 但对物料的流动性 可压性要求高 (4) 干式颗粒压片 : 对湿热敏感不宜制粒, 且压缩成型性差的药物, 也可用于含药较少物料 (5) 双层片 : 用于复方制剂 缓控释制剂等胶囊剂的常用制备工艺有 : (1) 粉末直接填充 : 工艺简便, 但要求物料有较好流动性 (2) 颗粒填充 : 用于流动性不佳的物料 (3) 小丸填充 : 制备缓控释胶囊 例 : 分散片的工艺, 控制其质量的关键因素之一是必须严格控制药物和辅料的粒度 药物在作成制剂前, 最好经 过微粉化, 或者将难溶性药物与亲水性辅料共研磨, 能增加粉末粒子表面的湿润性, 也可促进药物溶出 2. 根据药物的理化性质 (1) 选择制备工艺应充分考虑药物的理化性质 如具有多晶型现象的药物, 且晶型影响药物的稳定性和 / 或生物利用度, 制备工艺应注意避免引起药物晶型的改变 例 1: 抗结核药三联复方制剂中, 利福平存在多晶型现象, 而不同的晶型其熔点, 稳定性及生物利用度也不同 在制剂工艺中不宜采用乙醇或水为润湿剂湿法制粒, 以免引起利福平晶型的改变, 生成生物利用度较低的溶剂化物 SI 型,SV1 型, SV2 型等晶型, 最好采用干粉直接压片的工艺, 对利福平的稳定性影响最小, 也不会发生晶型的改变 (2) 遇湿 热不稳定的药物, 制备工艺应尽量避免水分 温度的影响 例 2: 盐酸丙帕他莫 (Propacetamol Hydrochloride) 为非成瘾性的镇痛药, 是对乙酰氨基酚的前体药物, 静注或肌注后, 可迅速被血浆酯酶水解, 释出对乙酰氨基酚而起作用, 临床主要用于疼痛的对症治疗 盐酸丙帕他莫由施贵宝公司开发, 现已在欧洲多个国家使用 因该品种为对乙酰氨基酚与二乙胺基乙酸形成的酯类药物, 结构中含有不稳定的酚酯结构, 遇水易分解破坏, 由于受苯环共轭效应的影响, 酚酯的水解较普通酯类更为迅速 基于本品易水解特点, 其粉针剂应采用无菌分装工艺 如采用加水溶解后无菌冻干的方法, 则可能会导致冻干后对乙酰氨基酚的含量偏高 (3) 研制溶液剂剂型时应注意 : 易溶的药物, 但溶解缓慢, 此种药物在溶解过程中应采用粉碎 搅拌 加热等措施 ; 易氧化的药物溶解时, 宜 将溶剂加热放冷后再溶解药物 ; 对易挥发性药物应在最后加入, 以避免制备过程中的损失 3. 兼顾拟达到的质量指标 拟达到的质量指标也是工艺选择中需考虑的重要因素 如 : 制备缓释制剂, 目前常用的亲水凝胶骨架片工艺 具有工艺简便 辅料易得 易于大生产等优势 但若需制成零级控释制剂, 则采用骨架片工艺较难达到要求, 而 渗透泵技术在此方面有较大优势 ( 二 ) 工艺参数的确定基本的制备工艺选择确定后, 应结合药物的理化性质 制剂设备等因素, 通过试验研究确定具体的工艺参数 常见的工艺参数有 : 1. 药物粉碎的具体方法, 粒度要求 ; 2. 药物与辅料的混合方法, 采用的设备 混合时间 ; 3. 片剂湿法制粒时黏合剂的加入量及加入方法 ; 4. 湿颗粒的干燥温度及时间 ; 5. 片剂压片压力 ; 6. 包衣操作温度 包衣液雾化压力 喷液方式及速度 干燥温度及时间 ; 9
7. 注射剂的灭菌温度及时间 ; 试验研究过程中应注意考察工艺各环节对产品质量的影响, 并确定制备工艺的关键环节 对于关键环节, 应考 察制备条件和工艺参数在一定范围改变对产品质量的影响, 根据研究结果, 建立相应的质控参数和指标 例如 : 某缓释制剂以乙基纤维素的醇溶液为黏合剂, 该黏合剂的加入量 搅拌时间 周围环境的温度及通风情况对成品的释放度有明显影响, 因此这些都是关键的工艺参数 ; 再如 : 口腔崩解片, 压片的压力对制剂的崩解速度有显著影响, 则压力就是关键的工艺参数, 应重点进行研究和控制 ( 三 ) 工艺的验证制备工艺的验证包括工艺研究阶段的验证及放大生产阶段对工艺的验证 尤其应关注所用工艺是否适合工业化生产, 如放大生产后所用工艺是否可生产出合格产品, 工艺是否稳定, 是否可控等 1. 工艺研究阶段的验证工艺研究阶段验证的目的是为了保证生产过程中药品的质量及其重现性 研究重点为 : 确定影响制剂生产的关键环节和因素, 并建立生产过程的控制指标和工艺参数 例如 : 脂质体的制备工艺为 : 脂质溶液 + 缓冲液混合 挤压通过滤膜 超滤除溶剂 调节体积, 除菌过滤 脂质体 主要的工艺参数为 : (1) 溶剂配比及溶解方法 (2) 混合泵流速 混合比率 滤膜张数 滤膜孔径对脂质体粒径的影响 (3) 挤压器个数对系统压力的影响 (4) 循环泵的转速 柱压对超滤速度的影响 (5) 洗液体积对溶剂残留的影响 2. 放大生产对工艺的验证放大生产工艺的验证是实验室制备技术向工业化生产转移的必要阶段 ; 是药品工业化生产的重要基础 ; 也是制剂工艺进一步完善和优化的途径 例如 : 胶囊剂工业化生产采用的高速填装设备与实验室设备不一致, 实验室确定的处方颗粒的流动性可能不完全适和生产的需要, 可能导致重量差异变大 此时的研究重点应放在 : 确定适合工业化生产的设备和生产方法 ; 考察生产过程的主要环节, 进一步优化工艺条件, 保证工艺放大后产品的质量和重现性等方面 研究中应注意以下事项 : 对数据的详实记录和积累 ; 关注前期研究建立的制备工艺与生产工艺之间的差别, 如这些差别可能影响制剂的性能, 则需要考虑进行进一步研究或改进 三 药品包装材料 ( 容器 ) 选择的要求 制剂包装的目的是使制剂不受周围环境条件的影响, 不受微生物的污染, 保护制剂的理化性质与有效性 安全性在有效期内不发生变化, 因此必须重视进行包装材料和容器对制剂质量影响的考察 研究工作 药品生产质量管理规范 对药剂包装有明确规定 : 盛装制品的容器与它们的化学组成不得有活性 吸附性, 也不应改变药物的安全 有效 浓度或强度与纯度, 能保护药物不受外界因素影响 中国药典现行版对各类制剂的内包装材料 容器 胶塞等也都作出了相应的规定, 在我们进行处方筛选的研究中尤其不能忽视此项工作 ( 一 ) 包装材料 ( 容器 ) 选择应考虑的因素 1. 有助于保证制剂质量在一定时间内保持稳定例如 : 对于光照或高湿条件下不稳定的制剂, 可以考虑选择避光或防潮性能好的包装材料 2. 与制剂应有良好的相容性, 不与制剂发生不良相互作用例如 : 液体或半固体制剂可能出现药物吸附于内包装表面, 或内包装的某些组分释放到制剂中, 引起制剂含量下降或产生安全性方面的问题, 必要时对制剂包装材料需要进行仔细的选择 另外, 由于塑料类包装材料中的增塑剂等在血浆 乳剂中更容易释放, 需要提供详细的研究资料 3. 与制剂工艺相适应例如 : 静脉注射液等无菌制剂的内包装需满足湿热灭菌或辐射灭菌等工艺的的要求 10
4. 对定量给药装置, 应能保证定量给药的准确性和重现性例如 : 装有定量阀的气雾剂 喷雾剂 粉雾剂等 ( 二 ) 对包装材料 ( 容器 ) 选择的具体要求对于不同给药途经 不同剂型 不同物理状态产品, 研究中的考虑重点也不同 : 1. 不同给药途经 : 对于注射给药制剂 眼用制剂以及吸入制剂, 如产品质量不符合要求, 会对人体造成较大损害, 并且此类制剂对于微生物限度要求较高, 故以上制剂包材的研究要格外慎重, 研究工作要全面 2. 不同剂型 不同物理状态 : 通常对于固体制剂而言, 包装材料和药物发生相互作用的可能性较小, 故一般不 需要考虑进行相互作用研究 对于液体制剂或半固体制剂, 尤其是含有有机溶剂的制剂, 产品和包材发生相互作用的可能性比较大, 需考虑进行相互作用研究 相互作用研究包括迁移试验和吸附试验 迁移试验主要是考证包材中的某些成份 ( 比如塑料材料中的增塑剂等 ) 是否会转移至产品中, 进而引起产品质量的改变 吸附试验是考证包装材料对于产品中的主药 防腐剂 抗氧剂 稳定剂等是否具有吸附作用, 进而影响对产品的含量以及稳定性 吸附性可以通过在稳定性研究中对于以上成份进行含量测定来考察, 迁移性可以通过提取试验进行预测 根据 FDA 及 EMEA 相关指导原则所述, 提取试验可照如下方法开展 : 将一定量的包材 ( 为了增加表面积, 通常是切割成小块 ), 置于制剂所用的溶媒系统中 ( 也可选用更强的溶剂系统 ), 在较高温度下 ( 为了提高提取速率 ), 放置一定时间, 分析提取液中的成份 如果提取试验显示包材中的某种成份可能有迁移至产品的可能, 则稳定性研究中需设置相关考察项目, 分析在拟定的贮藏条件下某项成份的渗出情况 ( 是否渗出, 以及渗出量是否在可接受范围内 ) 3. 包装材料 / 容器具有其他特定功能 : 如产品包装材料 / 容器具有防止儿童打开的特性, 具有定量给药的特性 ( 如气雾剂 吸入剂中的阀门系统 ), 对此需进行相关验证 ( 三 ) 其他应关注问题 1. 包装材料 / 容器的核心研究工作是稳定性研究, 故稳定性研究的设计一定要综合考虑产品特点 包材特点, 考察指标要全面 比如某注射液所执行的质量标准中无有关物质检查, 为了全面反映变更包材后产品的稳定性, 考察指标不能仅根据质量标准中的检查项目进行设定, 而是要增订有关物质考察 又比如, 某注射产品由安瓿装修订为西林瓶装, 稳定性考察中为了考证药物和密封系统 ( 胶塞 ) 之间是否有相互作用, 应同时考察产品正立和倒置 ( 以保证药液和胶塞充分接触 ) 两种情况下产品的稳定性是否有差别 2. 变更包装材料的产品, 必要时需考虑包材 / 容器对工艺条件的适用性 比如, 某大输液原采用玻璃瓶装, 现修订为共挤输液袋装, 需考虑验证共挤输液袋对灭菌条件的耐受性, 需考察热压灭菌条件下, 药液和包装材料之间是否会发生相互作用 11