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婆滹瀜宋
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1 工业药剂学药物剂型设计药剂学专业研究生课程 3 学时 - 1 -

2 1. 药物剂型设计 1.1 简介 1.2 课程目标 1.3 学习单元及达标要求产品研发不同阶段的研究与综述研发生产中的重要因素及原则和传统剂型的质量保证口服剂型非胃肠道给药剂型局部给药剂型及药物传递系统的设计气雾剂产品直肠及阴道用栓剂新剂型及生物技术药物 1.4 作业 1.5 参考文献 1.6 编写者资料 1 药物剂型设计 - 2 -

3 1.1 简介设计生产一个好的药物制剂, 必须要能将药物的性质与剂型的性质较好的结合在一起, 同时要满足质量控制的需要整个过程由药物的研发和临床评价开始, 经过药物的处方前研究, 最后结束于一个合适的给药剂型, 而该剂型的制造还须经过放大试验, 至最终可以进行工业化生产药物剂型设计是药学专业博士生必须完成的课程之一, 本学习材料提供了一个学习提纲, 详细阐述的课程设置的目的及所应达到的目标, 同时也给出了很多有用的信息 1.2 课程目的及达到目标本课程目的是使学生能够认识并理解药物传递系统的建立可以实现治疗的有效性, 提高生物利用度, 同时保证安全及兼顾美观学生将学习开发一个药物剂型所要经历的不同阶段, 这些阶段包括药物的临床试验, 处方研究, 生产, 以及与各个阶段相关联的质量控制要求此外, 学生也将学习到用于生物技术药物的剂型以及靶向给药剂型完成本课程后, 学生应该对药物剂型产品研发的有一个深刻的理解, 从而使他们能够通过自己创新的思维和科学的推理, 设计并评价更新的制剂产品 1.3 各学习单元之达标要求本课程分为以下三个学习单元, 每个单元的达标要求及任务如下 : 1. 产品开发的不同阶段的研究, 2. 制备各种传统剂型的一般处方因素和过程, 以及开发生产和质量保证中重要的原则, 3. 选择性和 / 或靶向性制剂以及生物技术产品产品开发的不同阶段的研究药物研发的第一阶段是在针对某个疾病的科学研究及试验的基础上组成一个研究团队, 该团队致力于针对该疾病有效的新的化学实体的研究和开发该研究团队人员组成是须来自于多个技术领域的, 通常包括各个科学领域如化学生物技术物理学统计学医学药理学药剂学生理学和微生物学等等研究的主要目的是保证最终能生产出安全的药物, 可以有效的预防治疗疾病, 减缓患者病痛本次学习的从属目标为 : 1. 能够从分子机制和生物学机制层面上了解病人和健康人群的区别 2. 能够开发新的生物学实验方法 3. 能够对药物与机体相互作用而产生的物理的化学的以及生理的反应有量化的理解, 这将指导于新药的设计 4. 能够理解药物的吸收分布等体内行为 5. 了解如何开发一个毒性低, 疗效确切, 对特定病理条件有高专属性的药物 6. 了解如何开发一个有效同时经济效益可观的药物 (cost-effective 的个人理解 ) - 3 -

4 研究过程一般遵循一个一定的流程, 流程以一个研究计划为起点, 随后而进行的是实验室阶段的合成药理毒理筛选专利保护临床前的 I 期和 II 期研究, 以及临床 III 期的试验和注册一个新药的开发预算大约为 5 亿美元, 耗时约 8 到 15 年研发成功的几率大约为八千至一万分之一, 而如果还能取得市场成功则只有约 25% 鉴于如此之高的成本, 保证药物疗效及生产高效是研究工作的重中之重, 而制剂研究开发的专业技能则是取得成功的必要条件本学习单元的目标及结果学生必须对药物设计试验和成品的开发的不同阶段有广泛的了解, 从而能够贡献于研发团队, 并能参与评价研发过程的不同层面本课程并不期望学生能够成为某特定方面的专家, 但是她 / 他必须能掌握广泛的实际操作的知识学生必须 : 1. 理解新产品研发计划的核心方面 2. 理解新产品研发过程的不同阶段并能阐述各阶段的核心内容 3. 理解处方和剂型研发的多层次的思路和途径, 理解各种考虑必要各种传统剂型开发生产和质量保证中重要的原则在进行一个传统的剂型开发前, 学生必须考虑到 : a. 剂型选择的目的 b. 一般的处方 c. 专属的生产过程 d. 为保证产品质量而须做的注意措施和预试验 e. 质量控制试验以下为一些常用的传统剂型 : 1. 口服剂型 : 1.1 片剂硬胶囊溶液剂乳剂混悬剂口服缓释制剂 2. 非胃肠道给药剂型 2.1 注射剂 ( 小水针?injection?), 大输液 (large volume parenterals), 注射用混悬剂 3. 局部给药制剂 3.1 油膏乳膏和凝胶 4. 阴道给药剂型 5. 栓剂 6. 气雾剂 ( 翻到这里我想骂人, 这叫分类吗?) 口服剂型假定口服路线已经确定 ( 非其他路径如透皮直肠非胃肠道等等.)( 幸亏您解释, 不然我以为口服路线是把药从眼睛里塞进去的呢!), 那么确定选择口服途径给药, 是根据以下几方面因素来确定 : 药物的物化性质作用类型治疗疾病类型作用速度作用时间和药动学参 - 4 -

5 数等等口服途径给药的重点在于, 所有的剂型均通过口服途径给药, 在口腔咽喉或胃肠道发挥局部药效或者通过口腔和胃肠道吸收后发挥全身药效口服给药剂型按照剂型的物理状态可以分为两类, 即 : 固体口服制剂 ( 片胶囊和粉末 ) 和液体口服制剂 ( 溶液糖浆乳剂和混悬剂 ) 口服剂型的开发可分为三步 : 1. 剂型的选择 2. 处方及生产 3. 产品质量控制和评价 ( 大象关冰箱也分三步, 跟这个差不多 ) 开发口服制剂产品必须了解该类剂型的相关性质 ( 可能开发注射剂不用了解吧, 闭着眼做就行了, 或者可以找我们中国的药厂帮你们做哦 ) 本指导课程将有助于学生掌握该方面知识达标要求 : 口服制剂类型的选择学生必须能够就某一特定药物根据其处方前研究的数据对其适宜做成何种剂型给出观点剂型的选择一方面要根据药效的需要 ( 例如作用速度作用时间长短血药浓度和药动学参数 ), 另一方面要根据药物的物化性质及剂型需要物化性质的重点包括药物的性状 ( 液体或固体 ), 在一定湿度和温度条件下的溶解性 ( 我猜是 stability, 或者是 hydroscopicity 吸湿性, 该教授写的是 solubility), 嗅味, 流动性以及可压性等达标要求 : 口服剂型的处方及生产就口服固体制剂而言 ( 尤其是片剂 ), 制备方法的选择和处方的组成有一定的关联用于压片的混合物制备的基本要求就是要保证好的流动性和可压性, 而用于充填胶囊的混合物必须有好的的流动性 ( 就是告诉你米要吃必须要先煮成熟饭一样 ) 药物的相关性质有时会影响到口服固体制剂的制备方法的选择 : 如流动性和可压性, 剂量大小和化学稳定性等等而对于口服液体制剂, 药物的溶解性剂量大小和药物稳定性更是需要考虑的要素药物和辅料的结合对于最终产品的物化性质有着关键的影响, 很大程度决定了产品的最终质量和疗效 1. 对于口服液体制剂, 辅料的选择主要取决于两个方面 :(1) 保证药物最大的物化性质的稳定 ;(2) 保证患者对产品的顺应性 ( 如口味颜色均匀性等 ) 2. 对于口服固体制剂, 辅料的选择决定于以下几个因素如 : 产品所要达到的治疗类模式 ( 速效 or 长效 ) 所选择的制备方法所采用辅料制成的混合物或颗粒的流动性和可压性好的片剂的生产不应出现诸如层裂顶裂粘冲等现象总而言之, 辅料的选择必须对最终产品的质量起到正面的作用学生在考虑了所获得药物的处方前数据后, 如适合做成口服剂型, 则应该能够确定剂型的处方组成以及制备方法在片剂制备过程中, 他们也应该处方及制备工艺中可能出现的问题有深刻认识, 并能提出补救的方案 - 5 -

6 达标要求 : 口服剂型的评价为了保证药物安全有效和质量可控, 对产品制备过程和最终产品进行质量评价都是必要的对过程的评价旨在尽可能的发现并解决处方及工艺中存在的问题 ; 而最终产品的评价是为了保证产品安全有效质量可控 ( 中国式的说法, 我觉的教授就是这个意思, 只是他表达能力太差而已 ) 用于评价产品所要进行的试验应详尽涵盖产品物理性状的确定含量的测定, 以及与对照样品的比较 ( 包括通过加速和长期稳定性考察得出的产品上市包装条件下的有效期 ) 从一个处方研究者的角度出发, 我们应该牢固树立这样一个观点 : 好的产品质量是通过细致的实验室研究和严格的生产操作建立起来的, 而不是检测出来的!( 这句口号讲的不错, 还用了全文唯一的感叹号我猜是这个意思 ) 学生必须能够对已选定的某剂型的进行过程评价了解完成这些试验研究所需要的时间 ; 能够对最终产品进行不同方面的评价, 对试验结果进行分析并由结果得出相关的结论非胃肠道给药剂型 ( 其实就是注射剂, 我自己翻完复检才建立这个概念, 丢人啊 ) 药物的有效性, 生物可利用性以及安全性可用于评价所有药物剂型, 当然也包括了非胃肠道给药剂型由于非胃肠道给药突破了机体屏障而能发挥更全面的疗效, 例如给药直接绕过皮肤和粘膜等屏障, 因此设计此类剂型时需要进行一些特殊的考虑即 : 1. 无菌 2. 无异物感和颗粒感 (foreign particle) 3. 无热源 4. 原料溶剂及辅料的选择原料溶剂及辅料的选择是有一定限制的许多原料的毒性和刺激性限制其不能用于制备非胃肠道给药的剂型, 同样的原因 ph 值和等渗要求也是限制所在 5. 包装材料的选择由于与非胃肠道给药的药物紧密接触, 且其水溶液剂型通常须高温灭菌 (the product as water solution, 可能包括注射剂, 滴眼剂 ), 因此其包装材料对产品的稳定性及其与药物物化相容性非常重要由于这些原因, 不同的药典对无菌产品的包装材料均有相应的要求 6. 产品必须无毒, 无刺激, 无致敏性 ( 干脆加上致畸, 致癌, 致突变得了 ) 7. 稳定性药物和辅料大多数情况为呈溶液状态或者以各种状态存在于水溶液中, 产品需经过诸如加热离子化辐射气体灭菌等等, 这些过程可能引起降解反应的发生, 从而导致毒性刺激性物质产生, 一定情况下可能产生新的的污染 8. 生理学因素, 例如个体吸收应激性等等 ( 这里的 irritation 也许是这个意思吧 ) 在产品的工业化生产过程物流过程或应用过程中, 所有的工作都是为了使产品的性质 ( 安全, 有效, 质量可控加上上面那乱七八糟的 8 条 ) 能够得以保持 ( 这句话的翻译也许足以摧毁我的自大, 大概我想了 5 分钟, 只能理解到这个程度了 ) 在生产过程中, 这些性质必须要给予充分的考虑并通过处方包装及贮藏的规定来实施体现工业药剂师的职能便是尽自己所能并同产品开发部门团队共同合作来保证产品的各种性质 - 6 -

7 就一个工业药剂师而言, 其必须承担以下职能 : 熟悉非胃肠道给药的各种剂型的处方组成熟悉剂型的特性及相应的质量控制要点为了达到学习目标, 学生必须利用所给参考资料复习以前强调的重点的理论知识, 从而能够在非胃肠道给药剂型的处方设计实践中熟练应用这些理论达标要求 : 非胃肠道给药剂型处方及应用中的药剂学和生物学因素的影响学生必须能够把影响非胃肠道给药剂型的处方和工艺的各种因素考虑进产品的开发过程中 1. 药物和辅料的物化性质 2. 对于原料和包装材料的要求 3. 注射剂的体积 ( 前面一个 injection 都没有, 这里突然冒出来了?) 4. 制剂的应用目的 5. 应用的途径及所涉及的生物药剂学参数达标要求 : 非胃肠道给药剂型所涉及的各种具体制剂形式以及其要求和各自成分和性质学生必须知道基本的组成和性质, 同时还有制备工艺以及各种供注射用剂型的要求, 必须能够将这些知识灵活运用于产品的整个开发过程 1. 注射溶液 (Parenteral solutions, WHAT A GEEK!) 2. 注射用混悬液 3. 注射用乳剂 4. 冻干类产品 5. 大输液以下因素是尤其重要的 : 1. 辅料及其应用的途径 2. 潜在毒性和刺激性 3. ph 值的作用 4. 稳定性 5. 灭菌法 6. 可允许的粒径或乳滴大小局部药物传递系统的设计局部药物传递系统涵盖了一个很广泛的剂型范围例如液体 ( 溶液乳液和混悬液 ), 半固体制剂 ( 油膏和糊剂 ) 以及粉末皮肤的重要功能就是防止外物的侵入人的机体, 活性药物在皮肤中的浓度将影响治疗的效果, 一些活性成分则要通过皮肤吸收从而发挥全身作用局部给药制剂的有效性受到药物以下性质的影响 : 浓度溶解度分配系数溶出速率 ( 由药物的物理性质如粒径比表面等决定 ) 以及对于皮肤的透过性第二个影响局部给药制剂 - 7 -

8 有效性的重要因素是皮肤的状态, 如含水量皮肤表面的破坏程度局部应用部位皮肤表面处理和预处理以及患者年龄等局部给药制剂的载体材料对皮肤和活性药物的接触吸收有很大影响载体材料的目标是要保证活性成分的有效性, 其重要性质必须包括无刺激, 不致敏, 皮肤可接受, 同时稳定并易于应用局部给药系统的生物学活性的发挥主要依赖于药物从载体释放的速度和通过皮肤的速度在设计局部给药制剂处方时, 必须考虑到对皮肤的刺激性和致敏性 ( 老外的跳跃性思维太强了, 这种不到两行内的反复出现也可能是在应用某种记忆法, 不如叫唐僧记忆法 ) 活性成分从载体中的释放以及生物活性的作用取决于 : 药物的化学机构药物的物理状态剂型的特点是否存在渗透促进剂制剂的工艺过程一个药物的物理性质的改变可能会促进药物向皮肤的扩散提高药物从载体中的释放速率的因素包括 1. 较高的药物浓度, 这可以使在载体和皮肤间形成一个高的浓度梯度 ;2. 药物在载体中有较高的活度系数 (activity coefficient 是个什么东东, 我不知哦 ) 从而可以提高释放速率 ; 3. 药物在载体和皮肤间较为适宜的分配系数局部给药剂型学习的目的和达标要求学生必须掌握局部给药制剂的各种剂型的处方和特性, 以及制备方法和详细要求, 并能够将这些理论灵活应用于产品的开发实践当中气雾剂产品气雾剂是一类特殊的药物传递系统, 因为它包括一个抛射装置或抛射剂使药物以要求的形式抛射出容器进行给药, 同时抛射的剂量也需要定量此类产品通常做成溶液乳液或混悬液抛射剂可以是液化的或压缩的空气气雾剂可作用于 ( 如皮肤鼻腔和肺部等 ), 也可通过鼻腔或肺部给药发挥系统作用当产品是作用于局部时, 给药装置阀门可以由使用者控制从而喷射出所需要的药量, 而对于吸入型的气雾剂, 阀门每按一次释放量是确定的溶液剂乳剂或混悬剂处方的原则在气雾剂中也适用, 但是需要额外考虑抛射剂的存在对药物稳定性的影响气雾剂学习的目的及达标要求学生要求掌握以下几方面的内容 : 1. 抛射剂压缩或液化气体 2. 不同的阀门种类连续喷雾和单剂量喷雾 - 8 -

9 3. 不同的容器种类玻璃容器金属容器或合成材料 4. 气雾剂作用状态泡沫喷雾或半固体装 5. 对于吸入型气雾剂, 影响粒径的因素 6. 吸入型混悬气雾剂的典型处方以及局部用气雾剂的典型处方 7. 制备方法工艺流程图直肠和阴道给药栓剂最常用的两种栓剂 1. 直肠栓 : 直肠栓的处方设计原则基本同混悬液溶液剂和乳剂差不多, 不同在于其载体 ( 基质 ) 在室温下是固态的, 而体温下或者在直肠的生理环境中应转变为液态其所传递的药物既可以是发挥局部治疗作用也可以是用于全身作用 2. 阴道栓 : 阴道栓与阴道片或阴道软胶囊 ( 原文 solution tablet or solution suppositories, 我给他改改吧, 是我个人意见 ) 处方原则相似, 其仅用于局部作用除了固体剂型外, 直肠或阴道用液体剂型也经常使用, 例如灌肠液灌洗液 (enemas, douches, irrigation) 等等就此类半固体制剂而言, 所用基质的类型对于产品非常重要栓剂学习的目标及达标要求 : 对于这类制剂, 学生必须理解掌握以下几个重要的方面 : 1. 此类剂型应用的生理学和解剖学路线 2. 栓剂基质的性质 3. 水溶性药物和水不溶性药物在制备栓剂中处方的区别 4. 直肠栓和阴道栓所必须进行的质量控制的指标新剂型和生物技术新的药物传递方式以及药物能针对患者体内的靶区域进行靶向性或定位给药的技术在日新月异的发展之中总的目的就是使给药更方便, 药物更有效以及安全性更高各种技术的发展使得创新型的以药物传递技术和传递系统的实现成为可能新型药物传递系统的学习目标学生必须对于制造靶向性给药系统或自动化的给药系统的原则有必要的掌握, 必须知道此类剂型如何组方及生产学习之后, 学生必须能够描述给出此类新型药物传递系统的制备方法他们也必须了解一些新型生物技术药物如蛋白多肽等的开发情况, 并能够为此类药物设计一个较为合适的剂型 ( 如果这是他们近期的讲义的话, 说明老外对新剂型研究也不多嘛, 至少这个学校比较烂 ) 1.4 作业以下作业必须完成 : - 9 -

10 1. 就一个剂型产品的开发计划的必要方面, 给出一份综述 2. 就阿司匹林泡腾片的开发, 做一个约三页内容的草案, 目标要使产品泡腾后溶液澄清 3. 必须完成一个苯并二氮卓类药物注射液要说明肌注和静脉注射的处方不同考虑及理由 4. 完成一个盐酸丁卡因的局部给药制剂给出处方设计的理由给出设计为凝胶油膏和乳膏的处方的差别以及考虑因素的差别给出原辅料的标准以及产品生产过程中的质量控制的方法 (motivation for inclusion of excipients, 请高人指点 ) 5. 完成混悬型或溶液型沙丁胺醇吸入气雾剂不可以使用含氟的抛射剂给出处方设计理由以及最终产品的质量控制标准 6. 完成盐酸塞克力嗪栓剂给出处方设计理由以及研发过程和最终产品的质量控制标准 7. 考虑设计一种非传统给药系统, 给出一个基本的构思, 以及其生产方法和质量控制方法完成以上作业则表明学生理解了课程材料, 并能够在实践中加以运用在对作业完成的评价过程中, 重点在于评价答案的原创性, 关注对问题的解释以及学生的应用能力 ( 通过作业, 我们可以思考老外的教学模式, 全文唯一一点我觉得有价值的地方, 当然纯翻译的练习只能我自己收获了, 可是各位读者能了解到什么呢? 不期望有多少人关注, 要是真有闲工夫, 您就看看, 发表一下意见吧, 我的意思是这个原文令我比较失望, 我看没有什么发的必要了 ) 完成作业期间, 提示参考后面列出的参考文献 1.5 参考文献前提 : 学生必须对各种剂型相关处方及其对应的生产过程有一个彻底的认识了解 Prescribed work Lachman, L., Liebermann, H.A. & Konig, J.L The theory and practice of industrial pharmacy, 3rd ed., Chapter 5 to 21. Other works that may be consulted 1. AULTON, M.E Pharmaceutics: the science of dosage form design. Churchill Livingstone : Edinburg. 2. BANKER, G.S. & RHODES, C.T Chapters 8-12 & 16. Modern Pharmaceutics. 2nd edition. Marcel Dekker : New York. 3. BARTLING, D. & HADAMICK, H Development of a drug - its long way from laboratory to patient. Darmstadt, Germany. 4. OSBORNE, D.W. & AMANN, A.H Topical drug delivery formulations. New York : Marcel Dekker Inc. p. 1-12; STUDY GUIDE COMPILED BY: Melgardt M. de Villiers, Ph.D., Department of Basic Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, University of Louisiana at Monroe, Monroe LA 71209, devilliers@ulm.edu

四课程学时学分教学要求及主要教学内容 ( 一 ) 课程学时分配一览表章节主要内容总学时讲授学时分配实践第 1 章绪论第 2 章液体制剂的单元操作第 3 章液体制剂第 4 章注射剂第 5 章固体制剂单元操作第

四课程学时学分教学要求及主要教学内容 ( 一 ) 课程学时分配一览表章节主要内容总学时讲授学时分配实践第 1 章绪论第 2 章液体制剂的单元操作第 3 章液体制剂第 4 章注射剂第 5 章固体制剂单元操作第工业药剂学课程教学大纲一课程说明课程编码 4301980 课程类别专业主干课修读学期第六学期学分 3 学时 48 课程英文名称适用专业先修课程 Industrial pharmaceutics 制药工程物理化学物理学高等数学二课程的地位及作用药剂学是研究药物制剂的处方设计基本理论制备工艺质量控制和合理用药等内容的综合性技术学科药剂学是药学专业主要的专业课之一药剂学的主要任务是研究药剂学的基本理论