**2013 年 7 月修訂 ( 第 6 版, 依藥物食品安全通知修訂使用注意事項 ) *2011 年 8 月修訂儲存方式 : 室溫儲存保存期限 : 標示於外盒抗流感病毒製劑處方藥註 1) 塩野義製藥 瑞貝塔 點滴靜脈注射液 Bag 300mg 核准字號藥價收載 Rapiacta for Itraveous Drip Ifusio 300mg Peramivir Hydrate 注射液 開始販賣 國際誕生日 日本標準商品分類號碼 87625 bag 22300AMX01152 2012 年 6 月 2010 年 1 月 2010 年 1 月 警告 1. 投與本藥前, 應審慎評估本藥使用的必要性 [ 請參考 適 應症相關之使用注意事項 ] 2. 本藥用於預防使用之有效性及安全性尚未確立 禁忌 ( 下列病患請勿投與 ) 對本藥成份曾發生過敏症之病患 1. 組成 商品名 成份 含量 添加物 2. 性狀 組成 性狀 Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg 1 袋 (60mL) 中 Peramivir hydrate 349.4mg ( 相當於 Peramivir 300mg) 氯化鈉 540.0mg 注射用水 商品名 Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg 性狀 劑型 無色澄清液體 ( 注射液 ) ph 值 5.0 8.5 滲透壓比 ( 對生理食 1.0~1.2 塩水之比 ) A 型或 B 型流感病毒感染 適應症 < 適應症相關之使用注意事項 > 1. 因顧慮並非每一位 A 型或 B 型流感病患皆需要抗病毒製劑, 因 此應於徹底觀察病患的情況後, 審慎評估本藥投與之必要性 2. 因本藥為點滴注射用, 較其他口服及吸入等抗流感病毒製劑的 使用需更謹慎考慮, 故應評估本藥投與之必要性 3. 請注意最新的病毒抗藥性資訊, 以檢討投與本藥的適當性 4. 本藥對 C 型流感病毒感染無效 5. 本藥對細菌感染無效 [ 請參考 重要的基本注意事項 ] 用法 用量 成人 : 通常投與 Peramivir 300mg, 單次點滴靜脈注射 15 分鐘以上 因併發症等可能有惡化之虞的病患,1 天 1 次 600mg, 單次點滴靜 脈注射 15 分鐘以上, 可依症狀連續多日反覆投與 可視年齡 症狀做適當減量 小兒 : 通常 Peramivir 以 1 天 1 次 10mg/kg 投與, 單次點滴靜脈注 射 15 分鐘以上, 可依症狀連續多日反覆投與 最高投與劑量, 每次 最多不得超過 600mg 註 1) 注意 請依醫師處方使用 < 用法 用量相關之使用注意事項 > 1. 請儘可能於症狀發現後迅速使用本藥 [ 尚未有資料可證實, 於 症狀發現 48 小時後使用本藥之有效性 ] 2. 反覆投與時, 請以發燒等之臨床症狀來判斷本藥繼續投與之必 要性, 故請勿冒然持續使用 另, 連續投與 3 天以上之經驗有 限 [ 請參考 臨床成績 ] 3. 因本藥在腎功能不良病患中會出現持續性高, 故此類 病人的使用劑量請參照下表, 依病患腎功能來調整 本 藥反覆投與時亦以下表為投與標準 尚未有於小兒腎功能不良 者的使用經驗 [ 請參考 重要的基本注意事項 及 藥物動力 學 ] 1 次 (ml/mi) 一般情形 可能會惡化之情形 50 300mg 600mg 30 <50 100mg 200mg 10 1 <30 50mg 100mg :Creatiie clearace ( 肌酐酸清除率 ) 1:Creatiie clearace<10 ml/mi 及接受血液透析的病患, 請 審慎調整 Peramivir 會因血液透析而快速自血中清 除 4. 本藥限以點滴靜脈注射使用之 使用注意事項 1. 慎重投與 ( 下列病患請慎重投與之 ) (1) Peramivir 相關注意事項腎功能不良者 [ 請參考 用法 用量相關之使用注意事項 及 重要的基本注意事項 ] (2) 添加物 ( 氯化鈉 注射用水 ) 相關注意事項 1) 有心臟 循環器官功能不良者 [ 因鈉負擔及循環血液量增加, 而使得心臟負擔加重, 可能會使症狀惡化 ] 2) 腎功能不良者 [ 易過度投與水分 氯化鈉, 而可能會使症狀惡化 ] 2. 重要的基本注意事項 (1) 包含本藥品在內的抗流感病毒藥品, 發現有於投藥後出現行為異常等精神 神經症狀之病例報告, 但其與藥品之因果關係仍不明確 對於兒童 未成年者, 為了防止其因行為異常所引發的墜落等意外之預防對策, 於本藥開始治療後, 應對病患及其家人說明 :1 可能會有行為異常 2 居家治療時, 監護人等不應使兒童 未成年者獨自在家超過 2 天 另, 因流感腦炎亦有上述類似症狀發生的報告, 同樣須加以說明 (2) 本藥為透過腎排泄, 腎功能降低時因會產生持續性的高, 故投與本藥時, 應依照肌酐酸清除率來調整劑量, 應觀察病患狀態而審慎投與 [ 請參考 用法 用量相關之使用注意事項 及 藥物動力學 ] (3) 細菌感染合併流感病毒感染時, 會混合有類流感症狀 故細菌感染或懷疑為細菌感染時, 請適當的投與抗生素治療 [ 請參考 適應症相關之使用注意事項 ] (4) 在投與隔天可能早期出現肝功能不良, 黃疸等現象, 所以在開始投與後就要進行肝功能檢查等, 充分觀察病患的狀況 3. 副作用 < 成人 > 核准時之安全性評估對象 968 例中, 包括臨床檢查值異常之副 1
作用有 239 例 (24.7%) 主要為腹瀉 56 例 (5.8%), 嗜中性白血球減少 27 例 (2.8%), 蛋白尿 24 例 (2.5%) < 小兒 > 核准時之安全性評估對象 117 例中, 包括臨床檢查值異常之副作用有 34 例 (29.1%) 主要為腹瀉 12 例 (10.3%), 嗜中性白血球減少 11 例 (9.4%), 嘔吐 6 例 (5.1%) (1) 重大副作用 1) 休克 ( 頻率不明 ): 因為可能會出現休克 ( 血壓降低 臉色蒼白 冒冷汗等 ) 的情形, 所以要注意觀察, 如發現異常請立即中止給藥並作適當處置 2) 白血球減少 嗜中性白血球減少 (1~<5%): 因可能會有白血球減少 嗜中性白血球減少, 故應充分觀察, 若有異常情形時, 請中止投與, 並做適當處理 3) 肝功能不良 黃疸 ( 頻率不明 ): 因在投與後的隔天可能會有 伴隨 AST(GOT) ALT(GPT) -GTP Al-P 等顯著上升之肝功能不良, 投與隔日可能會出現黃疸, 所以要充分觀察, 一發現異常情形即中止投與, 並作適當處理 (2) 重大副作用 ( 類似藥品 ) 因其他的抗流感病毒藥有以下重大副作用的報告, 故應充分觀察, 若有異常情形時, 請中止投與, 並做適當處理 1) 過敏性休克症狀 2) 肺炎 3) 急性猛爆性肝炎 4) 中毒性表皮壞死溶解症 (Toxic Epidermal Necrolysis: TEN) 史蒂文生氏強生症候群 (Steves-Johso 症候群 ) 5) 急性腎衰竭 6) 血小板減少 7) 精神 神經症狀 ( 意識不清 行為異常 精神錯亂 幻覺 妄想 痙攣等 ) 8) 出血性大腸炎 (3) 其他副作用 種類 \ 頻率 1% 以上 0.5 <1% <0.5% 頻率不明 皮膚 發疹 濕疹 蕁麻疹 消化道 腹瀉 (6.3%) 腹痛食慾不振 腹部噁心 嘔吐不舒服 口內炎 AST(GOT) 上 LDH 上升 Al-P 上升 肝臟 升 ALT(GPT) Bilirubi 上上升升 -GTP 上 升 蛋白尿 尿中 BUN 上升 腎臟 2-microglobul i 上升 NAG 上升 血液 淋巴球增加嗜酸性白血球血小板減少增多 精神神經系統 暈眩 失眠 血中葡萄糖增尿中有潛血反視力模糊 血管痛 其他 加 應 CK (CPK) 上升 尿糖 4. 老年人的投與因大多數老年人之生理功能降低, 投與時應觀察病患狀況 [ 請參考 藥物動力學 ] 5. 孕婦 產婦 哺乳婦的投與 (1) 對於孕婦或可能懷孕之婦女, 在判斷其於治療上的有益性高於危險性時才可投與 [ 懷孕期投與之相關安全性尚未確立 於大鼠, 藥劑會通過胎盤 於兔子, 有流產及早產的報告 ] (2) 投與中應避免哺餵母乳 [ 大鼠中有藥物分布至母乳的報告 ] 6. 小兒等的投與早產兒 新生兒投與之安全性尚未確立 [ 尚未有使用經驗 ] 7. 投與過量尚未有本藥投與過量的資訊 本藥有經由血液透析而快速自血中清除的報告 1) 8. 使用時的注意事項 投與途徑 : 本藥限以點滴靜脈注射使用之 1. 藥物動力學 (1) 健康成人健康成年男性 6 例, 以 100mg, 200mg, 400mg, 800mg( 未核准劑量 ) 單次點滴靜脈注射時之如圖 1 所示, 單次 / 反覆點滴靜脈注射時之藥物動力學參數如表 1 所示 Cmax 及 AUC 與劑量成比率增加, 平均滯留時間 (MRT) 約 3 小時, 顯示 Peramivir 快速自血中排除 反覆投與之體內藥物動力學與單次投與時幾乎無變化, 故未發現有蓄積性 2) 圖 1 單次投與時之 ( 健康成人 ) 表 1 藥物動力學參數單次投與 Cmax AUC 0 CL 1 MRT Vss 2 (g/ml) (g hr/ml) (L/hr) (hr) (L) 100 6 11200 2900 17513 2001 5.77 0.61 2.64 0.33 15.16 2.14 200 6 21100 1600 33695 3622 5.99 0.65 2.65 0.27 15.77 1.35 400 6 46800 7000 63403 8620 6.41 0.90 2.44 0.28 15.53 1.71 800 6 86200 15400 133795 19972 6.10 0.96 2.83 0.49 16.96 1.53 投與反覆投與 ( 第 6 天 ) 3 量 Cmax AUC 0 τ CL 1 (g/ml) (g hr/ml) (L/hr) 100 6 10900 2000 16436 1540 6.13 0.56 200 6 19800 2300 30358 2980 6.64 0.69 400 6 45300 8000 65409 9498 6.23 0.93 800 6 85500 13100 131385 128716.14 0.58 1: 全身清除率 2: 穩定狀態之分佈體積 3: 穩定狀態之投與間隔 (24 小時 ) 之 AUC ( 測定法 :LC/MS/MS) (mea S.D.) (2) 小兒病患小兒病患 115 例 (4 個月 ~15 歲 ), 以 10mg/kg( 體重 60kg 以上為 600mg) 單次點滴靜脈注射, 注射結束後的 4 小時為止的 (185 個採血點 ) 如圖 2 所示 另外, 再利用所有可測得之 297 個採血點的, 以所有族群數據執行藥物動力學分析所得的藥物動力學參數如表 2 所示 3) 2
6~<16 歲 2~<6 歲 1~<2 歲 0~<1 歲 1: 中位數 (90% 預測範圍 ), 所有族群藥物動力學分析是用軟體 NONMEM 以藥物動力學參數之模擬結果 2) 包括腎功能不良者 22 例, 以單次點滴靜脈注射 2mg/kg ( 未核准劑量 ) 時之如圖 4, 藥物動力學參數如表 4 所示 腎功能降低,Peramivir 自血中之清除會延遲, 而顯示 AUC 上升 1) ( 外國人的資料 ) 嚴重 ( 30) 中度 (30 50) 輕度 (50 80) 正常 ( 80) 點滴注射結束後經過的時間 圖 2 單次投與時之 ( 小兒病患 ) 1 表 2 藥物動力學參數 Cmax (g/ml) AUC 0 (g hr/ml) 全體 115 38768 (23880-58835) 56569 (37531-82620) 0~<1 歲 4 25848 (23880-28319) 47941 (43040-53535) 1~<2 歲 8 27587 (24793-37604) 44472 (41398-52018) 2~<6 歲 19 33804 (26787-42224) 46784 (37531-61870) 6~<16 歲 84 41127 (27216-58835) 60478 (41801-82620) 1: 中位數 ( 最小值 - 最大值 ), 所有族群藥物動力學分析是用 軟體 NONMEM 以藥物動力學參數之 Bayesia 推論值 (3) 腎功能不良者 1) 日本健康成人與流感病患, 及外國健康成人, 腎功能不良者與健康老年人, 共 332 例為對象之臨床試驗, 採取 3199 點進行所有族群之藥物動力學分析 Peramivir 的藥物動力學 (CL) 之影響因子, 腎功能損害程度 () 對藥物動力學之影響很大, 因此必須針對 調整劑量 4) 腎功能不良族群在調整劑量時 ( 相當於投與 300mg) 所模擬之如圖 3 所示, 至於各腎功能不良族群劑量調整時之 Cmax 及 AUC 則如表 3 所示 小時 圖 4 單次投與時之 ( 腎功能不良者 ) 表 4 藥物動力學參數 Cmax AUC 0- CL (ml/mi) (g/ml) (g hr/ml) (ml/mi) <30 5 13200 2910 137000 41100 21.1 4.68 30 <50 6 13700 3780 108000 31200 26.8 5.35 50 80 5 12500 3590 33900 7880 77.9 21.4 >80 6 12800 2860 26000 3180 108 9.90 ( 測定法 :LC/MS/MS) (mea S.D.) (4) 血液透析病患血液透析病患 6 例, 以 2mg/kg( 未核准劑量 ) 單次點滴靜脈注射之如圖 5 所示 自點滴開始 2 小時後, 開始血液透析 4 小時, 其降低至約 1/4 1) ( 外國人的資料 ) 嚴重中度輕度正常 投與後未進行血液透析 投與後進行血液透析 小時 小時圖 3 腎功能不良族群在調整劑量時 ( 相當於投與 300mg) 所模擬之表 3 腎功能不良者劑量調整時之 Cmax 及 AUC 1 (ml/mi) 相當於投與 300mg AUC Cmax (g (g/ml) hr/ml) 10 <30 50 30 <50 100 50 <80 300 80 <140 300 4742 (3192-7467) 9245 (6291-14323) 27044 (18652-40920) 26005 (18133-38645) 37162 (21433-87284) 33669 (22976-50453) 60233 (41298-87803) 36423 (26114-52916) 相當於投與 600mg AUC Cmax (g (g/ml) hr/ml) 100 200 600 600 9415 (6414-14591) 18471 (12564-28283) 54047 (37078-81364) 51814 (36020-76820) 75745 (42922-173312) 67786 (45769-102417) 119015 (83155-175174) 72307 (51520-104974) 圖 5 單次投與時之 ( 血液透析病患 ) (5) 老年人健康老年人 (65 歲以上 )20 例, 健康非老年人 6 例, 以 4mg/kg( 未核准劑量 ) 單次點滴靜脈注射時之藥物動力學參數如表 5 所示 老年人之 AUC 約為非老年人之 1.3 倍, 但 Cmax 相近 5) ( 外國人的資料 ) 表 5 藥物動力學參數 Cmax (g/ml) AUC 0-12hr (g hr/ml) 老年人 20 22648 4824 61334 8793 非老年人 6 20490 3908 46200 4460 ( 測定法 :LC/MS/MS) (mea S.D.) 2. 分佈 (1) 健康成年男性各 6 例, 分別單次點滴靜脈注射 100mg, 200mg, 400mg, 800mg ( 未核准劑量 ) 時, 上呼吸道分泌物 ( 咽頭分泌物及鼻腔分泌物 ) 中的藥物濃度會隨著 3
的增加而提高 以 AUC 比較上呼吸道分泌物與血中藥物濃度, 已確認有 3~9% 分布至上呼吸道 又, 以 400mg 投與時之咽頭分泌物及鼻腔分泌物之平均最高濃度分別為 930 及 1210g/mL 2) (2) 以超過濾法測定人類血清蛋白結合率, 於濃度 1~100 g/ml 為 0.3~1.8% 6) (3) ( 參考 ) 大鼠以 [ 14 C]-Peramivir 24mg/kg 單次靜脈投與 5 分鐘後, 於組織中顯示其最高放射能濃度 而於作用部位肺及氣管有良好的分佈, 主要的排泄器官 腎臟有更高的分佈 於所有組織中之放射能濃度, 投與 48 小時後小於最低定量濃度, 顯示於組織內的蓄積性及殘留性低 另一方面, 亦顯示分布至腦部內的濃度極低 7) 3. 代謝 排泄 (1) 健康成年男性 6 例, 單次點滴靜脈注射 400mg, 其於血漿及尿中未檢測出代謝物, 只有檢測出未代謝之活性物 2) (2) 健康成年男性各 6 例, 分別單次點滴靜脈注射 100mg, 200mg, 400mg, 800mg ( 未核准劑量 ) 時, 至開始投與後 48 小時之尿中排泄率 ( 平均值 ) 為 86.3~95.4%,6 天反覆投與時之總對應尿中排泄率 ( 平均值 ) 為 77.2~92.6% 2) (3) 於體外試驗, 顯示 Peramivir 對主要人體肝酵素 Cytochrome P450 (CYP) 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 及 3A4 沒有抑制作用, 對 CYP1A2, 2A6, 2C9, 2D6 及 3A4 沒有誘導作用 又,Peramivir 非 P-glycoprotei 的基質, 故不會抑制 P-glycoprotei 之藥物輸送作用 8) 1. 成年人之臨床試驗 臨床成績 (1) 日本第二期臨床試驗關於單次點滴靜脈注射 Peramivir 300mg, 600mg 之有效性, 與安慰劑做對照之雙盲比較試驗 296 例流感罹病期間 ( 至主要的 7 種症狀改善的時間 ) 之中位數如表 6 所示 Peramivir 之各投與劑量群組較投與安慰劑群組之罹病期間呈有意義縮短 9) ( 均為 p<0.05) 表 6 日本第二期臨床試驗中流感的罹病期間投與群投與途徑 中位數 (hr) 95% 信賴區間 300mg 靜脈內 99 59.1 50.9, 72.4 Peramivir 600mg 靜脈內 97 59.9 54.4, 68.1 Placebo 靜脈內 100 81.8 68.0, 101.5 (2) 國際共同第三期臨床試驗關於單次點滴靜脈注射 Peramivir 300mg, 600mg 之有效性, 與 Oseltamivir (75mg,1 天 2 次, 投與 5 天 ) 做對照檢討 1091 例 ( 日本 742 例 台灣 244 例 韓國 105 例 ) 流感罹病期間之中位數如表 7 所示 10) 表 7 國際共同第三期臨床試驗中流感的罹病期間投與群投與途徑 中位數 (hr) 95% 信賴區間 300mg 靜脈內 364 78.0 68.4, 88.6 Peramivir 600mg 靜脈內 362 81.0 72.7, 91.5 Oseltamivir 75mg 口服 365 81.8 73.2, 91.1 (3) 日本第三期臨床試驗 ( 反覆投與 ) 以具高危險因子 ( 糖尿病 合併慢性呼吸道疾病 或服用免疫抑制劑中 ) 之病患為對象, 以 Peramivir 300mg 或 600mg,1 天 1 次, 投與 1~5 日 投與 600mg 群組 (19 例 ) 中之流感罹病期間的中位數為 42.3 小時 (90% 信賴區間 : 30.0, 82.7), 顯示對具高危險因子病患的有效性 另, 投與 300mg(18 例 ) 群組中為 114.4 小時 (90% 信賴區間 :40.2, 235.3) 另外, 對具高危險因子之流感病患反覆投與 投與期間 1 天 Peramivir, 發現有縮短流感罹病期間的傾向 投與群組別與投與期間別之流感罹病期間的中位數如表 8 所示 11) 表 8 投與群組別與投與期間別之流感罹病期間 ( 具高危險因子之病患 ) 合併 =37 300mg 投與群 =18 600mg 投與群 =19 10 92.0 14.6, 253.3 7 132.0 23.2, if 1 3 14.6 13.2, 68.6 2~5 天 27 2 64.1 41.5, 111.2 11 111.2 40.2, 123.1 16 42.7 30.0, 103.3 1: 無限大 2:2 天 23 例 3 天 2 例 4 天 1 例 5 天 1 例 2. 以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗以小兒等為對象,1 天 1 次,1~2 天投與 Peramivir 10mg/kg ( 體重 60kg 以上為 600mg),115 例 (4 個月 ~15 歲 ) 之流感罹病期間的中位數為 27.9 小時 (95% 信賴區間 :21.7, 31.7) 至於流感罹病期間之評估, 依年齡別之中位數如表 9 所示, 依投與期間分析之中位數如表 10 所示 3) 表 9 依年齡別之流感罹病期間評估 ( 小兒等 ) 年齡 中位數 (hr) 95% 信賴區間 0~<2 歲 12 31.0 20.8, 50.9 2~<6 歲 20 26.4 17.8, 68.9 6~<12 歲 46 25.6 20.8, 31.7 12~<16 歲 37 29.1 20.9, 36.3 表 10 依投與期間別之流感罹病期間評估 ( 小兒等 ) 投與期間 中位數 (hr) 95% 信賴區間 1 天 105 25.3 21.2, 30.6 2 天內 10 47.8 29.1, 91.3 藥效藥理 1. 對流感病毒之神經胺酸酶 (Neuramiidase) 的抑制作用此藥顯示對人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸酶具抑制活性, 其 50% 抑制濃度 (IC 50 ) 分別為 A 型 0.54~11mol/L,B 型 6.8~17mol/L 12) 2. 對於感染流感病毒小鼠的治療效果對人類 A 型及 B 型流感病毒感染的小鼠之致死模型, 以單次靜脈內注射 Peramivir, 其生存數量會隨著增加而增加, 其 50% 有效劑量 (EC 50 ) 分別為 A 型 0.4~1.5mg/kg,B 型 0.1~1.0mg/kg 12) 3. 作用機轉選擇性抑制人類 A 型及 B 型流感病毒之神經胺酸酶 流感病毒之神經胺酸酶具有切斷 sialic acid 的活性, 當其切斷 Oligosaccharide 末端的 sialic acid 時, 病毒的子代會開始自感染細胞的表面游離出來 Peramivir 則是藉由抑制神經胺酸酶來抑制子代病毒自感染細胞的表面游離出來, 以防止病毒擴散至其他細胞, 故對病毒增殖有抑制作用 12) 4. 抗藥性日本第二期臨床試驗及以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗中, 本藥投與前後, 只發現少數感染 A 型流感病 3), 毒病例對本藥的感受性降低至 1/3 以下 9) 另, 國際共同第三期臨床試驗中, 已確認本藥對感染相同亞型之低感受性病毒株仍有治療效果 10) 又, 於體外抗藥性病毒分離試驗中, 其報告指出有同類藥品交叉抗藥性病毒株 13), 的出現, 但並未有本藥特有的抗藥性病毒株的報告 14) 4
有效成份的物理化學性質 一般名 :Peramivir hydrate 化學名 :(1S,2S,3R,4R)-3-[(1S)-1-(Acetylamio)-2-ethylbutyl] -4-guaidio-2-hydroxycyclopetaecarboxylic acid trihydrate 分子式 :C 15 H 28 N 4 O 4 3H 2 O 分子量 :382.45 Licesed by 製造販賣塩野義製藥株式會社 541-0045 大阪市中央區道修町 3 丁目 1 番 8 號 化學結構式 : 藥商 : 台灣塩野義製藥股份有限公司地址 : 台北市南京東路二段 2 號 4 樓製造廠 :Nipro Pharma Corporatio Ise Plat for Shioogi Japa ( 注射袋 ) 廠址 :647-240, Ureshiotegeji-cho, Matsusaka-shi, Mie, 515-2302, Japa 性狀 : 白色 淡黃褐白色粉末 略難溶於水, 難溶於甲醇或乙醇 (99.5), 極難溶於 N,N-dimethylformamide 融點 :242.0~243.5 ( 分解 ) 分配係數 :log P=-1.16 (P=0.069) [1-Octaol/ 水 ] 包裝 Rapiacta 點滴靜脈注射液 Bag 300mg:60mL 1 袋 主要文獻 [ 文獻請求編號 ] 1) 內部資料 ( 腎功能不良者之藥物動力學 ) [200902650] 2) 內部資料 ( 健康成人之藥物動力學 ) [200902651] 3) 內部資料 ( 以小兒等為對象之日本第三期臨床試驗 ) [201001514] 4) 內部資料 ( 全族群之藥物動力學分析 ) [200902652] 5) 內部資料 ( 老年人之藥物動力學 ) [200902653] 6) 內部資料 ( 蛋白質結合之相關試驗 ) [200902654] 7) 內部資料 ( 大鼠之體內分佈 ) [200902655] 8) 內部資料 ( 藥物動力學之藥物交互作用 ) [200902656] 9) 內部資料 ( 日本第二期臨床試驗 ) [200902657] 10) 內部資料 ( 國際共同第三期臨床試驗 ) [200902658] 11) 內部資料 ( 日本第三期臨床試驗 ) [200902659] 12) 內部資料 ( 效果的驗證試驗 ) [200902660] 13) Baz, M. et al.:ativiral Res., 2007, 74, 159 [200902920] 14) Baum, E. Z. et al.:ativiral Res., 2003, 59, 13 [200902921] 塩野義製藥株式會社醫藥情報中心 541-0045 大阪市中央區道修町 3 丁目 1 番 8 號電話 0120-956-734 FAX 06-6202-1541 http://www.shioogi.co.jp/med/ 5