0.03% 衛署藥輸字第 023345 號 0.1% 衛署藥輸字第 023346 號 普特皮 軟膏 0.03% 0.1% PROTOPIC Ointment 0.03% (tacrolimus) 0.1% 警告 長期使用 topical calcineurin 抑制劑之安全性尚未確立 雖然因果關係尚未確立, 但在使用 topical calcineurin 抑制劑 ( 包括 pimecrolimus 與 tacrolimus) 治療之病患中, 有極少數惡性腫瘤 (malignancy, 例如 : 皮膚癌或淋巴癌等 ) 的案例報告 因此, 任何年齡層患者使用該藥品都必須避免連續長期使用, 且僅能使用於異位性皮膚炎 (atopic dermatitis) 病灶部位, 該藥品並未被核准使用於 2 歲以下兒童 僅供皮膚使用非眼用處方資訊參閱警告中有關長期使用局部 calcineurin 抑制劑之安全性 成分 PROTOPIC 軟膏 (tacrolimus) 軟膏含有 tacrolimus, 是一種由鏈黴菌 (Streptomyces sukubaensis) 製造的大環內酯 (macrolide) 免疫抑制劑 本品僅供局部皮膚使用 它的化學名為 [3S-[3R*[E(1S*,3S*,4S*)],4S*,5R*,8S*,9E,12R*,14R*,15S*,16R*,18S*,19S*,26aR*]]- 5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy-3- methoxycyclohexyl)-1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-(2-propenyl)- 15,19-epoxy-3H-pyrido[2,1-c][1,4]oxaazacyclotricosine-1,7,20,21(4H,23H)-tetrone, monohydrate; 結構式為 : 1
Tacrolimus 的分子式為 C 44 H 69 NO 12 H 2 O, 分子量為 822.03 PROTOPIC 軟膏每公克含有 0.03% 或 0.1% 的 tacrolimus (w/w), 加在礦物油 石蠟 碳酸丙烯 白軟石蠟及白蠟的基劑裡 臨床藥理學 作用機制 Tacrolimus 用於異位性皮膚炎的作用機制仍未知 雖然曾經觀察到下列現象, 但還不知道這些現象在異位性皮膚炎方面的臨床意義 Tacrolimus 已被證實會先與一種細胞內蛋白質 FKBP-12 結合, 進而抑制 T 型淋巴球的活化 接著形成一種 tacrolimus-fkbp-12 鈣 鈣調素 (calmodulin) 和 calcineurin 的複合物, 並且抑制了 calcineurin 磷酸酶的活性 這種效應已被證實會防止活化的 T 型細胞 (NF-AT) 核因子的去磷酸化作用與易位 (translocation) 這種核成分被認為會啟動基因轉錄以形成淋巴激素 (interleukin-2 gamma 干擾素 ) Tacrolimus 也會抑制具有 IL-3 IL-4 IL-5 GM-CSF 及 TNF-α 密碼基因的轉錄, 這些都參與 T 型細胞活化的早期階段 此外,tacrolimus 已被證實會抑制預先形成的介體 (mediator) 從皮膚肥胖細胞和嗜鹼白血球釋出, 也會向下調節 Langerhans 細胞上 FCεRI 的表現 藥物動態學吸收從三個藥物動態學研究在 88 名異位性皮膚炎成人患者中所得到的綜合結果顯示, 局部塗抹 PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的吸收量很小 在給予單次或多次劑量的 0.03% 和 0.1% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 20 ng/ml 範圍之間, 而 85%(75/88) 患者的最高血中濃度低於 2 ng/ml 通常繼續治療到皮膚恢復正常後, 全身暴露量便會降低 在定期抽血採樣的臨床試驗, 也在成人患者中觀察到類似的 tacrolimus 血中濃度分佈,90%(1253/1391) 患者的血中濃度低於 2 ng/ml 2
在異位性皮膚炎患者,PROTOPIC 軟膏的 tacrolimus 絕對生體可用率約 0.5% 在平均治療體表面積為 53% 的成人,PROTOPIC 軟膏的 tacrolimus 暴露量 ( 即 AUC) 約比接受口服免疫抑制劑量之肝腎移植患者的暴露量低 30 倍 口服投藥後 (0.3 mg/kg/ 天 ) 平均最高血中濃度在腎臟移植 (n=26) 及肝臟移植 (n=17) 成人患者分別是 24.2±15.8 ng/ml 及 68.5±30.0 ng/ml 可以觀察到全身效應( 如免疫抑制作用 ) 的最低 tacrolimus 血中濃度仍未知 Tacrolimus 的全身性濃度曾經在兒童患者測得 ( 參閱特殊族群 : 兒童 ) 分佈 Tacrolimus 的血漿蛋白質結合率約為 99%, 在 5-50 ng/ml 的範圍內, 血漿蛋白質結合率與濃度無關 Tacrolimus 主要與白蛋白和 α-1 酸性醣蛋白結合, 並且與紅血球結合的程度很高 Tacrolimus 在全血與血漿之間的分佈取決於幾個因素, 例如血球容積 血漿分離時的溫度 藥品濃度及血漿蛋白質濃度 一項美國研究顯示, 全血濃度與血漿濃度的比值平均是 35( 範圍 :12-67) 沒有血中濃度實證顯示間歇性局部用藥長達一年之久會使 tacrolimus 在體內蓄積 如同其他局部 calcineurin 抑制劑一般,tacrolimus 是否會分佈至淋巴系統仍不明 代謝 Tacrolimus 廣泛地經由混合功能性氧化酶系統代謝, 主要是細胞色素 P-450 系統 (CYP3A) 一條導致形成八種可能代謝產物的代謝路徑曾被提出, 去甲基化 (demethylation) 和羥化 (hydroxylation) 被認定是主要的活體外生物轉化機制 與人類肝臟微粒體混合培養後, 鑑定出的主要代謝產物是 13-demethyl tacrolimus 在活體外試驗,31-demethyl 代謝產物曾被報導具有與 tacrolimus 相同的活性 排泄靜脈投與後,tacrolimus 的平均清除率在健康的自願者 腎臟移植成人患者及肝臟移植成人患者分別是 0.040 0.083 及 0.053 L/hr/kg 在人類, 不到 1% 的投予劑量以原型由尿液排出 在一項將具有放射性標記的 tacrolimus 以靜脈注射投予 6 名健康自願者的質量平衡研究, 放射性標標記回收的平均值為 77.8±12.7% 糞便排除佔 92.4±1.0%, 若以放射活性為依據, 排除半衰期是 48.1±15.9 小時 ; 若以 tacrolimus 濃度為依據, 排除半衰期是 43.5±11.6 小時 放射性標記的平均清除率是 0.029±0.015 L/hr/kg,tacrolimus 的清除率是 0.029±0.009 L/hr/kg 口服投予時, 放射性標記的回收平均值為 94.9±.30.7% 糞便排除佔 92.6±30.7%, 尿液排除佔 2.3±1.1% 若以放射活性為依據, 排除半衰期是 31.9±10.5 小時 ; 若以 tacrolimus 濃度為依據, 排除半衰期是 48.4±12.3 小時 放射活性的平均清除率是 0.226±0.116 L/hr/kg,tacrolimus 的清除率是 0.172±0.088 L/hr/kg 3
特殊族群兒童在一項對 14 名異位性皮膚炎兒童患者 (2-5 歲 ) 所進行的藥物動態學研究中, 給予單次或多次劑量的 0.03% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 14.8 ng/ml 範圍之間,86%(12/14) 患者的最高血中濃度在整個研究期間都低於 2 ng/ml 最高血中濃度值的最高者是一名患部體表面積 (BSA) 為 82% 的患者, 於塗抹 0.03% PROTOPIC 軟膏後第一天達到 這名患者的最高血中濃度在第一天是 14.8 ng/ml, 第 14 天是 4.1 ng/ml 肝臟移植兒童患者(n=9) 口服本藥後,tacrolimus 的平均最高血中濃度是 43.4±27.9 ng/ml 在一個 61 名異位性皮膚炎兒童患者 (6-12 歲 ) 的類似藥物動態學研究, 給予單次或多次劑量的 0.1% PROTOPIC 軟膏之後,tacrolimus 的最高血中濃度介於檢測不出至 5.3 ng/ml 的範圍之間,91%(52/57) 可評估患者的最高血中濃度在整個研究期間都低於 2 ng/ml 繼續治療後, 全身暴露量通常會降低 定期抽血採樣的臨床試驗也觀察到類似的 tacrolimus 血中濃度分佈,98%(509/522) 兒童患者的血中濃度低於 2 ng/ml 腎功能不全腎功能不全的患者局部使用 tacrolimus 藥物動態學的影響尚未評估 在有腎功能障礙的患者, 靜脈注射投予 tacrolimus 的平均清除率與正常的自願者相似 根據這項資料, 預料無須調整劑量 肝功能不全肝功能不全的患者局部使用 tacrolimus 之藥物動態學的影響尚未評估, 但預料無須調整劑量 臨床研究 三個隨機分配 雙盲 以賦形劑為對照的多中心的第三階段研究評估了 PROTOPIC 軟膏治療中度至重度異位性皮膚炎患者的效果 其中有一個 ( 兒童 ) 研究包含 351 名 2-15 歲的患者, 另外兩個 ( 成人 ) 研究共包含 632 名 15-79 歲的患者 百分之五十五 (55%) 的患者為女性, 27% 為黑人 58% 患者在基準期具有重度疾病, 患部的平均體表面積 (BSA) 為 46% 超過 80% 患者的異位性皮膚炎侵犯了臉部及 / 或頸部 在這些研究中, 患者將 PROTOPIC 軟膏 0.03% PROTOPIC 軟膏 0.1% 或賦形劑軟膏之中的任一種塗抹在 10-100% 的 BSA 上, 每天使用兩次, 長達 12 週 在這個兒童研究中, 根據醫師對臨床反應的整體評估 ( 預先定義的主要療效終點 ), PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組達到至少 90% 改善的患者百分比明顯大於賦形劑治療組 4
(p<0.001); 但沒有充分的證據顯示 PROTOPIC 0.03% 軟膏 0.1% 的療效超過 PROTOPIC 軟膏 在兩個成人研究中, 根據醫師對臨床反應的整體評估,PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組和 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療組達到至少 90% 改善的患者百分比明顯大於賦形劑治療組 (p<0.001) 證據顯示 PROTOPIC 軟膏 0.1% 比 PROTOPIC 軟膏 0.03% 可提供較好的療效 在基準期具有重度疾病的成人 患部 BSA 廣大的成人 及黑人成年患者中,PROTOPIC 軟膏 0.1% 和 0.03% 之間的療效差異特別明顯 各個治療組的反應率依照年齡層列於下表 因為這兩個成人研究的設計完全相同, 所以將這些研究的結果彙整在這個表格裡 三個第三階段研究在治療結束時相較於基準期的整體改善 醫師對臨床反應的整體評估 (% 改善 ) 兒童研究 (2-15 歲 ) 賦形劑軟膏 PROTOPIC 成人研究賦形劑軟膏 PROTOPIC PROTOPIC 軟膏 0.1% 軟膏 0.03% 軟膏 0.03% N=116 N=117 N=212 N=211 N=209 100% 4 (3%) 14 (12%) 2 (1%) 21 (10%) 20 (10%) 90% 8 (7%) 42 (36%) 14 (7%) 58 (28%) 77 (37%) 75% 18 (16%) 65 (56%) 30 (14%) 97 (46%) 117 (56%) 50% 31 (27%) 85 (73%) 42 (20%) 130 (62%) 152 (73%) 在具有 90% 改善的成人患者百分比方面, 接受 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療的患者於第一週, 而接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者於第三週達到統計學上顯著的差異 在具有 90% 改善的兒童患者百分比方面, 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者於第二週達到統計學上顯著的差異 治療結束時達到 90% 改善的成人患者中, 有 35% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者, 以及 41% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療的患者在治療結束 2 週之後, 這種改善的狀態就退步了 治療結束時達到 90% 改善的兒童患者中, 有 54% 接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者在治療結束 2 週之後, 這種改善的狀態就退步了 因為患者在治療結束後沒有接受超過 2 週的追蹤, 所以不知道在停止治療超過 2 週之後, 還有多少患者的病情退步了 在成人的 PROTOPIC 軟膏治療組和兒童患者的 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療組均觀察到患部體表面積的百分比 患者對搔癢 紅斑 水腫 表皮脫落 滲出 剝落及苔蘚化之評估等次要療效指標的改善, 在統計學上都明顯比賦形劑組大 (p<0.001) 下面兩個圖表描述成人及兒童接受治療之後, 患部體表面積百分比改善的時間過程 5
圖 1. 成人患者患部體表面積隨著時間的變化 60 50 患部體表面積 (mean + 95% CI) 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 0.1% 圖 2. 兒童患者患部體表面積隨著時間的變化 60 50 患部體表面積 (mean + 95% CI) 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 6
下面兩個圖表描述成人及兒童接受治療後, 紅斑改善的時間過程 圖 3. 成人患者平均紅斑評分隨著時間的變化 2 平均紅斑評分 (mean + 95% CI) 1 0 0 2 4 6 8 10 12 時間 ( 星期 ) 圖 4. 兒童患者平均紅斑評分隨著時間的變化 Vehicle 0.03% 0.1% 2 平均紅斑評分 (mean + 95% CI) 1 0 0 2 4 6 8 10 12 時間 ( 星期 ) Vehicle 0.03% 7
其餘次要療效變數改善的時間過程和紅斑類似, 只有苔蘚化的改善稍微慢一點 適應症 第二線使用於 2 歲以上孩童 青少年及成人因為潛在危險而不宜使用其他傳統治療 或對其他傳統治療反應不充分 或無法耐受其他傳統治療的中度至重度異位性皮膚炎患者, 作為短期及間歇性長期治療 禁忌 對 tacrolimus 或製劑中其他成分有過敏病史者 注意事項 一般注意事項 PROTOPIC 軟膏應避免使用於癌變前與惡性的皮膚病 有些惡性皮膚病可能酷似異位性皮膚炎, 例如皮膚 T 細胞淋巴瘤 (CTCL) 患有 Netherton 氏症候群或其他可能會增加 tacrolimus 全身性吸收之皮膚病者, 不宜使用 PROTOPIC 軟膏 PROTOPIC 軟膏用於全身化紅皮症患者的安全性尚未確立 使用 PROTOPIC 軟膏可能會引起局部症狀, 諸如皮膚灼熱 ( 灼熱感 刺痛 疼痛 ) 或搔癢 局部症狀最常出現在使用 PROTOPIC 軟膏的頭幾天, 而且通常會隨著異位性皮膚炎病灶的消退而改善 對 PROTOPIC 軟膏 0.1% 而言,90% 的皮膚灼熱事件持續 2 分鐘到 3 小時 ( 中位數 15 分鐘 ),90% 的搔癢事件持續 3 分鐘到 10 小時 ( 中位數 20 分鐘 ) ( 參閱不良反應 ) 細菌性與病毒性皮膚感染開始用 PROTOPIC 軟膏治療之前, 應該解決治療部位的皮膚細菌或病毒感染 研究尚未評估 PROTOPIC 軟膏於治療有臨床感染之異位性皮膚炎的安全性與療效 雖然異位性皮膚炎患者容易罹患表面的皮膚感染, 包括泡疹性濕疹 ( 卡波西氏水痘樣疹 ), 但使用 PROTOPIC 軟膏治療也可能與帶狀泡疹病毒感染 ( 水痘或帶狀泡疹 ) 單純泡疹病毒感染或泡疹性濕疹的風險增加有關 淋巴腺病患者在臨床研究中有 112/13,494 例 (0.8%) 淋巴腺病的案例報告, 它們通常與感染有關 ( 特別是皮膚感染 ), 並於給予適當的抗生素治療後消退 此 112 案例, 大多數有清楚的病因或已知消退了 接受免疫抑制劑 ( 如全身性 tacrolimus) 的移植患者發生淋巴瘤的風險增加, 因此接受 8
PROTOPIC 軟膏治療且出現淋巴腺病的患者, 應調查其淋巴腺病的病因 如果淋巴腺病沒有明確的病因, 或同時有急性感染性單核白血球增多症, 就應停用 PROTOPIC 軟膏 發生淋巴腺病的患者應受到監測, 以確保淋巴腺病消退 日曬患者在治療期間應該盡量減少或避免暴露於天然或人造日光之下, 即使皮膚上未塗抹 PROTOPIC 軟膏時亦然 PROTOPIC 軟膏是否會干擾皮膚對紫外線損傷的反應不明 免疫功能受損患者研究尚未評估 PROTOPIC 軟膏使用於免疫功能受損患者的安全性與療效 腎功能不全上市後, 極少數病例報導接受 PROTOPIC 軟膏治療的患者發生急性腎衰竭 全身性吸收比較可能發生在有表皮屏障缺陷的患者, 尤其是在 PROTOPIC 軟膏塗抹於大體表面積時 用於容易發生腎臟損傷的患者也須謹慎 患者須知 ( 參閱藥品使用須知 ) 使用 PROTOPIC 軟膏的患者應接受並瞭解藥品使用須知中的資訊 請參閱藥品使用須知, 對患者提供資訊與指示 對於 PROTOPIC 軟膏患者最需要知道的重要資料為何? 長期使用 PROTOPIC 軟膏的安全性尚未知 有極少數人使用 PROTOPIC 軟膏後罹患癌症 ( 例如皮膚癌或淋巴瘤 ), 但尚未證實與 PROTOPIC 軟膏的關連 基於此種顧慮, 指示患者 : 不可長期連續使用 PROTOPIC 軟膏 只在濕疹患部皮膚使用 PROTOPIC 軟膏 PROTOPIC 軟膏不可使用於 2 歲以下幼兒 PROTOPIC 軟膏有兩種含量規格 : 只有 PROTOPIC 軟膏 0.03% 可以使用於 2-15 歲兒童 PROTOPIC 軟膏 0.03% 和 0.1% 皆可使用於成人及 16 歲以上青少年 建議患者與醫師討論, 以得到更多資訊 如何使用 PROTOPIC 軟膏? 建議患者 : 遵照醫師指示使用 PROTOPIC 軟膏 9
只在濕疹患部皮膚使用 PROTOPIC 軟膏 短期使用 PROTOPIC 軟膏, 如有需要, 可重複使用 PROTOPIC 軟膏, 兩次療程之間須暫時停止治療 當濕疹的徵候與症狀 ( 如搔癢 皮疹及發紅 ) 消失, 便應停止使用 PROTOPIC 軟膏, 或者遵照醫師指示 以 PROTOPIC 軟膏治療後, 若濕疹症狀復發, 請遵照醫師指示 如有下列情況, 請通知醫師 : 使用 PROTOPIC 軟膏後症狀惡化 皮膚發生感染 治療 6 週後症狀未見改善 有時其他疾病可能看起來像濕疹 塗抹 PROTOPIC 軟膏 : 建議患者 : 塗抹 PROTOPIC 軟膏前先洗手 在濕疹患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC 軟膏, 每天兩次 使用控制異位性皮膚炎的徵候與症狀所需之 PROTOPIC 軟膏最小量 如果手不是治療範圍, 則患者或照顧者塗抹 PROTOPIC 軟膏之後須用肥皂及水洗手, 洗掉殘留在手上的軟膏 不可在塗抹 PROTOPIC 軟膏之後立即沐浴或游泳, 因為可能會洗掉軟膏 保濕劑可與 PROTOPIC 軟膏併用 使用前必須先徵詢醫師的意見, 確定產品適合他們 濕疹患者的皮膚可能非常乾燥, 因此保持良好的皮膚保養習慣很重要 若要使用保濕劑, 請於塗抹 PROTOPIC 軟膏後使用 使用 PROTOPIC 軟膏時應避免甚麼? 建議患者 : 使用 PROTOPIC 軟膏治療期間不可使用紫外線治療 太陽燈或曬黑床 使用 PROTOPIC 軟膏治療期間應防曬, 即使皮膚未擦藥時亦然 如果患者在塗抹 PROTOPIC 軟膏之後必須出外, 應穿著寬鬆合適的衣物, 以免治療部位曝曬陽光 醫師應建議患者該使用的其他防曬方法 不要用繃帶 敷料或圍巾覆蓋治療部位 患者可以穿平常的衣服 10
避免 PROTOPIC 軟膏觸及眼或口 不可吞服 PROTOPIC 軟膏 患者若誤食 PROTOPIC 軟膏應通知醫師 藥品交互作用關於 PROTOPIC 軟膏的正式局部藥品交互作用研究尚未進行 由它的吸收程度看來, PROTOPIC 軟膏不大可能與全身性用藥發生交互作用, 但不能排除這種可能性 ( 參閱臨床藥理 ) 與已知的 CYP3A4 抑制劑同時用於具有廣泛及 / 或紅皮症的患者須小心 此類藥物的一些實例為 erythromycin itraconazole ketoconazole fluconazole 鈣離子通道阻斷劑及 cimetidine 致癌性 致突變性與損害生育力在細菌 ( 沙門桿菌 [Salmonella] 及大腸桿菌 [E. coli]) 或哺乳類 ( 中國倉鼠肺細胞 ) 的活體外致突變性測定 活體外 CHO/HGPRT 致突變性測定 或老鼠活體內誘裂性測定都沒有看到它有遺傳毒性的跡象 Tacrolimus 不會使嚙齒類動物的肝細胞發生非預定的 DNA 合成 已對雌雄大鼠及老鼠進行了全身性給予 tacrolimus 的口服 ( 餵食 ) 致癌性研究 80 週老鼠研究和 104 週大鼠研究分別在高達 3 mg/kg( 依照 AUC 比較, 是人體最高建議劑量 [MRHD] 的 9 倍 ) 及 5 mg/kg( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 3 倍 ) 的每日劑量下, 發現腫瘤發生率與 tacrolimus 的劑量無關 用 tacrolimus 軟膏 (0.03-3%) 在老鼠身上進行一個 104 週皮膚致癌性研究,tacrolimus 的劑量相當於 1.1-118 mg/kg/ 天或 3.3-354 mg/m 2 / 天 在這個研究中, 皮膚腫瘤的發生率極低, 而且在包圍的室內光線下局部使用 tacrolimus 不會伴隨皮膚腫瘤形成 然而, 老鼠皮膚致癌性研究發現, 接受高劑量的雄鼠 (25/50) 及雌鼠 (27/50) 的多形性淋巴瘤發生率, 以及接受高劑量的雌鼠 (13/50) 的未分化性淋巴瘤發生率都有統計學上顯著的升高 老鼠皮膚致癌性研究在 3.5 mg/kg 的每日劑量下 (0.1% tacrolimus 軟膏 )( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 26 倍 ) 發覺到淋巴瘤 老鼠皮膚致癌性研究在 1.1 mg/kg 的每日劑量下 (0.03% tacrolimus 軟膏 )( 依照 AUC 比較, 是 MRHD 的 10 倍 ) 則未發覺與藥物有關的腫瘤 52 週光致癌性研究顯示, 長期局部使用 tacrolimus 0.1% 的 tacrolimus 軟膏, 又暴露於紫外線之下 ( 治療 40 週之後再觀察 12 週 ) 的無毛老鼠開始形成皮膚腫瘤的中位數時間會縮短 局部用 tacrolimus 的生殖毒理學研究尚未進行 在口服 tacrolimus 的研究中, 雌 雄大鼠的生育力未受損 Tacrolimus 以 1.0 mg/kg 的口服劑量 ( 依照體表面積 [BSA], 是 MRHD 的 0.12 倍 ) 給予在交配前與交配期間的雌 雄大鼠, 以及在妊娠與授乳期間的母鼠, 會伴隨胚胎死亡及對雌鼠的生殖副作用 對於雌鼠生殖功能 ( 分娩 ) 的影響及胚胎死亡作用可由較高的著床前流失率, 還有未分娩與不能存活的幼鼠數目增加而表明 在 3.2 mg/kg 的劑量下 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的 0.43 倍 ),tacrolimus 與父母系的毒性及生殖毒性有關, 包括對於動情週期 分娩 幼鼠存活力及幼鼠畸形的顯著副作用 11
懷孕 致畸胎作用 : 懷孕用藥級數 C 級 對於懷孕婦女局部使用 tacrolimus 還沒有適當且良好對照下的研究 由於 PROTOPIC 軟膏用於孕婦的經驗非常有限, 所以無法評估在懷孕期間使用它的安全性 曾以大鼠及兔子對全身性給予的 tacrolimus 進行生殖研究 對胎兒的不良作用主要是在對母體有毒的口服劑量範圍內觀察到的 在兔子的器官發生期間給予 tacrolimus 0.32-1.0 mg/kg 的口服劑量 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的 0.04-0.12 倍 ), 會伴隨母體的毒性以及流產的發生率升高 只有在較高的劑量下才會看到畸形與發育變異的發生率升高 在大鼠的器官發生期間給予 tacrolimus 3.2 mg/kg 的口服劑量, 會伴隨母體的毒性, 造成晚期吸收增加, 活產數減少, 並且使幼鼠的體重及存活力降低 在大鼠器官發生期之後的懷孕期間與授乳期間給予 tacrolimus 1.0-3.2 mg/kg 的口服劑量 ( 依照 BSA, 是 MRHD 的 0.04-0.12 倍 ), 會伴隨幼鼠的體重減輕 雄性與雌性的生育力沒有顯示降低 對於懷孕婦女全身性使用 tacrolimus 還沒有適當且良好對照下的研究 Tacrolimus 可以通過胎盤 在懷孕期間使用全身性給予的 tacrolimus 曾經伴隨新生兒的高鉀血症和腎功能不全 只有對母親的潛在效益超過對胎兒的潛在危險性時, 才可以在懷孕期間使用 PROTOPIC 軟膏 授乳的母親 雖然和全身性給藥比起來, 局部塗抹 PROTOPIC 軟膏之後 tacrolimus 的全身性吸收極微, 但是已知 tacrolimus 可以分泌到人類乳汁中 由於 tacrolimus 可能對吃母乳的嬰兒造成嚴重的不良反應, 故應考量藥物對母親的重要性, 來決定停止授乳抑或停藥 兒童的使用 PROTOPIC 軟膏並未被核准使用於 2 歲以下兒童 只有低濃度的 PROTOPIC 軟膏 (0.03%) 被建議作為第二線治療, 使用於免疫功能不足或缺損的 2-15 歲, 不宜使用其他局部處方治療 或對這些治療反應不充分的中度至重度異位性皮膚炎兒童患者, 作為短期及間歇性長期治療 PROTOPIC 軟膏對發育中之免疫系統的長期安全性和效果不明 ( 參閱警告及適應症 ) 四個研究共約有 4,400 名 2-15 歲的患者參與 : 一個是 12 週隨機分配的賦形劑對照研究, 另外三個是一至三年的開放性安全性研究 這些患者中約有 2,500 人的年齡為 2-6 歲 這些研究顯示, 兒童患者使用 PROTOPIC 軟膏最常見的不良事件為皮膚灼熱及搔癢 ( 參閱不良反應 ) 除了皮膚灼熱及搔癢之外, 比起接受賦形劑的患者, 較少見的 (<5%) 帶狀泡疹 12
( 大部分是水痘 ) 及大水泡與小水泡皮疹在接受 PROTOPIC 軟膏 0.03% 治療的患者中更常發生 在開放性標記安全性研究中, 包括感染在內的不良事件發生率並未隨著研究藥物的使用期間或軟膏的用量增加而升高 近 4,400 名接受 PROTOPIC 軟膏治療的兒童患者中, 有 24 人 (0.5%) 出現泡疹性濕疹 由於 PROTOPIC 軟膏用於小於 2 歲兒童患者的安全性和療效尚未確立, 故不建議用於這個年齡層 一個開放性標記研究評估 23 名 2-12 歲, 接受 tacrolimus 軟膏 0.03% 治療的中度至重度異位性皮膚炎患者對 23 價肺炎球菌多醣疫苗 (23-valent pneumococcal polysaccharide vaccine) 的免疫反應 所有患者都產生了保護性抗體 同樣地, 一項為期七個月的雙盲試驗顯示, 對腦膜炎球菌血清型 C 群的接種反應, 在接受 tacrolimus 軟膏 0.03% 治療 (n=121) 或接受 hydrocortisone 軟膏治療 (n=111) 的 2-11 歲中度至重度異位性皮膚炎患者 或正常的兒童 (n=44) 相等 老年人的使用有 404 名 65 歲以上的患者在第三階段研究使用 PROTOPIC 軟膏 這些患者的不良事件概況與其他成人患者一致 不良反應 分別在包含 12 名及 216 名正常自願者的臨床研究未偵測到光毒性及光過敏原性 (photoallergenicity) 一個接觸性致敏作用研究顯示,198 名正常自願者中有一個人有致敏作 用的跡象 在三個 12 週隨機分配的賦形劑對照研究及四個安全性研究中, 分別有 655 及 9,163 名患者接 受 PROTOPIC 軟膏治療 在這些安全性研究中, 成人與兒童患者的追蹤期列於下表 : 四個開放性標記安全性研究的追蹤期 研究持續進行的時間 成人 兒童 總計 <1 年 4,682 4,481 9,163 1 年 1,185 1,349 2,534 2 年 200 275 475 3 年 118 182 300 下表描述由三個設計相同的 12 週對照性研究所彙總之賦形劑 PROTOPIC 軟膏 0.03% 及 PROTOPIC 軟膏 0.1% 治療組患者的校正後不良事件發生率, 以及四個安全性研究的未校 13
正不良事件發生率, 不論它們與研究藥物的關係為何 治療中出現不良事件的發生率 12 週隨機分配雙盲第三階段研究 12 週校正後發生率 (%) 開放性標記研究 ( 長達 3 年 ) 0.1% 及 0.03% tacrolimus 軟膏 發生率 (%) 成人 兒童 成人 兒童 總計 賦形劑 0.03% Tacrolimus 軟膏 (n=212) (n=210) 0.1% Tacrolimus 軟膏 賦形劑 0.03% Tacrolimus 軟膏 (n=116) (n=118) % % (n=209) (n=4682) (n=4481) % % % % % 皮膚灼熱 26 46 58 29 43 28 20 24 搔癢 37 46 46 27 41 25 19 22 類似感冒的症狀 (n=9163) % 19 23 31 25 28 22 34 28 過敏反應 8 12 6 8 4 9 13 11 皮膚紅斑 20 25 28 13 12 12 7 9 頭痛 11 20 19 8 5 13 9 11 皮膚感染 11 12 5 14 10 9 16 12 發燒 4 4 1 13 21 2 14 8 感染 1 1 2 9 7 6 10 8 咳嗽增加 2 1 1 14 18 3 10 6 氣喘 4 6 4 6 6 4 13 8 單純泡疹 4 4 4 2 0 4 3 3 泡疹性濕疹 0 1 1 0 2 0 0 0 咽炎 3 3 4 11 6 4 12 8 意外傷害 4 3 6 3 6 6 8 7 膿疱皮疹 2 3 4 3 2 2 7 5 毛囊炎 1 6 4 0 2 4 2 3 鼻炎 4 3 2 2 6 2 4 3 中耳炎 4 0 1 6 12 2 11 6 竇炎 1 4 2 8 3 6 7 6 腹瀉 3 3 4 2 5 2 4 3 蕁麻疹 3 3 6 1 1 3 4 4 缺乏藥效 1 1 0 1 1 6 6 6 支氣管炎 0 2 2 3 3 4 4 4 嘔吐 0 1 1 7 6 1 4 3 斑丘疹 2 2 2 3 0 2 1 1 皮疹 1 5 2 4 2 2 3 3 腹痛 3 1 1 2 3 1 3 2 黴菌性皮膚炎 0 2 1 3 0 2 4 3 腸胃炎 1 2 2 3 0 2 4 3 酒精耐受不良 0 3 7 0 0 4 0 2 痤瘡 2 4 7 1 0 3 2 3 曬斑 1 2 1 0 0 2 1 1 皮膚病 2 2 1 1 4 2 2 2 結膜炎 0 2 2 2 1 3 3 3 疼痛 1 2 1 0 1 2 1 2 大水泡與小水泡 3 3 2 0 4 2 1 1 14
皮疹 淋巴腺病 2 2 1 0 3 1 2 1 噁心 4 3 2 0 1 2 1 2 皮膚刺痛 2 3 8 1 2 2 1 1 臉部水腫 2 2 1 2 1 1 1 1 消化不良 1 1 4 0 0 2 2 2 皮膚乾燥 7 3 3 0 1 1 1 1 感覺過敏 1 3 7 0 0 2 0 1 皮膚良性腫瘤 1 1 1 0 0 1 2 2 背痛 0 2 2 1 1 3 0 2 周邊水腫 2 4 3 0 0 2 0 1 水痘帶狀泡疹 / 0 1 0 0 5 帶狀泡疹 1 2 2 接觸性皮膚炎 1 3 3 3 4 2 2 2 衰弱無力 1 2 3 0 0 1 0 1 肺炎 0 1 1 2 0 1 3 2 濕疹 2 2 2 0 0 1 0 1 失眠 3 4 3 1 1 2 0 1 脂漏性皮膚炎 3 3 1 0 0 0 1 0 痛經 2 4 4 0 0 2 1 1 牙周膿腫 1 0 1 0 0 1 1 1 肌痛 0 3 2 0 0 2 1 1 囊腫 0 1 3 0 0 1 0 1 蜂窩組織炎 1 1 1 0 0 1 1 1 未治療部位病情惡化 1 0 1 1 0 1 1 1 處置併發症 1 0 0 1 0 1 1 1 高血壓 0 0 1 0 0 2 0 1 牙齒疾病 0 1 1 1 0 2 1 1 關節痛 1 1 3 2 0 2 1 2 抑鬱 1 2 1 0 0 1 0 1 感覺異常 1 3 3 0 0 2 1 2 禿髮 0 1 1 0 0 1 1 1 尿路感染 0 0 1 0 0 2 1 2 耳痛 1 0 1 0 1 0 1 1 可能與使用本藥合理相關 在兒童 12 週研究所有的帶狀泡疹案例, 以及在開放性標記兒童研究大部分的帶狀泡疹案例被報告為水痘 通常是 疣 在上表所列之臨床研究中, 其他發生率介於 0.2% 和 1% 之間的不良事件包括 : 視覺異常 膿瘍 類過敏性反應 貧血 厭食 焦慮 關節炎 關節病 膽紅素血症 瞼炎 骨骼障礙 乳房良性腫瘤 滑液囊炎 白內障 NOS 胸痛 寒顫 結腸炎 結膜水腫 便秘 痛性痙攣 皮膚串珠菌病 膀胱炎 脫水 頭暈 眼睛乾澀 口 / 鼻乾燥 呼吸困難 耳障礙 瘀斑 水腫 鼻出血 眼睛痛 癤病 胃炎 胃腸障礙 疝氣 血膽脂醇過多 張力過強 甲狀腺機能不足 關節障礙 喉炎 白斑 肺機能障礙 不適 偏頭痛 串珠菌病 口腔潰瘍 指甲疾病 頸部疼痛 良性腫瘤 口腔串珠菌病 外耳炎 光敏感反應 直腸障礙 皮脂漏 皮膚癌 皮膚脫色 皮膚肥厚 皮膚潰瘍 口炎 腱障礙 思想異常 蛀牙 出汗 昏厥 心搏過速 味覺倒錯 意外懷孕 陰道串珠菌病 陰道炎 瓣膜性心臟病 血管舒張及眩暈 15
上市後事件在 PROTOPIC 軟膏獲准上市後使用期間, 有下列不良反應之報告 這些反應來自大小不明的群體的主動通報, 因此無法可靠估計其發生頻率, 或確立這些不良反應與藥品暴露之間的因果關係 中樞神經系統癲癇發作腫瘤淋巴瘤 基底細胞癌 鱗狀細胞癌 惡性黑色素瘤感染大泡性膿疱病 骨髓炎 敗血病腎臟在患有或沒有 Netherton 氏症候群之患者的急性腎衰竭 腎功能受損皮膚酒糟鼻 過量 PROTOPIC 軟膏不是口服藥 誤食 PROTOPIC 軟膏可能會導致與全身性給予 tacrolimus 有關的不良作用 如果發生誤食事件, 應就醫診治 用法用量 本藥須由醫師處方使用成人 PROTOPIC 軟膏 0.03% 及 0.1% 在患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC (tacrolimus) 軟膏, 每天兩次 此種最小用量應徹底的輕輕揉搓, 以控制異位性皮膚炎的徵候與症狀 當徵候與症狀消失, 便應停止治療 倘若異位性皮膚炎的徵候與症狀 ( 如搔癢 皮疹與發紅 ) 在六週內未見好轉, 醫師應對 16
患者進行複檢以確定診斷 局部 calcineurin 抑制劑 ( 包括 PROTOPIC 軟膏 ) 應避免長期使用, 而且僅能使用於異位性皮膚炎患部 PROTOPIC 軟膏塗抹在可能促進全身性暴露之閉合性情況之下的安全性尚未經評估 PROTOPIC 軟膏不可以使用閉合性敷料 兒童 (2-15 歲 ) PROTOPIC 軟膏 0.03% 在患部皮膚上塗抹薄薄一層 PROTOPIC (tacrolimus) 軟膏 0.03%, 每天兩次 此種最小用量應徹底的輕輕揉搓, 以控制異位性皮膚炎的徵候與症狀 當徵候與症狀消失, 便應停止治療 倘若異位性皮膚炎的徵候與症狀 ( 如搔癢 皮疹與發紅 ) 在六週內未見好轉, 醫師應對患者進行複檢以確定診斷 局部 calcineurin 抑制劑 ( 包括 PROTOPIC 軟膏 ) 應避免持續長期使用, 而且僅能使用於異位性皮膚炎患部 PROTOPIC 軟膏塗抹在可能促進全身性暴露之閉合性情況之下的安全性尚未評估 PROTOPIC 軟膏不可以使用閉合性敷料 包裝 100 公克以下軟管裝 儲存 儲存於 25 以下 製造廠 Astellas Toyama Co., Ltd. Toyama Plant 2-178, Kojin-machi, Toyama 930-0809, Japan 委託久裕企業股份有限公司包裝桃園市龜山工業區興邦路 43 巷 2 之 1 號 C 棟 4 樓 藥商台灣安斯泰來製藥股份有限公司 17
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