中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 评估妊娠早期甲状腺功能 : 中国妊娠妇女妊娠早期 TSH 参考上限的合理制定 1047 誗妊娠与甲状腺功能誗 李晨嫣摇单忠艳摇毛金媛摇王薇薇摇解晓晨摇周卫卫摇李晨阳摇徐斌摇毕丽华摇孟涛摇 杜建玲摇张绍维摇高政南摇张晓梅摇杨柳摇范晨玲摇滕卫平 摇摇揖摘要铱摇目的摇为中国妊娠妇女妊娠早期亚临床甲状腺功能减退症 ( 亚临床甲减 ) 的诊断建立合理的 TSH 参考范围 方法筛查 4 800 名妊娠 4 ~ 12 周妇女及 2 000 名非妊娠妇女甲状腺功能, 对其中 535 名妊娠妇女进行妊娠中期及妊娠晚期随访 结果血清 TSH 浓度中位数从妊娠 7 周开始出现显著降低 妊娠 4 ~ 6 周 TSH 的中位数显著高于 7 ~ 12 周 [2. 15(0. 56 ~ 5. 31)mIU / L 对 1. 47(0. 10 ~ 4. 34)mIU / ll, P< 0. 01], 但与非妊娠妇女相比无明显差异 [2. 07(0. 69 ~ 5. 64) miu / L, P = 0. 784] FT 4 中位数在妊娠早期无明显改变 以 TSH>2. 5 miu / L 作为亚临床甲减的诊断标准,4 800 名妊娠妇女的亚临床甲减患病率为 27. 8%, 若采用本实验室所得的 TSH 参考范围 (0. 14 ~ 4. 87 miu / L), 该患病率仅为 4% 在妊娠早期血清 TSH>2. 5 miu / L 的 118 名妇女中, 妊娠 20 周 30 周时分别只有 30. 0% 20. 3% 的妊娠妇女 TSH 水平高于 3. 0 miu / L 结论非妊娠妇女的 TSH 参考范围适用于妊娠 4 ~ 6 周妇女亚临床甲减的诊断 中国妊娠妇女妊娠早期的 TSH 水平上限显著高于 2. 5 miu / L 揖关键词铱摇促甲状腺素 ; 参考范围 ; 妊娠 ; 人绒毛膜促性腺激素 ; 甲状腺素 Assessment of thyroid function during first 鄄 trimester pregnancy: What is the rational upper limit of serum TSH during the first trimester in Chinese pregnant women? Li Chenyan *, Shan Zhongyan, Mao Jinyuan, Wang Weiwei, Xie Xiaochen, Zhou Weiwei, Li Chenyang, Xu Bin, Bi Lihua, Meng Tao, Du Jianling, Zhang Shaowei, Gao Zhengnan, Zhang Xiaomei, Yang Liu, Fan Chenling, Teng Weiping. * Department of Endocrinology, Institute of Endocrinology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China Corresponding author: Teng Weiping, Email:twp@ vip. 163. com 揖 Abstract 铱摇 Objective 摇 To establish a rational reference range of serum TSH for diagnosis of subclinical hypothyroidism in the first trimester of pregnant women in China. Methods A total of 4 800 pregnant women in the first trimester and 2 000 women who planned to become pregnant were screened. 535 pregnant women were evaluated in follow 鄄 up visits at the second and third trimesters. Results Median concentrations of serum TSH decreased significantly after the 7th week of gestation. The median of TSH during 4 鄄 6 weeks was significantly higher than that during 7 鄄 12 weeks [2. 15 (0. 56 鄄 5. 31) miu / L vs 1. 47 (0. 10 鄄 4. 34) miu / L, P < 0. 01], however, there was no significant difference compared with non 鄄 pregnant women [2. 07(0. 69 鄄 5. 64) miu / L, P = 0. 784). The median of FT 4 was not significantly altered in the first trimester. The prevalence of subclinical hypothyroidism in the 4 800 pregnant women was 27. 8% with the diagnostic criterion of TSH>2. 5 miu / L and 4. 0% by utilizing the reference range derived in our laboratory(0. 14 鄄 4. 87 miu / L). Additionally, out of 118 pregnant women who had serum TSH> 2. 5 miu / L in the first trimester, only 30. 0% and 20. 3% of them at the 20th and 30th week of gestation had TSH> 3. 0 miu / L. Conclusions The reference range for non 鄄 pregnant women can be used for the assessment of pregnant women during 4 鄄 6 weeks of gestation. The upper limit of serum TSH in the first trimester was much higher than 2. 5 miu / L in Chinese pregnant women. 揖 Key words 铱摇 TSH; Reference range; Pregnancy; Human chorionic gonadotropin; Thyroxine (Chin J Endocrinol Metab, 2014, 30: 1047 鄄 1052) DOI:10. 3760 / cma. j. issn. 1000 鄄 6699. 2014. 12. 004 基金项目 : 科技部 973 科学计划基金前期项目 (2011CB512112); 国家自然科学基金 (81170730); 国家卫生部行业科研专项基金 (201002002); 国家临床重点专科建设项目 ; 辽宁省科技厅基金 (2012225020) 作者单位 :110001 沈阳, 中国医科大学附属第一医院内分泌科 ( 李晨嫣 单忠艳 王薇薇 ), 内分泌研究所 ( 毛金媛 解晓晨 范晨玲 滕卫平 ), 产科 ( 孟涛 );110011 沈阳市妇婴医院妇产科 ( 周卫卫 李晨阳 );110003 沈阳, 解放军 202 医院妇产科 ( 徐斌 ), 内分泌科 ( 张绍维 );116033 大连市妇产医院妇产科 ( 毕丽华 );116011 大连医大附属第一医院内分泌科 ( 杜建玲 );116033 大连市中心医院内分泌科 ( 高政南 );118000 丹东市第一人民医院内分泌科 ( 张晓梅 );110032 沈阳市妇女儿童保健中心 ( 杨柳 ) 通信作者 : 滕卫平,Email: twp@ vip. 163. com
1048 中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 摇摇亚临床甲状腺功能减退症 ( 亚临床甲减 ) 是妊娠期间的主要甲状腺疾病之一, 占妊娠妇女的 2% ~ 3% [1] 亚临床甲减对妊娠妇女产科不良并发症的发生及后代神经智力发育损伤起到至关重要的作用 由于缺乏特异性临床症状, 亚临床甲减的诊断主要依靠血清 TSH 浓度, 因此 TSH 的参考范围对诊断具有重要意义 因此,2011 年美国甲状腺协会 (ATA) 指南推荐 采用碘适量人群的妊娠阶段特异性 TSH 参考范围 如果在实验室中不能获得妊娠特异性的 TSH 参考范围, 则推荐下列参考范围 : 妊娠早期 0. 1 ~ 2. 5 miu / L 妊娠中期 0. 2 ~ 3. 0 miu / L 妊娠晚期 0. 3 ~ 3. 0 miu / L 冶 目前国际上普遍接受 2. 5 miu / L 作为妊娠早期血清 TSH 上限 然而近年来, 中国大陆报告的妊娠妇女 TSH 参考 [2 鄄范围多数明显高于美国和欧洲 14] 然而我国仍属发展中国家, 各地医疗卫生条件差异很大, 多数医院尚不能建立自己的妊娠特异性甲状腺指标参考值, 故大多数临床医生在诊断亚临床甲减时仍习惯采用 ATA 标准, 带来临床误诊率增加 因此, 在 2012 年 6 月, 本研究组启动了 妊娠早期亚临床甲状腺激素缺乏冶 (Subclinical hypothyroid in early pregnancy, SHEP) 筛查与干预项目, 在辽宁省 3 个城市进行了大样本人群调查,4 800 名妊娠妇女 ( 平均孕龄 6. 8 周 ) 及 2 000 名非妊娠妇女参与了该项研究 本研究初步报告了妊娠早期妇女各孕周的 TSH 水平, 并对 2. 5 miu / L 作为血清 TSH 上限是否合理进行了讨论, 意在建立起合理的 TSH 参考上限, 为中国的早期妊娠妇女诊断亚临床甲减提供依据 对象和方法一 对象 SHEP 项目于 2012 年 8 月在辽宁省 3 个城市进行, 共 19 所医院的妇产科和内分泌科参与 纳入标准 :(1) 本地居住 10 年以上 ;(2) 年龄 18 ~ 50 周岁 ; (3) 计划妊娠或单胎妊娠孕龄为 4 ~ 12 周 排除标准 :(1) 多胎妊娠 ;(2) 甲状腺疾病史或其他慢性疾病史 ;(3) 口服避孕药者或其他影响甲状腺功能的药物 ( 糖皮质激素 多巴胺 抗癫痫药 碘剂等 ) 参考人群根据国家临床生化协会 ( NACB) 指南筛选 [15], 排除甲状腺疾病的个人史及家族史, 可看见或触及的甲状腺肿, 服用药物 ( 除外维生素 ), 抗甲状腺抗体阳性 共有 6 800 名研究对象入选 ( 年龄 18 ~ 46 岁 ), 包括 4 800 名妊娠妇女和 2 000 名非妊娠妇女 4 800 名妊娠妇女中, 除外有甲状腺疾病个人史 65 名 甲状腺疾病家族史 138 名 甲状腺自身抗体阳性 798 名 其他 ( 包括甲状腺肿或服用药物 )58 名, 确定 3 741 名妊娠妇女作为参考人群 ;2 000 名非妊娠妇女中, 除外有甲状腺疾病个人史 54 名 甲状腺疾病家族史 102 名 甲状腺自身抗体阳性 338 名 其他 ( 包括甲状腺肿或服用药物 )96 名, 确定 1 410 名非妊娠妇女作为参考人群 由于不同孕周数的样本量差异很大 ( n = 128 ~ 763), 为了避免样本量 体重指数对统计结果的影响, 本研究采用了妊娠样本量最小的那一组 ( 妊娠 10 ~ 11 周 ) 为基线, 其他妊娠周数的人群选择按照年龄依 1 岁, 体重指数依 1 kg / m 2, 进行 1 颐 1 配对,4 5 6 7 8 9 10 ~ 11 12 周, 每孕周 128 名, 共 1 024 名 非妊娠妇女按照 5 颐 1 进行配对 另外在上述 3 741 名妊娠妇女中 535 名志愿参加妊娠 20 周和 30 周的随访 随访过程中有 45 名失访, 34 名流产, 最终完成随访的有 456 名, 随访率为 85% 所有受试者均完成调查问卷, 完成血清 TSH FT 4 甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) 甲状腺球蛋白抗体 (TgAb) 及尿碘测定, 被选择的 1 024 名妊娠妇女完成了血清人绒毛膜促性腺激素 (HCG) 的测试 二 方法采集空腹静脉血及空腹第 2 次晨尿, 采血时间为上午 7 颐 00 ~ 9 颐 00, 血液采集后 30 min 内离心 所有样本 -20 益冻存并迅速运输, 统一检测分析 血清 TSH FT 4 TPOAb TgAb 和 HCG, 均采用电化学发光免疫分析仪测定, 检测仪器 :Cobas Elesys 601 电化学发光免疫分析仪 ( 罗氏诊断 ), 试剂盒均为 Roche 公司生产 TSH 的功能灵敏度为 0. 002 miu / L TSH FT 4 TPOAb TgAb 和 HCG 的批内 CV 分别为 1. 57% ~ 4. 12% 2. 24% ~ 6. 33% 2. 42% ~ 5. 63% 1. 3% ~ 4. 9% 和 1. 7% ~ 2. 8%, 批间 CV 分别为 1. 26% ~ 5. 76% 4. 53% ~ 8. 23% 5. 23% ~ 8. 16% 2. 1% ~ 6. 9% 和 3. 3% ~ 7. 4% 试剂盒提供的实验室参考范围分别为 TSH 0. 27 ~ 4. 22 miu / L,FT 4 12 ~ 22 pmol / L, TPOAb 0 ~ 34 IU / ml,tgab 0 ~ 115 IU / ml 试剂盒中各孕周 HCG 参考范围有所不同, 最高值出现于妊娠 9 周 尿样经过 Sandell 鄄 Kolthoff 反应后, 采用砷铈催化分光光度法测量尿碘 当尿碘值为 66 滋 g / L 时, 批内 CV 3% ~ 4%, 批间 CV 4% ~ 6% ; 尿碘值为 230 滋 g / L 时, 批内 CV 2% ~ 5%, 批间 CV 3% ~ 6% 本研究已通过中国医科大学伦理委员会, 与赫尔辛基宣言一致, 每名受试者均签署知情同意书 三 统计学处理所有数据分析均应用 SPSS 17. 0 软件 采用中位数和第 2. 5 第 97. 5 百分位数来描述 TSH FT 4 的分布
中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 1049 特征和参考范围 采用 Kolmogorov 鄄 Smirnov 法进行数据正态性检验 年龄 体重指数检验为正态分布, 在进行多组间的两两比较采用 Bonferroni 校正后的单因素 ANOVA 分析 血清 TSH FT 4 HCG 以及尿碘非正态分布, 这些变量在进行组间比较时采用 Kruskal 鄄 Wallis 单因素方差分析和两两比较采用 Mann 鄄 Whitney 秩和检验 分析 TSH 与 HCG FT 4 与 HCG 之间相关性时采用 Spearman 等级相关 表 1 及表 2 采用 P<0. 01 差异具有统计学意义, 其余的统计分析中以 P<0. 05 为差异有统计学意义 结摇摇果一 碘营养妊娠参考人群的平均年龄为 28. 2 岁 (19 ~ 37 岁 ), 平均孕龄 7. 4 周 (4 ~ 12 周 ), 尿碘中位数为 161. 5 滋 g / L 非妊娠参考人群的平均年龄为 28. 8 岁 (19 ~ 37 岁 ), 尿碘中位数为 164. 6 滋 g / L 检测当地 101 名学龄儿童尿碘中位数为 191. 2 滋 g / L 根据世界卫生组织 (WHO) 标准, 该地区划分为碘充足地区 二 血清 TSH FT 4 和 HCG 水平 4 5 6 7 8 9 10 ~ 11 12 孕周组间的年龄及体重指数差异无统计学意义 血清 TSH 浓度中位数 ( 第 50 百分位数 ) 从妊娠 7 周开始出现显著下降 (6 周 2. 01 miu /,7 周 1. 58 miu / L, P <0. 01), 在 10 ~ 11 周达到最低点 (1. 10 miu / L), 而后转为上升 HCG 于妊娠 4 周起迅速升高, 到 9 ~ 11 周左右达到平台期后开始下降 ( 表 1) TSH 与 HCG 二者显著相关 (r = -0. 45, r 2 = 0. 20, P<0. 01) 在妊娠早期血清 FT 4 水平无显著变化, 与 HCG 无显著相关性 ( r = 0. 06, r 2 = 0. 005, P = 0. 072) 表 1 摇各孕周参考人群的血清 TSH FT 4 和 HCG 水平 [ 中位数, 中位数 (2. 5 分位,97. 5 分位 )] Tab 1 摇 Serum levels of TSH, FT 4, HCG in the reference population with different gestational weeks [50 th, 50 th (2. 5 th,97. 5 th )] 妊娠时间 ( 周 ) Time of gestation( week) 例数 n HCG (IU / ml) TSH (miu / L) FT 4 (pmol / L) 4 摇 摇 128 3 307. 0 2. 24(0. 65,6. 28) 16. 49(13. 28,20. 98) 5 摇 摇 128 14 062. 0 a 2. 20(0. 76,6. 70) 15. 83(12. 67,19. 54) a 6 摇 摇 128 47 377. 0 b 2. 08(0. 52,4. 84) 15. 76(12. 19,20. 28) 7 摇 摇 128 79 306. 5 c 1. 57(0. 20,4. 42) c 15. 82(12. 39,20. 88) 8 摇 摇 128 120 872. 0 d 1. 37(0. 11,4. 81) 15. 88(12. 39,20. 66) 9 摇 摇 128 122 365. 0 1. 25(0. 04,4. 22) 16. 52(12. 66,21. 68) 10 鄄 11 摇 128 121 681. 0 1. 10(0. 02,4. 22) 16. 14(11. 83,21. 36) 12 摇 摇 128 90 237. 0 e 1. 50(0. 06,4. 04) 14. 96(11. 02,20. 12) e 摇摇注 : 与妊娠 4 周比较 vs 4th week of gestation, a P<0. 01; 与妊娠 5 周比较 vs 5th week of gestation, b P<0. 01; 与妊娠 6 周比较 vs 6th week of gestation, c P< 0. 01; 与妊娠 7 周比较 vs 7th week of gestation, d P<0. 01; 与妊娠 10 鄄 11 周比较 vs 11th to 12th week of gestation, e P<0. 01 Fig 1 摇 图 1 摇 TSH 在不同亚组的分布 The distribution of TSH in different subgroups
1050 中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 表 2 摇 参考人群的血清 TSH 和 FT 4 水平 [ 中位数, 中位数 (2. 5 分位,97. 5 分位 )] Tab 2 Serum levels of TSH and FT 4 in reference subpopulation [50 th, 50 th (2. 5 th,97. 5 th )] 组别 Group 例数 n TSH (miu / L) FT 4 (pmol / L) 非妊娠 Non 鄄 pregnant 640 2. 07(0. 69,5. 64) 15. 50(12. 27,19. 10) 妊娠 Pregnant 摇 4 鄄 6 周 384 2. 15(0. 56,5. 31) 15. 80(12. 30,20. 88) a 摇 7 鄄 12 周 640 1. 47(0. 10,4. 34) b 15. 84(12. 35,20. 71) 摇 4 鄄 12 周 1 024 1. 66(0. 14,4. 87) c 15. 92(12. 58,20. 39) 摇摇注 : 与非妊娠比较 vs Non 鄄 pregnant, a P<0. 01; 与妊娠 4 鄄 6 周比较 vs 4th to 6th week of gestation, b P<0. 01; 与 7 鄄 12 周比较 vs 7th to 12th week of gestation, c P<0. 01 摇摇图 1 显示 1 024 名孕妇中不同孕周组血清 TSH 的分布情况 妊娠 7 ~ 12 周的 TSH 中位数显著低于妊娠 4 ~ 6 周 (1. 47 对 2. 15 miu / L, P <0. 01), 而妊娠 4 ~ 6 周的 TSH 中位数与非妊娠妇女相当 (2. 15 对 2. 07 miu / L, P = 0. 784) TSH 在非妊娠妇女 妊娠 4 ~ 6 周 妊娠 7 ~ 12 周 妊娠 4 ~ 12 周的参考范围分别是 0. 69 ~ 5. 64 miu / L 0. 5 ~ 5. 31 miu / L 0. 10 ~ 4. 34 miu / L 以及 0. 14 ~ 4. 87 miu / L 血清 FT 4 水平在妊娠 4 ~ 6 周要显著高于非妊娠妇女中 ( 中位数 :15. 92 对 15. 50 pmol / L, P< 0. 001), 但是在妊娠早期没有显著变化, 妊娠 4 ~ 6 周与妊娠 7 ~ 12 周没有显著差异 ( 中位数 :15. 92 对 15. 80 pmol / L, P = 0. 651, 表 2) 在 3 741 名妊娠妇女中, 当 TSH 水平在 0. 8 ~ 4. 8 miu / L 之间时,FT 4 中位数可以相对稳定在 15 ~ 16 pmol / L 而当 TSH 水平超过 4. 8 miu / L 时,FT 4 开始明显下降 ( 图 2) 三 妊娠早期亚临床甲减患病率表 3 显示了分别根据 ATA 标准 ( 即 TSH > 2. 5 miu / L) 和本研究所得妊娠特异性诊断标准 ( 即妊娠 4 ~ 6 周 7 ~ 12 周和 4 ~ 12 周的参考范围 ) 筛查 4 800 名妊娠妇女亚临床甲减的患病率 当采用 ATA 诊断 图 2 摇 TSH 与 FT 4 的关系 Fig 2 摇 Relationship between TSH and FT 4 标准时, 妊娠 4 ~ 6 周 7 ~ 12 周和 4 ~ 12 周妇女的亚临床甲减患病率分别达到 36. 6% 22. 4% 和 27. 8% 若采用本研究所得到的妊娠特异性参考范围进行诊断, 相应患病率分别只有 3. 8% 4. 0% 和 4. 0%, 明显低于 ATA 标准的诊断结果 如果采用妊娠 7 ~ 12 周的参考范围为妊娠 4 ~ 6 周妇女诊断, 其亚临床甲减患病率将升至 9. 3% 反之, 采用妊娠 4 ~ 6 周的参考范围为妊娠 7 ~ 12 周妇女诊断, 其亚临床甲减患病率将降至 2. 1% 四 妊娠中期 晚期亚临床甲减诊断的一致性对 456 名妊娠妇女进行了妊娠 20 周和妊娠 30 周时的随访, 其中有 118 名在妊娠早期时 TSH 水平超过了 2. 5 miu / L 根据 ATA 所推荐的 TSH>3. 0 miu / L 作为妊娠中期 晚期亚临床甲减诊断标准, 在随访人群中, 妊娠中期 晚期分别只有 34 名 (30. 0% ) 和 24 名 (20. 3% ) 可以被确认为亚临床甲减 讨摇摇论 2011 年,ATA 推荐采用妊娠阶段特异的 TSH 参考范围诊断亚临床甲减, 该指南已被国际上普遍接受 然而该指南给出的妊娠早期参考范围是来自妊娠 9 ~ 表 3 摇根据各诊断标准所得亚临床甲减患病率 [n(% )] Tab 3 摇 Prevalence of subclinical hypothyroidism with different diagnostic criteria[n(% )] 妊娠时间 ( 周 ) Time of gestation (week) 例数 n ATA 4 鄄 6 周 4 鄄 6 week 本研究 7 鄄 12 周 7 鄄 12 week 4 鄄 12 周 4 鄄 12 week 罗氏 Roche 摇 4 鄄 6 1 820 667(36. 6% ) 70(3. 8% ) 170(9. 3% ) 104(5. 7% ) 摇 185(10. 2% ) 摇 7 鄄 12 2 980 667(22. 4% ) 63(2. 1% ) 119(4. 0% ) 86(2. 9% ) 摇 137(4. 6% ) 摇 4 鄄 12 4 800 1334(27. 8% ) 133(2. 8% ) 289(6. 0% ) 190(4. 0% ) 摇 322(6. 7% ) 摇摇注 :ATA: 美国甲状腺协会 American Thyroid Association; ATA 标准 : 妊娠早期 TSH>2. 5 miu / L, Criterion for ATA during early pregnancy, TSH>2. 5 miu / L; 本研究标准 :TSH 妊娠 4 鄄 6 周 0. 56 鄄 5. 31 miu / L, 妊娠 7 鄄 12 周 0. 10 鄄 4. 34mIU / L, 妊娠 4 鄄 12 周 0. 14 鄄 4. 87 miu / L Criteria for the present study: 4th to 6th week of gestation, TSH>0. 56 鄄 5. 31 miu / L,7th to 12th week of gestation, TSH>0. 10 鄄 4. 34 miu / L, 4th to 12th week of gestation, TSH>0. 14 鄄 4. 87 miu / L; 罗氏试剂盒标准 :TSH>0. 27 鄄 4. 2 miu / L Criterion for Roche:TSH>0. 27 鄄 4. 2 miu / L
中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 1051 12 周的队列 [1] 另一方面, 国内的妊娠妇女一般于妊 娠 8 周前即开始产前检查, 有些甚至提前至妊娠 6 周 许多专家认为早期治疗可以有助于改善妊娠结局 因 此, 如何正确评估早期妊娠阶段的甲状腺功能成为内 分泌和妇产科临床工作者亟待解决的问题 本研究显示 TSH 中位数从妊娠 7 周开始出现显 [7] 著降低 Mannisto 等报道了相似的结果, 然而该研 究没有分析这种变化差异是否存在统计学意义 TSH 水平在妊娠早期的改变可能由于妊娠初期 HCG 作用 本研究人群中, 妊娠 4 ~ 12 周时 HCG 与 TSH 水平呈 显著相关, 当 HCG 升高时 TSH 水平被抑制 ( 表 1), 该 结果与其他研究报告的结果一致 [16,17] 妊娠 4 ~ 6 周的血清 TSH 中位数 (2. 15 miu / L) 明 显高于妊娠 7 ~ 12 周的水平 (1. 47 miu / L), 而与非妊 娠妇女的 TSH 中位数 (2. 07 miu / L) 无显著差异 因 此, 本研究推荐妊娠早期特异性 TSH 参考范围适用于 诊断妊娠 7 ~ 12 周妇女亚临床甲减, 而对于妊娠 4 ~ 6 周妇女, 可以采用非妊娠妇女的诊断标准 在建立妊 娠 7 ~ 12 周参考范围时, 应剔除孕龄小于 7 周的妇女, 否则参考值将升高 目前世界上有许多妊娠早期 TSH 参考范围的相关报道, 但大多是根据妊娠 7 ~ 12 周的 人群建立的, 而本研究将 TSH 参考范围划分为 4 ~ 6 周和 7 ~ 12 周 然而, 需要强调的是, 如果在妊娠早期 尤其在妊娠 7 ~ 12 周采用非妊娠参考范围, 也许会延 误左旋甲状腺素的初始治疗, 因此一部分患者承担不 治疗的风险 如果使用妊娠 4 ~ 6 周的特异性参考范 围去诊断妊娠 7 ~ 12 周的妇女, 容易漏诊, 延误治疗 因此, 在妊娠早期应根据妊娠周数选择相对应的 TSH 参考范围 本研究得到的妊娠 4 ~ 12 周 TSH 参考范围是 0. 14 ~ 4. 87 miu / L, 妊娠 7 ~ 12 周的参考范围是 0. 10 ~ 4. 34 miu / L 两项结果都显著高于欧洲和英国 报告的值 (0. 04 ~ 3. 6 miu / L) [6 鄄 14] 本研究结果更接 近于印度和西班牙研究结果 (0. 44 ~ 5. 78 miu / L, 0. 12 ~ 5. 76 miu / L) [18,19], 但要低于阿联酋 (0. 06 ~ 8. 30 miu / L) [20] 如果本研究采用 ATA 诊断标准, 那 么妊娠 4 ~ 6 周 7 ~ 12 周和 4 ~ 12 周妇女的亚临床甲 减患病率将分别达到 36. 6% 22. 4% 和 27. 8%, 这些 结果与美国一项大型研究的结果相似 [21] 这项研究 报道, 非洲妊娠妇女妊娠期亚临床甲减的患病率最低 (19. 2% ), 而亚洲妊娠妇女的患病率最高 (27. 7% ) 这些患病率显著高于之前报道的普通人群 3% ~ 5%, 妊娠 8 周妇女 5. 3% [22,23] 如果本研究应用 2. 5 miu / L 作为妊娠早期 TSH 参考上限,27. 8% 的妊娠妇 女被诊断为亚临床甲减而可能接受左甲状腺素的治 疗, 但实际上患病率仅有 4% 根据 ATA 推荐的妊娠 中期或妊娠晚期亚临床甲减的诊断标准 ( TSH > 3. 0 miu / L), 在 118 名妊娠早期 TSH>2. 5 miu / L 的妊娠 妇女中, 只有 30% 的妇女在妊娠 20 周时检测到 TSH> 3. 0 miu / L, 在妊娠 30 周时只有 20. 3% 这些数据表 明妊娠中期或妊娠晚期的亚临床甲减与妊娠早期的一 致患病率尚不足 30% 亚临床甲减会增加不良妊娠结局和后代神经认知 缺陷的风险, 可能是由于胎儿在发育过程中缺乏甲状 腺激素而引起 本研究证明当 TSH 水平高于 4. 8 miu / L 时, FT 4 方开始显著下降 当 TSH 水平位于 [24] 2. 5 ~ 4. 8 miu / L 时,FT 4 水平相对稳定 Lazarus 等 报道了在英国和意大利进行的一项研究, 该研究共筛 查 21 846 名妊娠妇女, 在妊娠 16 周内行产前筛查并 给予轻度亚临床甲减母亲治疗并不能提高儿童 3 岁时 的认知功能 对于 CATS 研究为何左甲状腺素治疗并 没有给后代智力带来益处, 一个可能的解释是研究中 TSH 参考上限过低, 相比于对照组, 治疗患者甲减的程 度较轻 [25,26] 在这项研究里, 英国 TSH 上限为 3. 8 miu / L, 意大利为 3. 1 miu / L, 二者皆高于 2. 5 miu / L, 但均低于本研究的参考上限 本课题组另一项研究分 析了妊娠妇女 TSH 水平与其后代智力间的关系, 其结 果提示 TSH 逸 3. 93 miu / L 的妊娠妇女其后代智力发 育指数 ( mental development index) 和精神运动发育指 数 (psychomotor developmental index) 降低, 而 TSH 介于 2. 5 ~ 3. 93 miu / L 的妊娠妇女的后代智力发育指数和 精神运动发育指数值与对照组接近 这些结果提示妊 娠妇女后代智力损害与 TSH 升高程度有关 这个临 界值应该是妊娠特异性参考范围上限而不是 2. 5 miu / L [27] [28] Casey 等报告, 亚临床甲减妇女胎盘早 剥和早产的风险分别提高了 3 倍及 5 倍 Benhadi [29] 等报道 TSH 升高流产的风险会升高 然而, 没有 数据表明甲状腺抗体阴性时, TSH 介于 2. 5 ~ 5. 0 miu / L 之间是否会增加流产风险, 目前对此尚有争 议 [30,31] 综上所述, 本研究发现中国妊娠妇女妊娠早期血 清 TSH 水平上限明显高于 2. 5 miu / L 该项研究首次 证明了应当为早期妊娠妇女按照妊娠 4 ~ 6 周和 7 ~ 12 周建立两种不同的参考范围, 在妊娠早期所选用的 TSH 参考范围应根据所对应的孕周数, 非妊娠妇女的 参考范围可以用于评估妊娠 4 ~ 6 周妊娠妇女的甲状 腺功能 支持 致谢摇 非常感谢辽宁省 19 家医院妇产科及内分泌科对本项目的 该文已经发表在 J Clin Endocrinol Metab, 2014,99:73 鄄 79, 并已经得
1052 中华内分泌代谢杂志 2014 年 12 月第 30 卷第 12 期摇 Chin J Endocrinol Metab, December 2014, Vol. 30, No. 12 到 J Clin Endocrinol Metab 杂志的授权可以中文形式在其他刊物上发表 参摇考摇文摇献 [1] Stagnaro 鄄 Green A, Abalovich M, Alexander E, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and postpartum[ J]. Thyroid, 2011, 21:1081 鄄 1125. [2] Panesar NS, Li CY, Rogers MS. Reference intervals for thyroid hormones in pregnant Chinese women[ J]. Ann Clin Biochem, 2001, 38:329 鄄 332. [3] 李佳, 滕卫平, 单忠艳. 中国汉族碘适量地区妊娠月份特异性 TSH 和 T 4 的正常参考范围 [J]. 中华内分泌代谢杂志, 2008,24: 605 鄄 608. [4] 罗军, 韩密, 范建霞. 两种免疫试剂检测妊娠期甲状腺功能结果的比较 [J]. 中华围产医学杂志, 2012,15:404 鄄 410. [5] Yan YQ, Dong ZL, Dong L, et al. Trimester 鄄 and method 鄄 specific reference intervals for thyroid tests in pregnant Chinese women: methodology, euthyroid definition and iodine status can influence the setting of reference intervals[ J]. Clin Endocrinol ( Oxf), 2011,74: 262 鄄 269. 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