普力馬林陰道乳膏

普力馬林陰道乳膏 PREMARIN VAGINAL CREAM 衛署藥輸字第 019489 號 成份 性狀 : 每公克普力馬林陰道乳膏含 Conjugated estrogens U.S.P. 0.625mg, 本品使用非液狀基劑, 含 cetyl esters wax, cetyl alcohol, white wax, glyceryl monostearate,propylene glycol monostearate, methyl stearate, benzyl alcohol, sodium lauryl sulfate, glycerin, mineral oil PREMARIN [Conjugated estrogens U.S.P.] 是一種雌激素之混合物, 從天然物中獲得的, 由懷孕的馬尿中抽取出形成水溶性雌激素硫酸物的鈉鹽, 包括 estrone, equilin, 17α-dihydroequilin, 小量的 17α-estradiol, equilenin, l7α-dihydroequilenin 硫酸物的鈉鹽 臨床藥理 : 雌激素對於女性泌尿生殖系統和第二性徵的發育與維護十分重要 雌激素能促進陰道 子宮 和輸卵管的發育與生長, 並使乳房增大 雌激素還間接地影響骨骼的成形 泌尿生殖器官的韌度與彈性 與青春期發育及中止相關的長骨骼變化 腋毛和陰毛的生長及乳頭和生殖組織的色素沉著 月經週期結束時卵巢的雌激素和黃體素活性降低會導致月經來潮, 雖然停止分泌黃體素是成熟的排卵週期中最重要的因素, 然而在排卵前或無排卵週期中, 雌激素是月經來潮的決定性因素 雌激素還會影響腦下垂體促性激素的分泌 結合型雌激素的藥理作用與內生雌激素的藥理作用相似 在受影響的組織中 ( 女性泌尿生殖器官 乳房 下視丘 腦下垂體 ), 雌激素進入細胞, 並被輸送至細胞核 雌激素的作用結果導致特有的核糖核酸和蛋白質合成發生 結合型雌激素是水溶性, 能被胃腸道充分吸收, 代謝與去活性反應主要在肝臟中進行 有些雌激素被分泌到膽汁內, 但又會經由腸內的再吸收作用, 通過肝門靜脈系統回到肝臟 水溶性結合型雌激素是強酸性的, 在體液中呈離子狀態, 因此容易通過腎臟排出, 因為腎小管再吸收非常少 臨床療效 : 在兩組婦女健康關懷研究 (WHI) 報告中, 以 27,000 名停經婦女作為評估長期使用雌激素與荷爾蒙療法 ( 每日服用 0.625mg 雌激素與每日服用 0.625mg/2.5mg 的結合型雌激素併用 medroxyprogesterone acetate) 的風險與效益, 與對照組比較下對慢性疾病的預防 主要目標為心臟冠狀動脈疾病 (CHD)( 非致死性心肌梗塞與致死性 CHD) 的發生, 及侵入性乳癌為主要副作用的研究 一整體性指標包含兩主要結果 (CHD 與乳癌 ) 的發生, 加上中風 肺栓塞 (PE) 子宮內膜癌 結腸直腸癌 髖骨骨折與其他原因的死亡 此研究未評估荷爾蒙療法對於更年期症狀的作用 根據實驗前訂定的停止準則, 雌激素併用黃體素研究提早結束, 其原因為 : 乳癌與心血管疾病風險的增加超過它長期使用的利益 雌激素併用黃體素研究之結果, 包含 16,608 位女性 ( 平均年齡 63 歲, 範圍在 50 到 79 歲中間 ) 平均追蹤 5.2 年, 以下表表示 : 1

a 摘自 JAMA 2002.288.321-333 b 除了乳房原位癌 (situ breast cancer) 以外之轉移與非轉移性乳癌 c 不包含於整體性指標 * 信賴區間未調整為多種方式與多種對照 除了深層靜脈栓塞與其他骨質疏鬆性骨折為基於調整後的信賴區間, 其相對風險不具統計上的意義 絕對風險增加 ( 每年每 10,000 人 ): 使用雌激素併用黃體素的病例中, 增加 7 個冠狀動脈心臟疾病病例 8 個中風病例 8 個肺栓塞與 8 個侵入性乳癌病例 ; 然而絕對風險減少 ( 每年每 10,000 人 ): 減少 6 個結腸直腸癌與減少 5 個髖部骨折 包括整體性指標的絕對風險增加 ( 每年每 10,000 人 ) 為 19 人, 各原因造成的死亡率沒有差別 適應症 : 萎縮性陰道炎及更年期性外陰萎縮症 禁忌症 : 有下列情形的婦女不可使用 : (1) 已知或懷疑懷孕者 (2) 未經診斷之不正常生殖道出血者 (3) 已知, 懷疑或過去罹患乳癌者 (4) 已知或懷疑罹患與雌激素有關之惡性腫瘤者 ( 例如子宮內膜癌 子宮內膜增生 ) (5) 罹患或曾罹患靜脈血栓性栓塞 ( 例如深層靜脈栓塞 肺栓塞 ) (6) 罹患或最近罹患動脈栓塞疾病 ( 例如中風 心肌梗塞 ) (7) 患有肝臟功能不全或疾病者 ( 當肝功能無法回復正常者 ) (8) 對於會引起過敏反應之病患也不可使用 警告 : 雌激素療法及荷爾蒙療法對於某些癌症與心血管疾病風險增加有關 子宮完整之婦女單獨服用雌激素, 罹患子宮內膜癌的危險性會增加 雌激素或荷爾蒙療法不應該用於或繼續使用於預防冠狀動脈心臟疾病 雌激素 / 荷爾蒙療法應時常評估其效益與風險性, 包括持續治療出現風險的評估 雌激素 ( 併用或未併用黃體素 ) 應給予最低的有效劑量, 及能達到治療目標之最短治療時間 結合性雌激素陰道乳膏可能會發生全身吸收 應注意在警告 注意事項 不良反應所提及與口服結合性雌激素有關的部分 心血管方面的風險 : 2

雌激素療法與荷爾蒙療法, 與心血管疾病風險增加有關, 例如心肌梗塞 中風及靜脈栓塞與肺栓塞 ( 靜脈血栓栓塞或稱 VTE) 有栓塞疾病風險的病人應小心觀察 冠狀動脈心臟疾病與中風 : 在 WHI 報告中指出, 服用雌激素 / 黃體素結合療法的婦女與服用安慰劑婦女相比較, 冠狀動脈血管疾病增加的風險為 37 比 30( 每年每 10,000 人中 ), 使用超過一年風險仍持續增加 在 WHI 的同一篇報告中指出, 服用雌激素 / 黃體素結合療法的婦女與服用安慰劑婦女之比較, 中風增加的風險為 29 比 21( 每年每 10,000 人中 ), 使用超過一年風險持續增加 單獨服用雌激素之 WHI 報告顯示, 服用雌激素的婦女與安慰劑組比較, 心肌梗塞與中風病例的增加, 這些觀察仍在初期階段, 此研究正在持續進行中 在一罹患過心臟病的停經婦女 (n = 2,763, 平均年齡 66.7 歲 ), 預防二次心血管疾病之臨床試驗中 ( 心臟與荷爾蒙療法研究,HERS), 口服 conjugated equine estrogen plus MPA 沒有治療心血管疾病的效益 在追蹤 4.1 年期間, 口服 conjugated equine estrogen plus MPA 無法降低這些婦女罹患冠狀動脈心臟疾病的比率 使用荷爾蒙療法的族群第一年罹患冠狀動脈心臟病的案例比服用安慰劑的族群多, 但後幾年則沒有差異 靜脈栓塞 : 在 WHI 的報告中, 服用雌激素 / 黃體素結合療法的婦女與服用安慰劑婦女比較, 罹患靜脈血栓栓塞的比例為兩倍, 包括深層靜脈栓塞與肺栓塞 與對照組比較, 服用雌激素 / 黃體素結合療法的族群罹患靜脈栓塞的比例為 10,000 人中有 34 人, 而對照組每 10,000 人則有 16 人 靜脈栓塞風險的增加在第一年與隨後幾年皆很明顯 單獨服用雌激素之 WHI 報告中顯示, 服用雌激素的婦女與服用安慰劑婦女比較, 罹患靜脈栓塞的案例增加 但這些觀察仍在初步階段, 此研究正在持續進行中 如果可行, 在手術有可能增加血栓栓塞危險或需長期臥床的情況下, 雌激素的使用應至少提前中斷四到六個星期 惡性腫瘤子宮內膜癌 : 子宮完整之婦女單獨服用雌激素, 與罹患子宮內膜癌的危險性增加有關 在子宮內膜癌風險報告中顯示, 子宮完整之婦女, 使用雌激素的風險比未使用者大 2 到 12 倍, 且與治療時間長短及雌激素的劑量有關 大部分研究顯示, 使用雌激素時間少於一年, 其風險沒有明顯增加 長時間服用有較高的風險, 服用 5 到 10 年或更久者, 其風險增加為 15 到 24 倍 即使停用後, 風險仍持續 8 到 15 年 並無證據顯示, 相同劑量的天然雌激素與合成雌激素, 其子宮內膜的風險會有所不同 雌激素療法併用黃體素可減少子宮內膜增生的風險, 子宮內膜增生可能為子宮內膜癌的前兆 根據 WHI 之報告, 服用雌激素 / 黃體素結合療法 5.2 年的婦女與服用安慰劑婦女比較下, 子宮內膜癌之風險沒有增加 對服用雌激素 / 黃體素結合療法病人做臨床監視非常重要 適當的診斷檢查, 包括子宮內膜取樣, 以排除未被診斷之惡性腫瘤或陰道再發性異常出血 乳癌 : 長期使用雌激素療法及荷爾蒙療法, 與罹患乳癌的風險增加有關 WHI 報告中, 服用雌激素 / 黃體素結合療法 5.2 年的婦女與服用無藥效安慰劑婦女比較, 侵入性乳癌增加 26%( 每年每 10,000 中 38 比 30 人 ), 在治療 4 年後乳癌風險明顯增加 實驗之前, 停經後有使用過荷爾蒙者相對風險比未曾使用過者高 在 WHI 之荷爾蒙療法的報告, 經過平均 5.2 年的治療, 與對照組比較, 單獨使用雌激素治療的婦女罹患乳癌的風險沒有增加 此為初步資料, 且研究仍持續進行中 對 51 個流行病學的原始資料再次分析, 顯示目前正使用或先前使用過雌激素 / 荷爾蒙療法的婦女, 患乳癌的機率有少量或中度的增加 此報告作者估計 1,000 名婦女於 50 歲時開始使用荷爾蒙療法, 並持續 5 年 10 年或 15 年, 在 70 歲時罹患乳癌的病例, 與未使用過的族群比較, 分別增加 2 人 6 人 12 人 它是與相同時間內, 從未使用過雌激素 / 荷爾蒙療法的婦女 ( 每 1,000 名婦女中有 45 個案例 ) 比較的結果 治療期間診斷出乳癌的比率增加, 在停止使用雌激素 / 荷爾蒙療法五年後則接近正常值 根據此分析, 正使用或之前使用過雌激素 / 荷爾蒙療法而診斷出乳癌者, 與未使用過的乳癌患者相比, 其乳癌較不會擴散出乳房 其他流行病學研究指出, 與單獨使用雌激素治療的婦女比較, 雌激素合併黃體素治療會增加罹患乳癌的風險 所有婦女應當每年接受乳房定期檢查及每月乳房自我檢查 此外, 乳房 X 光攝影檢查應根據病人年紀與風險的評估而增加 3

卵巢癌 : 雌激素療法與卵巢癌的關聯已經由一些個案研究 (case-control) 以及群體研究 (cohort studies) 評估 兩大群體的研究建議 : 長期服用雌激素療法 ( 不含黃體素 ) 與罹患卵巢癌的風險增加有關, 尤其是服用 10 年或 10 年以上者 其中一研究顯示, 每年每 10,000 名未做過治療之停經婦女罹患卵巢癌比例為 4.4 人 ; 使用雌激素療法, 每年每 10,000 名婦女中, 罹患卵巢癌比例為 6.5 人 其他有關雌激素療法與卵巢癌的流行病學研究並無顯示兩者之間的相關性 尚無足夠資料確定雌激素療法是否會增加卵巢癌的風險性 癡呆症一 65 歲以上婦女的研究 WHI 隨機控制研究 (WHI 記憶力研究實驗 ),n=4,532,54% 的病人年紀大於 70 歲, 以結合性雌激素併用 medroxyprogesterone acetate (0.625 mg/2.5 mg) 治療者, 成為癡呆症可能病例的風險增加兩倍 平均追蹤 4 年後, 以結合性雌激素併用 medroxyprogesterone acetate (0.625 mg/2.5 mg) 治療者成為癡呆症可能病例的絕對風險為每 1, 000 名婦女有 45 個案例, 而對照組則每 1, 000 名婦女有 22 個案例 目前對於較年輕之更年期婦女的影響尚未知 單獨服用雌激素之 WHI 記憶力研究仍在持續進行中 所以沒有資料, 目前未知此結果是否可應用於單獨使用雌激素治療 懷孕期間的作用雌激素不可使用於懷孕期間 膽囊疾病使用雌激素 / 荷爾蒙療法的婦女, 罹患需手術之膽囊疾病風險增加 2 至 4 倍 視覺異常服用雌激素的病人有罹患視網膜血管栓塞的報告 如果有視力突然部份或全部喪失, 或產生眼睛凸出 複視 偏頭痛等情形, 在檢查之前應暫停使用 ; 若檢查結果顯示為視神經乳頭水腫或視網膜血管病害, 則應停藥 注意事項 在開始或恢復使用任何雌激素治療前, 應該先取得患者完整病史及其家族病史 治療前的檢查及定期性體檢應該包括血壓 乳房 腹部及骨盆腔等器官, 以及包括子宮頸抹片 體液滯留 : 由於雌激素 / 黃體素可能引起某些程度的體液滯留, 所以與此因子相關之病症如氣喘 癲癇 偏頭痛 心臟或腎臟功能障礙者, 服用雌激素應該特別仔細觀察 高三酸甘油酯血症 : 須小心使用於曾有三酸甘油酯血症的病人 因為有少數的病人血液中的三酸甘油酯會大量增加導致胰臟炎的報告 曾有高三酸甘油酯血症的病人使用黃體素或荷爾蒙療法時應受密切的追蹤 肝功能不全的患者可能會出現雌激素 / 黃體素代謝不良, 因此需慎用 曾有膽汁滯留病史的病人 : 曾因使用黃體素或懷孕引起膽汁滯留的病人, 應小心使用, 如果再發應馬上停止用藥 對於未施行子宮切除術婦女黃體素的併用 : 研究的報告指出, 對於週期性服用雌激素或持續性服用雌激素的婦女, 與黃體素併用 10 天或以上者, 與單獨服用雌激素者比較, 其子宮內膜增生的發生率較低, 子宮內膜增生有可能是子宮內膜癌的前兆 在婦女健康關懷研究 (WHI) 結果顯示, 與對照組相比較, 使用雌激素 / 黃體素合併治療平均 5.2 年的病人, 並沒有增加罹患子宮內膜癌的危險性 然而, 雌激素併用黃體素與單獨服用雌激素比較下, 可能有下列風險 :(1) 乳癌罹患率增加 ;(2) 脂蛋白代謝方面的副作用 ( 例如, 高密度脂蛋白 (HDL) 降低, 低密度脂蛋白 (LDL) 升高 );(3) 葡萄糖耐受程度缺損 血壓的評估 : 在一少量病人的報告中, 雌激素治療期間血壓的增加, 歸因於雌激素的特異反應 在一大量 隨機 有對照組臨床試驗下, 雌激素治療並沒有產生對血壓影響的反應 雌激素使用的期間應定期檢測血壓的變化 其他情況的惡化 : 雌激素 / 荷爾蒙療法可能導致氣喘 癲癇 偏頭痛 糖尿病 ( 無論是否有血管病變 ) 或紫質沈著病 全身紅班性狼瘡與肝臟血管瘤 有上述症狀之婦女應小心使用 雌激素療法可能使子宮內膜異位惡化 已進行過子宮切除術但仍殘留子宮內膜異位細胞的婦女, 應考慮併用黃體素, 因為有少數病例使用單獨雌激素療法後, 產生惡性病變的情形 低血鈣症 : 雌激素應小心使用於嚴重低血鈣症的病人 甲狀腺機能低下 : 使用甲狀腺荷爾蒙療法的病人需要增加劑量, 使游離甲狀腺荷爾蒙的濃度保持在一可接受的範圍 子宮出血 : 某些病人可能會有異常子宮出血的發生 ( 參考警語之子宮內膜癌 ) 保險套 : 結合性雌激素陰道乳膏顯示會減弱保險套的功能 應考慮到此種陰道乳膏會減弱且使保險套 子宮帽 子宮頸帽等乳膠製品失去功效 4

懷孕雌激素在懷孕期間不能使用 哺乳雌激素不可使用於哺乳期 小兒科的使用雖然雌激素療法用來誘導發育遲緩者進入青春期, 但其安全與效力尚未建立 用於未進入青春期的女孩會產生乳房過早發育與陰道角膜變化, 且可能引起陰道出血 因為大量與多次雌激素劑量給予, 超過一長時間會加速松果體作用關閉 所以荷爾蒙療法不可使用於松果體作用關閉前, 以避免影響生長 老年人的使用在 WHI 的結合型雌激素併用 medroxyprogesterone acetate 研究裡,44% (n=7,320) 為 65 歲以上的病人, 且 6.6%(n=1,065) 為 75 歲以上 65 歲以上與較年輕的患者間沒有發現明顯風險差異 75 歲以上婦女與較年輕的族群比較, 罹患中風與侵入性乳癌的相對風險較高 在 WHI 之記憶力研究中, 包括 4,532 位 65 歲以上的婦女, 接下來的平均四年,71% (n=3,726) 為 65-74 歲,18% (n=806) 為 75 歲以上, 大部分 (80%) 女性先前未使用過荷爾蒙療法 以結合性雌激素併用 medroxyprogesterone acetate 治療者, 成為癡呆症可能病例的風險增加兩倍 90% 的癡呆症可能病例占 70 歲以上婦女的 54% 單獨服用雌激素之 WHI 記憶力研究仍在持續進行中, 所以沒有資料, 目前未知此結果是否可應用於單獨使用雌激素治療 藥品相互作用 : 有關結合型雌激素與 medroxyprogesterone acetate 之藥物研究資料, 顯示當兩者結合時, 兩藥物之藥物動力學特性不變 其他藥物與結合型雌激素的臨床交互作用研究尚未建立 從實驗室與活體研究顯示結合型雌激素的一成分,17 β-estradiol 會被 Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) 部分代謝 所以強 CYP3A4 誘導劑, 例如 phenobarbital, phenytoin, carbamazepine, rifampicin 與 dexamethasone 等藥物可能減少 17β-estradiol 的血漿濃度 可能導致對子宮出血藥效的降低與 / 或改變 CYP3A4 抑制劑, 例如 cimetidine, erythromycin 與 ketoconazole 可能導致 17β-estradiol 血漿濃度增加而導致副作用 副作用 : 器官系統分級不良反應生殖系統與乳房疾病突發性出血 (breakthrough bleeding)/ 血點乳房疼痛 觸痛 腫大 ; 出現分泌物陰道塗抹部位不適包括燒痛 刺激感 外陰部搔癢 ; 陰道分泌物子宮平滑肌瘤增大子宮內膜增生胃腸疾病噁心 ; 嘔吐 ; 腹脹 ; 腹痛 ; 胰臟炎神經系統疾病頭暈 ; 頭痛 ; 偏頭痛 ; 神經過敏 ; 腦血管病變 / 中風肌肉骨骼, 結締組織疾病關節痛 ; 小腿痙攣精神方面疾病性慾改變 ; 心情不定 ; 易怒 ; 沮喪 ; 癡呆症血管疾病肺栓塞 ; 靜脈栓塞一般疾病與投予部位反應浮腫皮膚與皮下組織疾病禿髮褐斑 / 黑皮病 ; 多毛症 ; 皮疹多型性紅斑 ; 紅斑性結節肝膽疾病膽囊疾病 5

膽汁鬱滯性黃疸感染陰道炎, 包括陰道念珠菌症膀胱炎良性與惡性腫瘤 ( 包括水瘤與息肉 ) 乳癌 ; 卵巢癌 ; 乳房纖維性變化子宮內膜癌 ; 肝臟血管瘤變大免疫系統疾病蕁麻疹 ; 血管性水腫 ; 過敏症 ; 過敏 / 類過敏反應代謝與營養疾病葡萄糖耐受力缺乏眼睛疾病戴隱形眼鏡不適調查與研究體重改變 ( 增加或減少 ) 三酸甘油酯增加血壓增加內分泌性早熟 (Precocious puberty) 劑量及給藥法 : 本藥須由醫師處方使用 僅給予週期性之短期限使用 可治療萎縮性陰道炎或外陰乾枯症 必須選擇最低劑量來控制症狀, 且在儘可能情況下中止治療法 必須週期性給藥 ( 例如使用三個星期, 休息一個星期 ) 嘗試停用或逐漸減少用藥時, 須經 3 至 6 個月之緩慢減少使用劑量範圍 : 1 天 1/2~2g, 由內陰道或局部的嚴重性來決定劑量 治療完整子宮的患者, 須嚴密地警告患者有關子宮內膜癌的症候及作適當的診斷處置, 診斷出有持續性或再發性之異常陰道出血時, 將可判定為惡性癌 給藥說明 : 1. 打開軟膏管蓋子 2. 將塗藥器拴緊在軟膏管嘴上 3. 壓擠軟管使軟膏依所需劑量壓入塗藥管內 4. 將塗藥器從軟膏管嘴上移除 5. 躺下後膝蓋彎曲, 然後再將含有藥膏的塗藥器輕輕插入陰道深部, 推動推管將藥膏完全推入陰道內 6. 使用後的塗藥器可將推管及容器管分開, 用少許的肥皂和溫水沖洗 切勿使用熱水清洗 過量 : 幼小孩童服用大劑量雌激素 / 黃體素結合產品尚無出現嚴重副作用的報告 過量可能導致噁心 嘔吐 某些婦女出現停藥後月經出血情形 沒有特別的解藥與進一步治療方式, 若有需要應做症狀性治療 包裝 : 普力馬林 ( 結合型雌激素 U.S.P.) 陰道乳膏 : 每克含有 0.625mg 之結合型雌激素 U.S.P.( 也包括 cetyl esters wax, cetyl alcohol, white wax, glyceryl monostearate, propylene glycol monostearate, methyl stearate, benazyl alcohol, sodium lauryl sulfate, glycerin and mineral oil) 包裝 :1000 公克以下軟管裝每支各附擦藥器 製造廠 :Ayerst Laboratories Incorporated 廠址 :64 Maple Street, Rouses Point,New York 12979, U.S.A. 藥商 : 美商惠氏藥廠 ( 亞洲 ) 股份有限公司台灣分公司地址 : 台北市健康路 156 號 8 樓電話 :(02)2765-5678 6