乳癌骨轉移之症狀與因應 三軍總醫院血液腫瘤科 戴明燊醫師 2013 年 10 月 22 日
第一期乳癌! 未擴散至淋巴結
第二期乳癌 (IIa)! Stage IIa breast cancer describes a smaller tumor that has spread to the axillary lymph nodes (lymph nodes under the arm), or a mediumsized tumor that has not spread to the axillary lymph nodes! Stage IIa may also describe cancer in the axillary lymph nodes with no evidence of a tumor in the breast
第二期乳癌 (IIb)! Stage IIb breast cancer describes a medium-sized tumor that has spread to the axillary lymph nodes! Stage IIb may also describe a larger tumor that has not spread to the axillary lymph nodes
第三期乳癌 (IIIa)! Stage IIIa breast cancer describes any size tumor that has spread to the lymph nodes
第三期乳癌 (IIIb)! Stage IIIb breast cancer has spread to the chest wall, or caused swelling or ulceration of the breast, or is diagnosed as inflammatory breast cancer
第三期乳癌 (IIIc)! Stage IIIc breast cancer has spread to distant lymph nodes but has not spread to distant parts of the body
第四期乳癌! 轉移性乳癌
骨轉移是乳癌轉移普遍存在的問題 9
骨轉移會產生SRE (骨骼相關事件) 骨轉移可能會導致 SRE 病理性骨折 必須接受放射線或手術治療 脊髓壓迫 高血鈣症 SRE對病患產生的後果 骨骼疼痛 增加健康照護成本 失去自主性及生活品質(QOL)下降 縮短存活期 Kinnane N. Eur J Oncol Nurs. 2007;11(suppl);S28-S31. 10
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病理性骨折可能會導致存活期變短 整體存活期的風險比 乳癌 : 風險比 1.52 (95% CI=1.27 至 1.81, P<.01) 骨髓瘤 : 風險比 1.44 (95% CI=1.06 至 1.95, P=.02) Prostate: 風險比 1.29 (95% CI=1.01 至 1.65, P=.04) Lung: 風險比 1.08 (95% CI=.87 至 1.34, P=NS) 0 1.0 2.0 Saad et al 在 2007 年的一項回溯性分析顯示, 病理性骨折會使乳癌 多發性骨髓瘤及前列腺癌患者的死亡人數明顯增加 Saad F et al. Cancer. 2007;110:1860-1867. 12
SRE 會使醫療成本增加 成本增加 ( 美元 ) 因 SRE 而增加的治療成本 50,000 $43,548 40,000 $27,982 30,000 $18,051 20,000 10,000 0 前列腺癌肺癌乳癌 (n=542) (n=534) (n=617) 在一項資料取自 2,556 名發生 SRE 之病患的 2007 年分析中 有 43% 的病患因 SRE 而必須住院治療 美國健康保險申報資料庫的一項 2005 年分析顯示 (N = 1702) 單一 SRE 的治療費用就高達 13,940 元 對於癌症患者,SRE 會使其癌症治療的總費用增加至 43,548 元 Lage M et al, ASCO 2007. Abstract 17083. Delea TE et al. ASCO 2005. Delea T et al. J Support Oncol. 2006;4:341-347. Delea TE et al. J Thorac Oncol. 2006;1:571-576. 13
許多晚 ( 末 ) 期癌症患者都有骨轉移 腫瘤類型 5 年全球盛行率 晚期疾病的骨轉移發生率 多發性骨髓瘤 180,000 70% 至 95% 乳癌 440 萬人 65% 至 75% 前列腺 240 萬人 65% 至 75% 肺臟 140 萬人 30% 至 40% 腎 590,000 20% 至 25% Harvey HA. Clin Breast Cancer. 2007;7(suppl 1);S7-S13. GLOBOCAN 2002 database. http://www dep.iarc.fr/globocan_frame.htm. 14
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Bone Metastases Epidemiology: Scope of the Problem Affects > 400,000 individuals in the US each yr [1] Greater than any other site of tumor metastasis Incidence of Bone Metastases in Patients With Advanced Disease, % Median Survival of Patients With Bone Metastases, Mos Myeloma 84 [2] 37-58 [4] Lung 30-40 [3] 8-10 [5] Breast 65-75 [3] 19-25 [6] Prostate 65-75 [3] 30-35 [7] 1. Coleman RE, et al. Cancer Treat Rev. 2010;36:615-620. 2. Kyle RA, et al. Mayo Clin Proc. 2003;78:21-33. 3. Coleman RE. Oncologist. 2004;9(suppl 4):14-27. 4. Palumbo A, et al. Blood. 2004;104:3052-3057. 5. Smith W, et al. Semin Oncol. 2004;31(2 suppl 4):11-15. 6. Lipton A. J Support Oncol. 2004;2:205-213. 7. Tu SM, et al. Cancer Treat Res. 2004;118:23-46. 16
骨轉移未治療會導致 SRE 未接受治療而可能會發生 SRE 的患者 90 74% 患者百分比 60 30 51% 50% 49% 46% 0 腎細胞癌 (n=74) 多發性骨髓瘤 (n=179) 乳癌 (n=114) 前列腺 (n=208) 非小細胞肺癌 (n=250) 有 74% 未治療的骨轉移患者可能會發生 SRE 資料來自雙磷酸鹽類 (bisphosphonate) 試驗的安慰劑對照組 Lipton A et al. Cancer. 2003;98:962-969. Berenson JR et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602. Kohno N et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. 17
病患在一年內可能會發生多起 SRE 依腫瘤類型分類之 SRE 年發率 4.0 3.7 SRE 平均值 / 年 3.0 2.0 1.0 2.7 2.2 1.5 0 乳癌 (n=384) 肺癌及其他實體腫瘤 (n=250) 多發性骨髓瘤 (n=179) 前列腺癌 (n=208) 資料來自雙磷酸鹽類 (bisphosphonate) 試驗的安慰劑對照組 Lipton A et al. Cancer. 2000;88:1082-1090. Rosen LS et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Berenson JR et al. J Clin Oncol. 1998;16:593-602. Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. 18
存活期延長, 可能會導致 SRE 風險增加 發生 SRE 的平均時間相較於平均存活期 肺臟乳癌 1.2* 12.3 7* 26.7 SRE 存活率 骨髓瘤 9* 44.8 前列腺 11* 53" 0 10 20 30 40 50 60 隨著癌症治療的進步, 存活期也會隨之延長 - SRE 的風險亦隨之增加 * SRE 資料來自 bishposphonate 試驗的安慰劑對照組 接受 paclitaxel 加上 carboplatin 加上 bevacizumab 治療患者之平均存活期 接受 paclitaxel 加上 bevacizumab 治療患者之平均存活期 在 1996 年以後被診斷出來的患者平均存活期 " 體能狀況良好 且疾病局限於骨頭 ( 侵犯中軸骨骼 ) 之男性患者的平均存活期 ( 未指定治療方案 ) 月數 Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396. Sandler A et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550. Lipton A et al. Cancer. 2000;88:1082-1090. Miller K et al. N Engl J Med. 2007;357:2666-2676. Berenson JR et al. N Engl J Med. 1996;334:488-493. Kumar SK et al. Blood. 2008;111:2516-2520. Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594. 19
骨轉移持續地攻擊骨骼系統 Types of Bone Metastasis Osteolytic Metastases Osteoblastic Metastases Lipton A. J Support Oncol. 2004;2:205-220. 20
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蝕骨型疾病破壞骨頭的惡性循環 骨頭中的腫瘤細胞 腫瘤釋放可刺激蝕骨細胞活性的生長因子 蝕骨細胞釋放可刺激腫瘤生長的生長因子 蝕骨細胞 骨頭 Adapted from Roodman GD. N Engl J Med. 2004;350:1655-1664. 22
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2010 Nov 2011 May 24
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雙磷酸鹽類保護骨骼作用 未成熟的蝕骨細胞 成熟的蝕骨細胞 骨骼受傷 含氮雙磷酸鹽類藥物 雙磷酸鹽類藥物 骨骼 34
Bisphosphonate 是否可效地幫助 病患免於骨轉移併發症? 35
ZOMETA 經證實可減少及延緩多種腫瘤的 SRE 腫瘤類型 降低 SRE 相對風險 ZOMETA 使用者發生第一次 SRE 的平均時間 安慰劑使用者發生第一次 SRE 的平均時間 P 值 乳癌 40% 未達成 12 個月.007 肺癌及其他實體腫瘤 31% 7.9 個月 5.2 個月.009 前列腺 36% 16.3 個月 10.7 個月.009 在針對多發性骨髓瘤或乳癌患者所進行的一項非劣性試驗中,ZOMETA 在延緩 SRE 方面的療效與 pamidronate 相當 (376 天和 356 天 ) Kohno N et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321. Rosen LS et al. Cancer. 2004;100:2613-2621. Saad F et al. J Natl Cancer Inst. 2004;96:879-882. Rosen LS et al. Cancer. 2003;98:1735-1744. 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 36
ZOMETA 可明顯地降低 SRE 發生率 依處方劑量 * 分類之 SRE 發生率 SRE 月發生率 0.75 0.60 0.45 0.30 0.15 0.43 降低 63% P<.05 0.16 就骨轉移源自實體腫瘤的患者而言, 相較於未接受治療者, 接受每 3 至 4 週給予 4 毫克 ZOMETA 的建議療程者, 可明顯地減少 SRE 0 未接受治療 ZOMETA 建議療程 ( 每 3 至 4 週 4 毫克 ) * 為一項申報資料庫的回溯性分析之結果 事後檢定 ( 所有的配對比較, 均達顯著平均數差異 ),P <.05 Hatoum H et al. ASCO 2007. Poster 6596. 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 37
ZOMETA 可明顯地降低並延緩 SRE 每 3 至 4 週 ZOMETA 4 毫克相較於未接受治療 第 1 次發生 SRE 的時間幾乎加倍 (P <.0001) 第 2 次發生 SRE 的時間延緩 29% (P <.05) 第 1 次及第 2 次發生 SRE 的時間 SRE 1 SRE 2 每 3 至 4 週 ZOMETA 4 毫克 (n=414) 185 天 111 天 SRE 1 SRE 2 未接受治療 (n=1631) 98 天 86 天 Hatoum HT et al. ASCO 2007. Abstract 6596. 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 38
ZOMETA 的累積型態支持連續給藥 ZOMETA 只對骨吸收的部位具有高活性 ZOMETA 會累積在礦化的骨頭內, 但仍不具活性 為了能持續地提供保護作用, 使骨頭免於受到轉移的破壞,ZOMETA 必須連續給藥 Lipton A. Support Oncol. 2004;2;205-220. Green JR. Oncologist. 2004;9(suppl 4):3-13. 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 39
在 ZOMETA 效益下的 安全性考量 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 40
額外的治療準則有助於確保患者的安全性 重度腎功能不全的患者 ( 肌酸酐廓清率 < 30 毫升 / 分鐘或血清肌酸酐 >3.0 毫克 / 分升 ), 不建議使用 ZOMETA 惡性高血鈣症 (HCM) 對於血清肌酸酐 < 400 毫莫耳 / 公升或 < 4.5 毫克 / 分升的患者, 無需調整劑量 醫師必須為重度腎功能不全患者, 進行個別的利益風險評估 在接受 ZOMETA 治療之前, 患者應適度飲水, 以降低腎功能退化的風險 所有的患者都應每日服用 500 毫克的口服鈣質補充劑, 以及含 400 國際單位維生素 D 的綜合維他命 當 bisphosphonates 類藥物與下列藥物合併使用時, 應小心謹慎 : aminoglycosides 亨利氏環利尿劑以及可能具有腎毒性的藥物 阿斯匹靈敏感性氣喘患者在使用 ZOMETA 時應小心謹慎 ZOMETA 產品特性摘要 41
顎骨壞死 (ONJ): 背景 侷限於顎骨的骨外露或骨壞死 ONJ 是一種罕見 但嚴重的不良反應 目前對於 ONJ 的成因尚未完全清楚 ONJ 是可以預防和治療的 美國口腔顎面外科學會 http://www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. Ruggiero SL et al. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2006;102:433-441. Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152. 42
ONJ 並不常見 在完成 ZOMETA 註冊試驗之後, 才有 ONJ 的通報 目前正針對 ONJ 的發生頻率, 進行前瞻性評估的研究 安德森醫師癌症中心 (M.D. Cancer Center) 將 4,019 名接受 ZOMETA 和 / 或 pamidronate 治療的癌症患者, 進行回顧性列表分析 ONJ 的總發生率為 0.73% 乳癌患者的 ONJ 發生率為 1.2% 多發性骨髓瘤患者的 ONJ 發生率為 2.4% Hoff AO. J Bone Miner Res. 2008;23:826-836. 43
ONJ 是可以預防和治療的 在接受 ZOMETA 治療之前, 應以適當的預防性口腔醫學進行牙齒檢查 在整個 ZOMETA 治療期間, 可持續進行常規牙科檢查 ( 包括預防 / 洗牙 ) 在 ZOMETA 治療期間, 應避免侵入性牙科療法 ex. 植牙 牙科手術可能會使 ONJ 更為惡化 應教育患者良好口腔衛生的重要性 若發生 ONJ, 可採取的保守治療步驟 Weitzman R et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2007;62:148-152. 美國口腔顎面外科學會 http:// www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. 44
ONJ 可以用適當的治療方式處理 期別 症狀 1 2 無症狀且無感染跡象之患者出現骨外露 / 骨壞死 與感染有關 ( 即骨外露部位出現疼痛及紅斑 ) 的骨外露 / 骨壞死 3 第 2 級症狀 + 下列其中 1 項或更多 : 病理性骨折 口外瘻管或骨溶解延伸至下緣 建議治療 抗菌漱口水 每季進行臨床追蹤 病患衛教 以廣效性抗生素作症狀治療 抗菌漱口水 疼痛控制 以表面傷口清創來緩解對軟組織的刺激 抗菌漱口水 抗生素治療 疼痛控制 可達到長期緩解的外科手術清創 / 切除 美國口腔顎面外科學會 http://www.aaoms.org/docs/position_papers/osteonecrosis.pdf. 45
奧地利乳癌與大腸癌研究小組第 12 次試驗 Late Breaking News- ABCSG-12 突破性成果分享 46
Bisphosphonate Therapy: Potential Mechanisms for Improved Outcomes Bisphosphonates È Skeletal-related events Anticancer effects Ç Therapy options (preservation of function) È Mortality associated with skeletal-related events Anticancer effects in bone microenvironment Effects on cancer cells (alone or with cancer therapy) Improved disease outcomes ü Delayed disease progression ü Prolonged survival 47
為何預防骨骼轉移的藥會 預防癌症的復發及轉移? 48
骨頭與乳癌的關係 乳癌細胞 成骨細胞 PTHrP 蝕骨母細胞 RANKL RANK 乳癌生長因子 TGF-B OPG 骨質 雙磷酸鹽 ( 如 Zometa,Aredia) 成熟的蝕骨細胞 49
研究結論 相較僅使用荷爾蒙療法,Zoledronic acid 證實在治療早期乳癌女性患者上具有顯著的抗癌成效 Zoledronic acid 成效不僅只限於骨頭相關治療 (SRE) È 骨骼轉移 È 對側乳癌 È 局部復發 È 遠端轉移 Zoledronic acid 與荷爾蒙合併治療證實可有效降低癌症復發及轉移風險, 對早期停經前的乳癌治療意義重大, 將改善停經前婦女照護標準 Zoledronic acid 與其他已獲核准的化療藥物 ( 如紫杉醇類藥物 ) 類似, 可 達到提升無病存活率的抗癌成效 50
AI 的使用會 加速 女性荷爾蒙缺少的速度 女性荷爾蒙的變化 停經婦女 1 乳癌使用 AI 動情激搙的量 時間 " PMW = Postmenopausal women; BC = Breast cancer; AI = Aromatase inhibitor. CTx = C-terminal peptide of type I collagen 1. Stone K, et al. J Bone Miner Res. 1998;13:1167-1174; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006;21:1215-1223. 3. Banerjee, et al. Ann Oncol. 2005;16:1632-1638. 51
結論 骨轉移會產生嚴重後果 骨轉移是普遍存在的問題 骨破壞的週期是持續的, 需要連續給予 ZOMETA 每 3 至 4 週給予 ZOMETA 4 毫克, 能有效地保護癌症患者, 使其免於骨轉移的破壞性影響 考量持續給予 ZOMETA 藥劑的好處 有關 ZOMETA 的重要安全性資訊, 請參見第 38 至 40 張投影片 52
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案例分享 54
八十三歲劉老太太因全身骨頭 痠痛到醫院求診 於胸腔內科 發現有肺積水 貧血及全身骨 骼有蝕骨性的病兆 除接受胸 腔放液術抽出肺積水外 並接 受骨頭掃描及一系列相關檢查 初步診斷為疑似罹患骨髓造血 相關疾病
劉老太太發現乳房有硬塊已多年, 但是她一直不以為意 ; 直到此次就醫才發現全身的骨頭 肺臟及淋巴結皆已有乳癌轉移的情形
劉老太太已罹病多年且年事已高, 故給予抗荷爾蒙治療及骨轉移的治療, 老太太住院期間因癌細胞壞骨頭造成病理性骨折, 幾乎完全臥床, 日常生活皆無法自理, 經藥物治療及放射線治療約年餘, 目前已完全恢復行動及自理生活能力, 癌症獲得控制並持續於門診治療
年輕的乳癌病患
34 歲發現乳房腫瘤已半年餘 白血球 7800, 血色素 5.8, 血小板 12000
接受化學治療及抗荷爾蒙治療 一年後 白血球 5570, 血色素 11.5 血小板 280,000
針對轉移性乳癌的治療目標 主要目標 : 緩和治療而非治癒 主要治療目標 : 控制疾病的惡化 維持生活品質 改善或除去癌症相關症狀 延長存活率 治療內容應包含 : 全身性治療 ( 內分泌 胞毒性和 / 或生物製劑 ) 症狀控制 ( 疼痛 呼吸困難 精神萎靡 憂鬱 )
第四期 末期
感謝您的聆聽 守護您的健康是我們的責任!! 65