乐卡地平和雷米普用于治疗高血压微量白蛋白尿

乐卡地平和雷米普用于治疗高血压微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者关于白蛋白排泄率的药效比较 : DIAL 研究 (Diabete,Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) Effect of lercanidipine compared with ramipril on albumin excretion rate in hypertensive Type 2 diabetic patients with microalbuminuria:dial Study (Diabete,Ipertensione, Albuminuria, Lercanidipina) M.Dalla Vestra *,G.Pozza * *,A.Mosca * * *,V.Grazioli * * * *,A.Lapolla * * * * *,P.Fioretto *,and G.Crepaldi * Diab.Nutr.Metab.17:259-266,2004 摘要 微量白蛋白尿和高血压是致使 2 型糖尿病患者患糖尿病肾病的危险因素 最近的研究数据表明, 肾素血管紧张素系统的阻断会减缓糖尿病肾病的发展 ; 然而, 这与钙离子通道拮抗剂对肾脏的保护作用的结果却是相矛盾的 我们评价了乐卡地平与雷米普利相比, 用于患有轻中度高血压和 2 型糖尿病以及持续性微量白蛋白尿的患者, 以降低 2 型糖尿病的白蛋白排泄率 (AER) 及血压的效果 共计 277 例患者登记进入了本次多中心随机双盲主动控制平行对照试验 ; 其中 180 人被随机分配使用乐卡地平 10-20 毫克 / 天或雷米普利 5-10 毫克 / 天, 并进入 9-12 月的随访期治疗 主要结果为从基线开始的 AER 变化 经过 9-12 月的随访期治疗, 在乐卡地平组与雷米普利组, 分别检测出 AER 减少 -17.4±52.5(p <0.05), 两组结果基本没有任何区别 在乐卡地平组和雷米普利组 ( 两者均为 p <0.0001), 患者血管的收缩压和舒张压均出现显著降低 本研究表明, 使用乐卡地平 10-20 毫克 / 天对高血压微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者进行治疗, 不会导致其白蛋白尿症状的恶化 事实上, 乐卡地平组与雷米普利组药物使 AER 显著降低的治疗效果在统计学上没有明显差异 导论 在西方国家, 糖尿病肾病 (DN) 是成人患晚期肾病 (ESRD) 最重要的单一诱因 最近的数据显示, 在美国所有新增病例中,44% 的病例为糖尿病患者, 超过 80% 的病例为 2 型糖尿病患者 (T2DM)( 1) 因此, 早起鉴别并随后的保护肾脏治疗, 对于所有濒危患者是极其重要的 微量白蛋白尿 (MA) 尿白蛋白排泄率 (AER)20-200µm/min, 这被认为是最好的当前可用的糖尿病肾病风险增加的非侵入性标准 患病后 5-6 年, 约 40% 的微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者发展成为临床糖尿病肾病患者 此外,2 型糖尿病患者 MA 的发展, 不仅增加了对肾脏的危害, 同时也增加了患心血管疾病的风险 2 型糖尿病患者中, 血压升高是十分常见的现象, 这证明了治疗高血压以降低心血管疾病和肾脏疾病发病率的重要性 (8-12) 肾素血管紧张素系 1

统的阻断能减缓 1 型和 2 型糖尿病患者糖尿病肾病的发展 (13-16), 并产生有益的强心效应 然而, 为了达到血压目标水平, 往往需要伴随使用一种以上的抗高血压药物 我们进行了一项多中心的, 随机的, 双盲的, 主动控制的平行组试验, 用以评估乐卡地平的效力, 与雷米普利进行对比, 并观察对于患有高血压的 2 型糖尿病和持久微量白蛋白尿轻度至中度患者, 在降低白蛋白排泄率和血压方面的表现 我们进一步的目标将是检测在人群中的安全性和耐受性 材料和方法 研究设计在一个意大利的 19 世纪的随机双盲主动控制平行对照试验指导中, 乐卡地平用于患有 2 型糖尿病和持续性微量白蛋白尿的高血压患者中以评估药效 参与试验的年龄在 40 到 70 之间的轻中度高血压患者均患有伴随持续性微量白蛋白尿的 2 型糖尿病 ( 最后 3 个月内 AER 为 20-200µm/min) 轻中度高血压被定义为舒张压 (DBP) 在 85-109mmHg 之间, 舒张压 (SBP) <180mmHg 2 型糖尿病的诊断依照世界卫生组织的标准 排除标准包括上述规定范围外的动脉高血压, 继发性动脉高血压, 立位性低血压 ( 站立 2 分钟后 SBP 降低 >20mmHg), AER<20µg/min,HbA1c>10%, 心功能不全 ( 纽约心脏学会 III-IV), 心率失常, 心瓣膜病, 先天性心脏病, 不稳定心绞痛, 完全性左束支传导阻滞或在筛选期之前 3 个月内发生脑血管意外, 转氨酶类 > 正常值限度的 2 倍, 血清肌酸酐 >141.4µmol/l, 贫血 ( 血红蛋白 <10g/dl), 高血压性视网膜病变级别 III-IV, 肥胖症 [ 体重指数 (BMI) >35kg/m²], 已知的二氢吡啶衍生物和 血管紧张素转换酶抑制剂过敏症 在入组访视中,226 患者合格 7 天的清洗期后为单盲试验,3 周的安慰剂访视期, 在此期间, 所有的抗高血压药物治疗已停用并用安慰剂替代 已确诊为微量白蛋白尿,DBP 为 85-109 mmhg, SBP<180 mmhg 的患者, 进入随机双盲试验,52 周的直接治疗阶段, 根据随机方案 1:1 分配 共计 97 例患者在治疗期被排除,180 例进入随机试验, 其中 33 例在试验过程中停药 (11 例发生不良事件 ) 因此, 共计 147 例患者将接受 36-52 个星期的随访期治疗 患者被随机分配使用 10 毫克剂量的乐卡地平或 5 毫克剂量的雷米普利一次 / 天 6 周的双盲治疗后, 没有达到 DBP 指标 (DBP<85mmHg) 的受试者将双倍剂量的药物治疗 10 周的双盲治疗后,25mg 的氢氯噻嗪将加入 DBP 85 的受试者的药物治疗中,14 周后,50mg 的阿替洛尔将加入未达标受试者的药物治疗 在 180 例受试者中,118 例使用降血糖药治疗,14 例使用口服降血糖药和胰岛素,20 例只使用降血糖药 ;13 例使用乙酰水杨酸, 23 例使用降脂药物 本试验方案已递交各个中心的伦理委员会批准通过, 所有受试者均已于试验开始前签署知情同意书 操作程序, 检测方法和结果计算本试验的操作程序和检测方法在已在操作指南中详细说明 患者经过 4 周 ( 筛选期访视 ),3 周和 10 天的筛选后启动双盲随机治疗试验 ( 随机期访视 ) 并在随机分配后进行 2,6,10, 14,26,39 和 52 周的治疗 连续 3 次的整夜尿液采集 ( 由中心试验室的免疫比方法决定 ) 后, 于访视 3( 随机试验前 10 天 ), 以及随机试验开始后的访视 10(39 周 ) 和访视 11(52 周 ) 的 AER; 访视 5(2 周 ), 8(14 周 ), 9 (26 周 ), 10(39 周 ) 和 11(52 周 ) 的 HbA1c( 在中心试验室用高效液相色 2

谱法检测 ); 血清肌酸酐, 钠和钾的检测 ( 在中心试验室进行 ) 在筛选期访视, 随机分组后, 访视 5(2 周 ),9 (26 周 ) 和 11(52 周 ) 进行 其它实验室鉴定在筛选期访视和访视 9 和 11 执行 临床检查以及心率和血压检测在每个访视时都需进行 血压值在患者采取坐姿至少休息了 10min 后使用水银血压计 ( 科氏 I/V) 测量 间隔 3min 获取两次血压读数, 如果两次 DBP 值相差超过 5mmHg, 需要进行一次额外的检测并计入平均值计算中 另一次血压测量在站立 2min 后进行 在筛选期访视,6 周 ( 访视 9) 和试验结束时 ( 访视 11) 各记录一次 12 导联心电图 主要终点为从基线访视到双盲试验 52 周的 AER 变化 次要终点为正常白蛋白尿期恢复 (AER>20µg/min),AER 相较于基线值增减幅度 50%, 增进为巨白蛋白尿 (AER>200µg/min) 其他次要疗效指标包括收缩压和舒张压在治疗结束时 (52 周 ) 相较于基线值减少 安全性评价的参考标准为临床发病率, 试验室 ( 血清肌酸酐, 钾和钠变化 ) 不良事件和心率改变 统计分析统计分析依据 SAS 8.02 版完成 对所有完成至少 9 个月双盲试验和一次基线 AER 评价以及在 9 到 12 月的治疗期中至少完成一次 AER 评价的受试者分析主要终点 ( 基线访视以来的 AER 变化 ); 假定 45µg/min 作为 AER 的标准差, 如果 120 例受试者 ( 每组 60 例 ) 的总样本量中的约 80% 可驳回 0.05 有效指标的检验假设, 那么两个试验组不等价 ( 绝对差异是指大于或等于 21µg/min), 以赞成两个试验组等价的备择假设 AER 与统计分析前对数相比没有变化因为这是源于一个最低限度 AER 临床上有意义的 21µm/min 处理差 异的非劣效性研究 至少接受一例试验药品的所有受试者都应包含进安全分析中 人口统计学和基线特征表示为平均值 ± 标准差 ; 用百分比表示分类变量 治疗组之间的比较适当采用单向方差分析法, 卡方检验或 Fisher 精确检验 有效指标设为 <0.05 结果 277 例患者中,180 例进入随机试验,91 例加入乐卡地平组 (10mg/ 天 ),89 例加入雷米普利组 (5mg/ 天 ) 表.1 中总结了 180 例随机治疗受试者的基线临床特征 表.1 随机患者的基线特征 乐卡地平组 (n=91) 乐卡地平组的 17 例患者和雷米普利组的 16 例患者退出了研究 共有 147 例受试者完成了 52 周的双盲试验 其中, 7 例违反了协议,13 例没有接受终期 AER 检测 此外, 在 39 周后接受 AER 检测的 3 例受试者已加入最终治疗方案的人数统计中 130 例受试者 ( 乐卡地平组 64 例, 雷米普利组 66 例 ) 符合主要终点的评价标准 ( 图 1) 180 例受试者全部进行了安全性评估 雷米普利组 (n=89) 年龄 ( 岁 ) 58±7 60±7 性别 ( 男 / 女 ) 65/26 67/22 体重指数 (kg/m²) 29±4 29±3 已知糖尿病患病时间 ( 年 ) 10±6.4 11±7.9 已知心血管疾病 (n=) 6 2 糖基血红蛋白 (%) 7.4±1.1 7.7±1.2 收缩压 (mmhg) 155±14 156±15 舒张压 (mmhg) 92±6 93±7 心率 (bpm) 76±9 76±7 血清肌酸酐 (µmol/l) 70.7±17.7 79.6±17.7 胆固醇 (mmol/l) 5.4±0.9 5.5±0.9 甘油三酯类 (mmol/l) 1.68±0.84 1.73±0.97 3

疗效评价 主要结果主要结果是两个试验组的基线 AER 不同 ( 乐卡地平组为 86.5±54.5µg/min, 雷米普利组 66.9±42.4µg/min,p <0.05) 两组的终点 AER 近似 ( 乐卡地平组为 69.0±73.9µg/min, 雷米普利组为 47.2±65.2µg/min, NS), 两组分别减少了 -17.4±65[CI-32.0-2.8,(p <0.05)] 和 19.7±52.5µg/min[CI- 34.1-5.3,(p <0.05)]( 图.2) 乐卡地平组和雷米普利组中测出 AER 下降差异的 90%, 置信区间限制为 -14.9 和 19.4µg/min, 因此其上限 (19.4µg/min) 没有超过有临床意义的 21µg/min 次要结果参考从微量白蛋白尿发展为蛋白尿和恢复为正常白蛋白尿期的患者比 率, 没有发现乐卡地平组和雷米普利组之间的差异 事实上, 乐卡地平组中的 21 例受试者 (32.8%) 和雷米普利组的 28 例受试者 (42.4%) 恢复为正常白蛋白尿期 两组中的 5 例 (7.8%) 和 2 例 (3%) 分别发展为巨白蛋白尿 AER 减幅 >50% 的患者比率分别为 34.2%( 乐卡地平组 ) 和 22.2%( 雷米普利组 ) 两组的基线血压水平相近 ( 乐卡地平组 155±15/93±6mmHg, 雷米普利组 157±15/93±6mmHg) 39-52 周的治疗后, 乐卡地平组和雷米普利组 SBP 和 DBP 均有显著下降 SBP 乐卡地平组 -14.8±17.8mmHg(CI-19.2- -10.3) (p <0.0001), 雷米普利组 - 16.2±16.1mmHg(CI-20.2- -12.2) (p <0.0001); DBP 乐卡地平组 - 11.9±8.5mmHg(CI-14.0- -9.8)( p <0.0001), 雷米普利组 - 12.7±7.8mmHg(CI-14.6- -10.8)( p <0.0001)] ( 图. 3 A-B) 4

35 例受试者被要求使用乐卡地平 20mg/ 天,31 例雷米普利使用 10mg/ 天 ; 另外, 分别有 21 例和 19 例受试者使用氢氯噻嗪 25mg;14 周后, 乐卡地平组的 3 例和雷米普利组的 7 例受试者分别使用阿替洛尔 50mg 共计 45 例乐卡地平组受试者 (70.3%) 和 51 例雷米普利组受试者 (77.3%) 在终点进行标准化 (DBP<85 mmhg) 评价 ( 差异不明显 ) 未发现血压降低与 AER 变化之间的关连 试验过程中乐卡地平组的代谢有轻度变化 [HbA1c=7.4±1.1( 基线 )vs 7.7±1.1%( 最终评价 )p <0.05] 而雷米普利组仍然稳定 (HbA1c=7.7±1.2 vs 7.7±1.1%) 5

安全性评价 发生不良事件的受试者比率为乐卡地平组 28.6%, 雷米普利组 22.5%, 不包括组间差异 6 例乐卡地平组受试者和 5 例雷米普利组受试者因不良事件而退出试验 乐卡地平组的 8 例受试者 (8.8%) 和雷米普利组的 5 例受试者 (5.6%) 发生 1 起或以上研究者认为与试验有关的不良事件 实际上, 乐卡地平组中,2 例受试者发生高血压,1 例发生踝部浮肿和左心室衰竭, 2 例发生心悸亢进,2 例有头痛反应 (1 例伴随脸部发红 ),1 例上腹部疼痛并衰弱无力 雷米普利组中,3 例发生咳嗽,1 例低血压,1 例消化性溃疡恶化 其它没有被认为与试验药物有关的严重不良事件有 : 房颤 (1 例, 乐卡地平组 ), 短暂性脑缺血发作 (1 例, 乐卡地平组 ), 视网膜脱离 (1 例, 乐卡地平组 ) 以及中风 (1 例, 雷米普利组 ) 雷米普利组中没有受试者发生高钾血症 表.2 对试验过程中发生的不良事件作了简要记录 表.2-180 例随机治疗患者发生的不良事件 (AE) 治疗组 乐卡地平 雷米普利 n % n % 患者数 91 100 89 100 发生 AE 患者数 26 28.6 20 22.5 AE 总次数 45 49.5 35 39.3 重要 AE n n 心血管 全事件 5 2 心衰 1 0 低血压 2 1 水肿 1 0 短暂性局部缺血 1 0 中风 0 1 房颤 1 0 心悸 2 0 神经系统 全事件 4 3 意识模糊 0 1 头痛 2 1 眩晕 2 1 胃肠道 全事件 4 3 腹痛 1 1 便秘 0 1 消化不良 2 0 消化性溃疡恶化 0 1 出血 1 0 眼部 全事件 1 0 视网膜脱落 1 其它 全事件 31 27 双盲试验过程中没有发生死亡案例 乐卡地平和雷米普利对照试验展示了 试验过程完整的心率测线 ; 心率变化分别为 0.07bpm( 乐卡地平组 ) 和 - 6

2.63bpm( 雷米普利组 ) 讨论 本试验证明, 通过剂量为 10-20mg/ 天的乐卡地平药物治疗, 伴随使用 hydrochlorotiazide 和阿替洛尔, 显著降低了高血压微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者的 AER, 并且乐卡地平在降低 AER 方面的疗效不低于雷米普利 这些结论得到其它关于钙通道拮抗剂和 ACE 缺乏与 T2DM 患者研究的支持 然而, 在这些研究中,ACE 抑制剂减低 AER 效果更加显著, 并且明显生效更早 (17,18) ACE 抑制剂使 AER 大幅降低可以通过 ACE 抑制剂降低肾小球内压力的事实来说明 以上及其它的观测 (13-16) 均证明, 此类如 ACE 抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂等药物是保护肾脏的特效药 相比之下, 钙拮抗剂的试验结果是有争议的 英国前瞻性糖尿病研究 (12) 指出,aβ- 阻断剂和 ACE 抑制剂在减少高血压微量白蛋白尿 T2DM 患者微血管并发症方面药效等价 雷米普利用于肾病的疗效研究 (20) 未能证明 T2DM 肾病患者接受 ACE 抑制剂可得到肾脏保护 实际上,T2DM 患者并没有因雷米普利治疗而好转, 并且与其它慢性蛋白尿肾病相比肾功能受损更快 此外, 几个关于 ACE 抑制剂和钙通道阻滞剂用于微量白蛋白尿和蛋白尿 T2DM 患者的比较研究指出 ACE 抑制剂和钙通道阻滞剂关于肾小球滤过率与基线相比没有差异 (18-22) Bakris et al (23) 证明, 维拉帕米和地尔硫卓用于 T2DM 患者有与 ACE 抑制剂相同的降蛋白尿功效 Velussi et al (19) 同样指出, 氨氯地平和西拉普利用于高血压微量白蛋白尿 T2DM 患者能将 AER 降低到类似的程度 最近,Viberti et al (24) 指出, 相同的血压下降程度下, 缬沙坦用于高血压微量白蛋白尿 T2DM 患者以降低 AER 比氨氯地平更加有效 此 结果也显示, 血压正常的患者中, 缬沙坦降蛋白尿效力与血压变化并无关连 此发现得到另一个研究 (16) 的认同, 该研究显示厄贝沙坦治疗能显著降低微量白蛋白尿 T2DM 患者蛋白尿临床等级, 并且此效力的出现不依赖于血压系统 我们关于雷米普利的数据显示, 不是血压控制程度而是通过 ACE 抑制剂和钙通道阻滞剂的使用来决定高血压 T2DM 患者 AER 的变化 微量白蛋白尿被认为是最好的对特征为持续性蛋白尿, 因肾小球滤过率衰退导致晚期肾病的发展型肾疾病的非侵入性风险预测 本研究没有特意评估肾小球滤过率的变化, 因此, 我们并不知道我们的统计数据中 AER 降低是否伴随着肾小球滤过率下降并据此进行预后改善 血压控制未能充分地实现于只接受一次 anthypertensive 剂的大多数受试者, 最近几次大型试验的结果表明, 即使使用联合治疗, 完成优良的血压控制依然很难 相反, 一个很有趣的现象是, 很大比例的受试者在最近的研究中经过乐卡地平和雷米普利的单独治疗而标准化了 (DBP<85mmHg), 这表明这些药物在降低血压方面是有效的 此外, 如 Berl et al (7) 所提出, 钙通道阻滞剂在调整糖尿病肾病人群中冠状动脉事件等级封面很可能更有效 ; 事实上, 在厄贝沙坦糖尿病肾病试验中, 被指定接受氨氯地平的患者的非致命心肌梗塞等级明显低于使用安慰剂的患者 因此, 在 AER 异常的 T2DM 患者中, 在肾功能心血管防护项目分析中, 并没有有效的数据可以证明此因素优于另一个 乐卡地平治疗的耐受性良好 两组中被认为与试验药品有关的不良反应的比例近似 已知的钙拮抗剂有关不良反应为腿部浮肿, 潮红, 头痛以及心悸亢进 在本试验中, 仅一例患者发生水肿, 出现其它不良反应的病人比例也很低 然而, 需要重点强调 7

的是, 被追踪分析的病人数目相对较小并且随访时间较短 结论 在本研究中, 乐卡地平的使用并没有使患有高血压的微量白蛋白尿 2 型糖尿病患者的白蛋白尿病情恶化, 但使患者的 AER 从基线开始到研究结 束, 出现了显著的降低, 与雷米普利相比较无显著的数据差异 因此, 这种化合物, 可以考虑在那些经常需要综合治疗的患者中, 与 ACE 抑制剂和 ARBs 一起搭配使用, 以达到适当控制血压的目的 参考文献 26 篇略 8