Hyposensitization
I Hypersensitivity 超敏反应
第五章超敏反应 (hypersensitivity) 又称变态反应 (Allergy) 概念 : 已致敏机体再次接触相同的抗原或半抗原, 所引起的组织损伤或生理功能紊乱 超敏反应实质上是异常或病理性的免疫应答
Gell and Coombs Classification Robin Coombs 1921-- I 型超敏反应 速发型超敏反应 II 型超敏反应 细胞毒型超敏反应 III 型超敏反应 免疫复合物型超敏反应 Ⅳ 型超敏反应 迟发型超敏反应
第一节 I 型超敏反应 又称过敏反应 变应原刺激后一段时间再次接触相同变应原所致 特征是 :1 发生快, 消退快 2IgE 介导 3 仅表现为生理功能的紊乱 4 有明显的个体差异和遗传倾向
IgE-mediated Type I(immediate) Carl Prausnits-Giles 1876-1963
一 主要参与成分 1. 变应原 (allergens) (1) 某些药物与化学制剂 : 青霉素 (2) 吸入性变应原 : 花粉 尘螨排泄物 (3) 食物变应原 : 鱼虾 牛奶 蛋 蟹贝 (4) 异种动物蛋白成分 : 动物唾液 皮屑 抗毒素 (5) 某些酶类 : 半胱氨酸蛋白 枯草菌溶素
2. 抗体 ( 变应素 ) IgE: (1) 生物学特征具有牢固的亲细胞性 ( 有种族特异性 ) 主要由呼吸道和消化道粘膜固有层中浆细胞产生, 合成量有明显差异, 受遗传控制, 有家族史
Reagin = IgE IL-12 Kimishige Ishizaka(1925-)and Terako Ishizaka
(2) 合成 i IgE 产生依赖于 IL-4( 特应性个体 Th2 IL-4 合成 IgE ( 高出 1000~10000 倍 ) ii IgE 的合成受到 IFN-γ IL-12 的 iii IgE 合成与变应原的性质及其进 入机体的途径有关
3. Fc R a. 有两型 Fc RI - 存在肥大细胞, 嗜碱粒 细胞表面, 高亲和力受体 Fc RⅡ- 存在 BC Mφ FDC 血小板上, 是一种低亲和力受体, 与 CD21 结合, IgE 产生 ; 与 IgE 结合则 IgE 产生
b. Fc RI 结构 有 4 条独立的多肽链 α β 两个 γ 链 α 介导结合 IgE β 链 C 端含有 ITAM 将信号传至胞内 γ 链 C 端含有 ITAM 将信号传至胞内
3. 效应细胞 1. 肥大细胞 嗜碱性粒细胞 肥大细胞和嗜碱性粒细胞受刺激 胞内 camp 或 cgmp 脱颗粒 释放肝素 LTs 组胺 嗜酸性粒细胞趋化因子
嗜酸性粒细胞 : 参与负调节
作用方式介质名称合成方式效应 趋化剂 活化剂 表 1 肥大细胞源性介质的作用 NCF ECF-A LTB4 预合成 预合成 新合成 中性粒细胞 嗜酸性粒细胞 单核细胞 嗜碱性粒细胞 组织胺 预合成 血管舒张和血管通透性 PAF 新合成 小血栓 类脂蛋白酶预合成蛋白水解酶活化 C3 激肽原酶预合成作用于激肽, 血管舒张水肿 组织胺 预合成 致痉剂 PGD2 LTC4 LTD4 新合成新合成新合成 致痉剂使支气管平滑肌收缩 粘膜水肿和粘液分泌
( 三 ) 效应阶段 速发相 ( 即刻反应 ) 再次接触变应原后几秒钟 几分钟, 十几分钟后发作, 且能迅速消退 迟发相 ( 延缓反应 ) 发生需 2~8h, 并持续 24h 后逐渐消退, 血中多见于嗜酸粒细胞
三 临床常见的疾病 1 过敏性休克 (1) 药物过敏性休克青霉素常见青霉素及其产物 ( 青霉噻唑醛酸, 青霉烯酸 ) 与体 内蛋白结合成完全抗原 青霉素制剂中大分子杂质可能成为抗原 (2) 血清过敏性休克
Prausnits-Kustner test --- reagin
2 呼吸道过敏反应 (1) 支气管哮喘 (2) 过敏性鼻炎 3 消化道过敏反应 4 皮肤过敏反应 皮肤过敏
过敏性鼻炎 鼻息肉
扁桃体炎 湿疹
结膜炎 哮喘
四 防治原则 1 询问病史找出变应原, 避免接触 2 皮肤试验 3 脱敏治疗 1 异种免疫血清脱敏疗法原理 : 小剂量逐渐消耗体内 IgE 每次只释放少量介质最终大剂量脱敏
2 特异性变应原脱敏机理 : i 改变 Ag 入侵途径诱导 IgG 类抗体的产生抑制 IgE 与变应原在细胞表面结合阻止肥大细胞脱颗粒, 这种 IgG 可称为封闭抗体 ii 诱发特异 Ts 细胞, 抑制 IgE 的产生
4 药物治疗 1 抑制生物活性介质合成和释放 : (1) 稳定肥大细胞膜 : 色甘酸二钠 (2) 提高细胞内 camp 浓度 : 腺苷环化酶 + camp 磷酸二酯酶 - 5 - AMP 异丙肾 肾上腺素 麻黄碱 甲基黄嘌呤 氨茶碱
2 竞争靶细胞受体及拮抗生物活性物质 : 苯海拉明 扑尔敏 乙酰水杨酸 多根皮苷酊磷酸盐等. 3 改善靶器官反应性 : 常用肾上腺素 葡萄糖酸钙 VitC 等 5 免疫新疗法 : 诱导 Th1 型应答 ; 人源化单抗中和 IgE; sil-4r 阻断 IL-4
第二节 Ⅱ 型超敏反应 ( 一 ) 发生机制 细胞固有抗原 外来抗原或半抗原 细胞膜固有抗原或吸附的半抗原 + 相应抗体 激活补体 调理促吞噬 巨噬细胞 刺激阻断 NK T 细胞 溶解靶细胞吞噬破坏 ADCC 效应 靶 细 胞
( 二 ) 常见疾病 1 输血反应
输血反应
2 新生儿溶血症
新生儿溶血的预防 Rh 抗体被动免疫 Rh 初孕 Rh 再孕 Rh + Rh + 健康新生儿 胎儿红细胞进入母体即被破坏 ( 不能诱导母亲抗 Rh 免疫反应 ) 健康新生儿
3 自身免疫性溶血性贫血 服用甲基多巴胺或某些病毒感染时 使红细胞膜发生改变 抗体产生 红细胞溶解 4 药物过敏性血细胞减少症 某些药物半抗原与体内蛋白质或细胞结合 抗体产生 再次使用药物, 细胞上药物与抗体结合 靶 C 溶解
药物过敏性血细胞减少症 Blood cell antigen Antibody to drug Absorbed drug or Drug metabolite complement Lysis
5 抗 GBM 性肾炎 A 群 12 型溶血性链球菌与 GBM 存在交叉抗原 链球菌感染后产生的抗体可结合于 GBM 激活补体导致肾小球病变 此类肾类又称为 肾毒性肾炎 6 6 超急性排斥反应 器官移植后数分钟或数小时内发生原因是受者体内含有预先形成的抗体如两者 ABO 血型不符
7 甲状腺功能亢进 (Graves 病, 刺激型 ) 病人血清中存在促甲状腺激素 (TSH) 受体的自身抗体, 为 IgG 抗体, 与甲状腺细胞上的 TSH 受体结合, 细胞大量分泌甲状腺素导致甲亢 其半寿期较 TSH 长, 不受生理反馈抑制, 对甲状腺刺激作用持久, 故称长效甲状腺刺激素 (LATS)
第三节 Ⅲ 型超敏反应 ( 免疫复合物 (IC) 介导的疾病 ) 积 ( 一 ) 发生机制 1 中等大小可溶性 IC 沉积的形成与沉 (1) 可溶性低价抗原的持续存在 (2) 中等大小可溶性的 IC, 分子量约 1000KD, 沉 降分 数为 19S, 易在特定部位沉积
条件 : (1) 血管通透性增加 IC 结合到血小板 (FcR) 或 C3a/C5a/C3b 活化肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞细胞和血小板, 刺激细胞因子和血管活性介质分泌, 引起 cap 通透性, 内皮 C 间隙加大, 以利 IC 沉积致病
(2) 血管内高压及涡流形成 易沉积 : 肾小球毛细血管壁 关节滑膜囊 与这些部位的解剖 结构及血流动力学 有关 ** 已发现肾小球的内皮细胞具有 C3b 受体, 易与含有补体的 IC 结合
(3) 抗原抗体的理化性质 抗原抗体的带电性 结合价 相 互 作用的亲和力, Ig 的抗原特异性可以 影 响 IC 的形成和沉积, 如带正电抗原形 成的
中等大小的 IC 沉积组织 结合并激活补体 嗜碱性粒 肥大细胞脱颗粒 C3a C5a C567 激活内源性凝血 血管活性胺类 毛细血管通透性增加 水肿 中性粒细胞浸润 吞噬 IC, 释放溶酶体酶 局部坏死 血小板聚集 微血栓形成 局部缺血 出血
( 二 ) 常见疾病 1 局部 ICD (1)Arthus 反应家兔皮下多次注射无毒性的马血清 (4 次 局部出现细胞浸润 若再次注射可发生水肿 出血 坏死等剧烈的炎症反应称 Arthus 反应 ( 抗原在入侵部位与抗体结合, 形成 IC 所
(2) 人类局部 ICD i 如: 胰岛素局部注射, 患者体内产生抗胰岛素抗体 局部于注射后数小时, 甚至于 1 小时内出现水肿 充血 出血和坏死 几天后逐渐恢复 ii 变应性肺泡炎或间质性肺炎吸入粉尘中所含植物或动物性蛋白质及霉菌的孢子后产生抗体, 当再次吸入同种抗原时, 在肺泡内形成多量的
) 除 ) 2 全身 ICD (1) 血清病 : 初次注入大量异种抗毒素血清 (7-14 天 局部出现红肿 全身皮疹 发热 关节肿痛 淋巴结肿大及 一过性蛋白尿等 ( 原因 : 注入抗原过多, 抗体产生后仍未排 (2) 链球菌感染后肾小球肾炎 : 占肾炎 80% + 主要见于 A 族链球菌感染后 2~3 周
Serum sickness( 血清病 ) 大量注射抗毒素马血清后 1-2 周出现发热 皮疹 淋巴结肿大 关节肿痛和蛋白尿等症状 使用大剂量青霉素和磺胺类药物也能出现类似症状 Clemens Pirquet 1874-1929
血清病
(3) 慢性 ICD i SLE: 病因不明, 体内常出现抗核抗体, 与胞核抗原形成 CIC 沉积于肾小球 关节等 ii RA: 病因不明 可能由病毒或支原体持续感染引起 先产生 IgG 类抗体 受微生物影响, 此抗体变性 体内出现抗变性 IgG 类抗体 (IgM 等 ), 称类风湿因子 (RF), 变性的 IgG +RF IC 沉积小关节滑膜 关节炎症沉积肾小球 心肌 皮下毛细血管内 炎症
系统性红斑狼疮
Autoimmune diseases 自身免疫病 SLE 患者脸部的蝴蝶斑
RA( 类风湿性关节炎 ) 类风湿性因子 (RF, rheumatoid factor) IgM 为主 ( 也有 IgG,IgA) 自身抗体与可溶性自身抗原形成免疫复和物, 沉积于皮下 关节和肾小球基底膜等处
III Autoimmune diseases 自身免疫病 RA 患者手指关节实质性损伤
第四节 Ⅳ 型超敏反应 ( 迟发型超敏反应,delayed type hypersensitivity, DTH) 特点 : 又称细胞介导型, 与抗体 补体无关 发病迟缓 (24~48h 后 ) 无明显的个体差异
(P72)
二 常见疾病 ( 一 ) 感染性迟发型超敏反应 胞内寄生物 ( 病毒 寄生虫 真菌 结核菌等 ) 感染机体 诱导 Mφ 和 T 细胞应答, 释放 IL-1 IL-6 IL-γ 和 TNF 等 作用内皮和白细胞, 促进白细胞集聚 诱导内皮细胞分泌 PDGF 刺激纤维母细胞增生和胶原合成 形成纤维化病变和肉芽肿 影响器官功能
chronic granulomatous disease 上皮样细胞 细菌 Th 1 细胞 多核巨细胞 巨噬细胞 纤维母细胞
( 二 ) 接触性皮炎 皮肤接触化学物质 ( 药物 化妆品 染料 油漆 塑料等 ) 半抗原与角蛋白结合形成新的完全抗原, 刺激 T 细胞分泌因子 ( 如 IFN-γ) 发生 DTH 皮肤出现红肿 硬结 水泡等病变
皮革过敏 芒果汁过敏
从理论上讲, 超敏反应分四型 但临床上界限并非如此明显 往往同一抗原在不同的个体表现的型别不一 某些相似的症状可由不同机制引起 临床上遇到的免疫性疾病往往是以某一型损伤为主的混合形表现
小 结 掌握超敏反应的概念 分型, 掌握 I II 超敏反应的发生机理
四型超敏反应要点比较 型别 参加成分 发病机理 临床常见病 I 型 ( 速发型 ) II 型 ( 细胞毒型例外 : 细胞刺激型 IgE (IgG4) IgG IgM 补体 巨噬细胞 NK 细胞 IgG IgE 粘附于肥大细胞或嗜碱粒细胞表面的 FcεR 上, 变应原与细胞表面的 IgE 结合, 靶细胞脱颗粒, 释放生物活性介质, 作用于效应器官 在补体 巨噬细胞 NK 细胞等协同作用下溶解靶细胞 抗体使细胞功能活化, 表现为分泌增加或细胞增殖等 药物过敏性休克 血清过敏性休克 支气管哮喘 花粉症 变应性鼻炎 荨麻疹 食物过敏症等 输血反应 新生儿溶血症 免疫性血细胞减少症 抗膜性肾小球肾炎等甲状腺功能亢进 (Graves) III 型 ( 免复合物型 ) IgG,IgM, IgA, 补体, 中性粒细胞 中等大小的免疫复合物沉积于血管壁基底膜激活补体, 吸引中性粒细胞 释放溶酶体酶, 引起炎症反应 血清病 免疫复合物型肾小球性肾炎 系统性红斑狼疮等 IV 型 ( 迟发型 ) T 细胞 致敏 T 细胞再次与抗原相遇, 直接杀伤靶细胞或产生各种淋巴因子, 引起炎症 传染性变态反应 接触性皮炎
期中考试 题型及分值 1. 判断题 1 X 10 10 2. 单选题 1 X 30 30 3. 多选题 2 X 5 10 4. 简答题 6 X5 30 5. 论述题 20 X 1 20