PRGRESS I PARMACEUTICAL SCIECES 535 2016,40 (7):535-541 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 王绍菊 毕小玲 * 中国药科大学药物化学教研室 江苏 南京 210009 [ 摘要 ] 大环内酯类抗生素自上市以来一直用于治疗呼吸系统等疾病 但随着该类药物的广泛应用 耐药菌日益增多 为此 研究者们一 直致力于半合成大环内酯类抗生素的研究 希望开发出对耐药菌有效 抗菌谱广的半合成衍生物 综述近年来对大环内酯 9 位羰基结构 修饰的研究进展 并着重介绍一些活性较好的化合物 [ 关键词 ] 红霉素 9 位结构修饰 肟醚 成环修饰 抗菌活性 [ 中图分类号 ] R978.15 [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] 1001-5094 2016 07-0535-07 Progress in Macrolide Derivatives with C9-Carbonyl Modification WAG Shaoju, BI Xiaoling (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, anjing 210009, China) [Abstract] Macrolide antibiotics have been used to treat respiratory and other infectious diseases since they were launched. owever, their wide application have led to the increase in resistant strains of bacteria. Therefore, researchers have been concentrating on the investigation of semi-synthetic macrolide antibiotics, hoping to develop semi-synthetic derivatives with activity against resistant bacteria and broad antibacterial spectrum. The recent research progress in structure modification of C9-carbonyl of macrolide was reviewed, and some compounds with superior activity were highlighted as well. [Key words] erythromycin; C9-structure modification; oxime ether; ring modification; antibacterial activity 2' 红霉素 erythromycin 1 是最早用于临床的大环 [1] 内酯类抗生素 因滥用而出现耐药性 且红霉素在酸 9 [2] 6,9-9,12 螺缩酮 2 不仅失去了抗菌活性 而且会 3 导致胃肠道副作用 在红霉素酸性分子内缩酮化机制 1 由此开发出克拉霉素 clarithromycin 3 罗红霉 素 roxithromycin 4 阿奇霉素 azithromycin 5 地红霉素 dirithromycin 6 等第 2 代红霉素衍生物 [4] 这些药物比红霉素耐酸 抗菌谱扩大 药动学性质得 到改善 抗菌活性也增强 逐渐替代红霉素成为呼吸 3 第7期 4 第 40 卷 对耐药菌有效 药动学性质优良的第 3 代红霉素衍生物 2016 年 7 月 为了克服细菌的耐药性 近年来开发的抗菌谱更广 接受日期 2016-02-23 * 通讯作者 毕小玲 副教授 研究方向 大环内酯类抗生素合成 Tel 025-83271414 E-mail bxlyy@sina.com 道疾病的一线治疗药物 7 [6] 和喹红霉素 cethromycin 8 [7] [5] 已成为研究热点 代表药物有泰利霉素 telithromycin 2 化的 6 位羟基 9 位羰基及 12 位羟基等基团来进行 4'' 被阐明之后 结构修饰主要围绕参与酸性分子内缩酮 [3] 性条件下结构不稳定 易发生酸性分子内缩酮化生成 5 Prog Pharm Sci Jul. 2016 6 Vol. 40 o. 7
536 王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 8 罗红霉素 (4) 阿奇霉素 (5) 和地红霉素 (6) 均是对 红霉素的 9 位羰基进行修饰而得, 因不能形成螺缩酮而增加了这些修饰产物在酸中的稳定性, 这也为后来 9 位羰基的改造提供了思路 人们通过将 9 位羰基进行肟化 腙化 还原 氨化 成环化及扩环化等改造, 去除了参与酸性分子内缩酮化的羰基, 增加了母核的酸稳定性 ; 同时在 9 位引入合适的芳杂环侧链 ( 结构类似于泰利霉素的吡啶联咪唑侧链 ) 以与细菌核糖体的其他位点结合, 增加结合位点数量, 产生二级作用, 从而增强抗菌活性 本文综述了近年来对大环内酯 9 位羰基的结构改造方法及对抗菌活性的影响, 并介绍一些抗菌活性较强的化合物, 为该类药物的进一步结构修饰提供依据与参考 7 药大肠杆菌的活性 (MIC=50 mg L -1 ) 也强于红霉素 (MIC> 100 mg L -1 )2 倍以上 [9] 研究发现若仅将红霉素 9 位的羰基转化为肟, 虽可增加酸稳定性, 但体外抗菌活性较弱 ; 若将肟转化为肟醚, 则可扩大抗菌谱, 并增强对某些耐药菌的活 性 Beebe 等 [10] 合成了一系列 9 位肟醚化的酮内酯化 合物, 该类化合物还具有 11,12 位环氨基甲酸酯 6-- 芳基炔丙基的结构特征 化合物 12 对敏感酿脓链球菌 (MIC=0.008 mg L -1 ) 的活性强于红霉素 (MIC=0.015 mg L -1 ), 但不及泰利霉素 (MIC=0.004 mg L -1 ); 对 erma 型耐药金葡菌的 MIC 为 0.008 mg L -1, 活性显著强于红霉素 (MIC>128 mg L -1 ), 是泰利霉素 (MIC=0.1 mg L -1 ) 的 12.5 倍 ; 对 ermb 型耐药肺炎双球菌的活性 (MIC=0.008 mg L -1 ) 远强于红霉素 (MIC>128 mg L -1 ) 和泰利霉素 (MIC=8 mg L -1 ) 9 1 成肟修饰 日本 Shionogi 公司开发了一系列 9 位成肟的酮内酯类化合物 化合物 9 和 10 对敏感金葡菌的活性与克拉霉素相当 (MIC 均为 0.2 mg L -1 ); 而它们对耐药金葡菌的活性 (MIC 为 3.13 和 0.2 mg L -1 ) 分别是克拉霉素 (MIC>100 mg L -1 ) 的 32 倍以上和 500 倍以上 [8] 10 S 化合物 11 是美国 Abbott 公司开发的 9 位成肟 6 位羟基成氨基甲酸酯的酮内酯化合物, 对革兰阳性菌和阴性菌显示出良好的抗菌活性 对金葡菌和肺炎链球菌的活性 (MIC 为 0.39 和 0.03 mg L -1 ) 分别是红霉素 (MIC 为 3.1 和 0.06 mg L -1 ) 的 8 倍和 2 倍 ; 对大肠杆菌的 MIC 为 0.39 mg L -1, 活性是红霉素 (MIC=0.78 mg L -1 ) 的 2 倍 ; 对耐药肺炎链球菌的活性 (MIC>64 11 mg L -1 ) 是红霉素 (MIC>128 mg L -1 ) 的 2 倍, 对耐 12 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期
王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 537 an 等 [11] 合成了一系列 9- 肟醚酰内酯衍生物 (13a~13f), 芳杂环与肟氧原子可通过丙炔基 丙烯基或丙烷基相连, 连接链的不饱和度 Ω 越大, 化合物的抗菌活性越强 其中化合物 13a 对敏感肺炎链球菌的活性 (MIC=0.031 mg L -1 ) 与泰利霉素相当, 是 克拉霉素 (MIC=0.062 mg L -1 ) 的 2 倍 ; 对可诱导型 erma 耐药金葡菌的 MIC 为 2 mg L -1, 活性虽不及泰利霉素 (MIC=0.25 mg L -1 ), 却是克拉霉素 (MIC=32 mg L -1 ) 的 16 倍 ( 见表 1) 表 1 9 - 肟取代酰内酯对红霉素敏感菌及耐药菌的活性 Table 1 In vitro bacteriostatic activity of 9 - oxime acylides against erythromycin - susceptible and - resistant strains 化合物 ATCC49619 EryS a MIC / (mg L -1 ) 肺炎链球菌酿脓链球菌金葡菌流感嗜血杆菌 07P390 c-ermb b PU09 PSSP c, mef 01-968 i-erma d PU32 MRSA e,i-erma PU20 MRSA, c-ermc 11P037 AziS f, AmpR g 克拉霉素 0.062 > 64 2 4 32 > 64 4 泰利霉素 0.031 0.062 0.25 2 0.25 > 64 2 13a 0.031 1 2 4 2 > 64 > 64 13b 0.062 1 1 4 4 > 64 > 64 13c 0.062 2 2 4 2 > 64 > 64 13d 0.125 2 2 8 4 > 64 > 64 13e 0.125 4 4 8 4 > 64 > 64 13f 0.125 2 2 8 2 > 64 > 64 a:erys( 红霉素敏感菌 );b:c-ermb( 组成型 ermb 耐药菌 );c:pssp( 青霉素敏感肺炎链球菌 );d:i-erma( 可诱导型 erma 耐药菌 ); e:mrsa( 耐甲氧西林金葡菌 );f:azis( 阿奇霉素敏感菌 );g:ampr( 氨苄青霉素耐药菌 ) Ar Ar Ar Ar 1 = Ar 2 = 13a Ar=Ar 1 13c Ar=Ar 1 13e Ar=Ar 1 13b Ar=Ar 2 13d Ar=Ar 2 13f Ar=Ar 2 2 成腙修饰近年来人们对 9 位羰基尝试进行腙化修饰 研究发现仅将 9 位羰基成腙, 得到的化合物不太稳定, 因此再将腙酰化, 或与酮类化合物缩合, 生成亚腙类化合物 沈舜义等 [12] 合成了一系列 9 位酰腙化修饰的克拉 霉素衍生物, 具有良好的抗菌活性 如化合物 14 和 15 对金葡菌的 MIC 分别为 0.78 和 1.56 mg L -1, 活性明显强于阿奇霉素 (MIC=25 mg L -1 ); 对肠球菌的活性 (MIC 分别为 0.195 和 0.78 mg L -1 ) 分别是阿奇霉 素 (MIC=1.56 mg L -1 ) 的 8 倍和 2 倍 [13] 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7
538 王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 15 化合物 16 和 17 是沈舜义等 [14-15] 合成的 9 位亚腙 化的克拉霉素衍生物, 对金葡菌的 MIC 分别是 0.39 和 0.098 mg L -1, 活性大大强于阿奇霉素 (MIC>6.25 mg L -1 ); 对肺炎双球菌的活性 (MIC 分别为 0.098 和 0.049 mg L -1 ) 分别是阿奇霉素 (MIC=0.195 mg L -1 ) 的 2 倍和 4 倍 化合物 16 对肠球菌和丙型链球菌也有很强的抗菌活性, 对肠球菌的 MIC 为 0.195 mg L -1, 活性显著强于阿奇霉素 (MIC=6.25 mg L -1 ); 对丙型链球菌 (MIC=0.098 mg L -1 ) 的活性是阿奇霉素 (MIC=0.78 mg L -1 ) 的 8 倍 14 [16] 16 17 3 还原及取代 氨化修饰 9 位羰基不仅可以成肟 成腙, 还可以被还原成羟 基及醚化, 或者肟化后还原成氨基 9- 羟基红霉素 18 及其醚化产物 19 抗菌活性很弱, 几乎无抗菌活性, 但 却有良好的促进消化的活性, 新型药理作用的发现为研究大环内酯类促消化药物带来了新的契机 [17] 9 位氨基取代的化合物 20 具有良好的抗菌活性, 由美国 Abbott 公司开发 [18] 其对酿脓链球菌的 MIC 为 1 mg L -1, 活性是红霉素 (MIC=32 mg L -1 ) 的 32 倍 ; 对敏感肺炎链球菌的活性 (MIC=0.03 mg L -1 ) 是红霉素 (MIC=0.06 mg L -1 ) 的 2 倍 ; 对耐药肺炎链球菌的活性 (MIC=128 mg L -1 ) 与红霉素 (MIC>128 mg L -1 ) 相当 18 R= R 2 19 R= CP- 544372(21) 是美国辉瑞公司报道的 9- 氨基 - 4'' - 氨基甲酸酯红霉素衍生物 [19] CP- 544372 对 ermb 型耐药和 mefa 型耐药的酿脓链球菌的活性与泰利霉素相当 (MIC 均分别为 8 和 0.5 mg L -1 ); 对 mefe 型耐药的肺炎链球菌的活性 (MIC=0.08 mg L -1 ) 是泰利霉素 (MIC=0.39 mg L -1 ) 的 4 倍多 ; 对流感嗜血杆菌的活性 (MIC=1 mg L -1 ) 也强于泰利霉素 (MIC=4 mg L -1 ) 在由大环内酯类敏感和耐药的肺炎球菌或流感嗜血杆菌诱发感染的急性肺炎小鼠模型中,CP- 544372 经口给药即有活性, 且比泰利霉素更有效 [20] 20 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期
王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 539 4 成环修饰 4.1 9,11- 成环修饰 化合物 22 和 23 是 Sugimoto 等 [21] 合成的 9,11- 成 环 4''- 取代的红霉素衍生物, 其中, 化合物 22 中 9 11 位成环碳酸酯, 化合物 23 中 9 11 位成环氨基甲 酸酯 它们对流感嗜血杆菌的活性与红霉素相当 (MIC 均为 4 mg L -1 ); 化合物 22 对敏感肺炎链球菌的活 性与红霉素相当 (MIC 均为 0.03 mg L -1 ), 是化合物 23(MIC= 0.06 mg L -1 ) 的 2 倍, 对耐药肺炎链球菌 的活性 (MIC 0.06 mg L -1 ) 也强于化合物 23 (0.5 mg L -1 MIC<2 mg L -1 ) 2 22 21 4.2 9, 11, 12- 成环修饰 TE- 802(24) 是由日本大正制药株式会社 Kashimura [22] 等报道的具有 9, 11, 12- 三环结构的酮内酯衍生物, 目 前处于临床前研究阶段 该化合物对 mefa 型耐药的肺 炎链球菌和 ermc 型耐药的金葡菌的 MIC 分别为 0.1 和 0.2 mg L -1, 分别是克拉霉素的 8 倍和 500 倍以上 (MIC 分别为 0.78 和 100 mg L -1 以上 ) 但对 ermb 型耐药 肺炎链球菌的活性较弱, MIC 为 6.25 mg L -1, 但仍强 于克拉霉素 (MIC>100 mg L -1 ) 此外, 化合物 24 具 有优良的药动学性质, 有较长的半衰期和较强的组织穿 透性 [23] 该化合物对 erm 型耐药菌的活性低于对 mef 型耐药菌的活性, 原因可能与其结构中没有芳烷基侧 链, 从而不能与细菌核糖体 23SrRA 结构域 Ⅱ 的位点 相结合有关 [24] 24 化合物 25 是由 Yong 等 [25] 合成的 6-- 芳杂环侧 链取代的三环酮内酯衍生物, 对敏感金葡菌的活性 (MIC=0.06 mg L -1 ) 与喹红霉素 (MIC=0.05 mg L -1 ) 相当, 强于 TE- 802(MIC=0.1 mg L -1 ); 对 erm B 型耐药的 酿脓链球菌的活性 (MIC=0.5 mg L -1 ) 是喹红霉素 (MIC=1 mg L -1 ) 的 2 倍, 大大强于 TE- 802(MIC>128 mg L -1 ); 对 erm 和 mefe 双重耐药的肺炎链球菌的 活性与喹红霉素相当 (MIC 均为 0.25 mg L -1 ), 是 TE- 802(MIC=1 mg L -1 ) 的 4 倍 F 23 25 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7
540 王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 4.3 6, 9- 成环修饰 [21] 化合物 26 是 Sugimoto 等合成的 6, 9- 环碳酸酯红霉素衍生物, 对流感嗜血杆菌的活性 (MIC=2 mg L -1 ) 是红霉素 (MIC=4 mg L -1 ) 的 2 倍 ; 对敏感肺炎链球菌的活性与红霉素相当 (MIC 均为 0.03 mg L -1 ); 对耐药肺炎链球菌和酿脓杆菌的 MIC 分别不超过 0.06 和 2 mg L -1 26 27 美国 Abbott 公司开发了一系列 6, 9- 环氨基甲酸酯红霉素衍生物, 如化合物 27 对流感嗜血杆菌的活性与红霉素相当 (MIC 均为 4 mg L -1 ); 对耐药酿脓链球菌 (MIC=16 mg L -1 ) 和肺炎链球菌 (MIC=2 mg L -1 ) 的活性分别是红霉素 (MIC 为 32 和 16 mg L -1 ) 的 2 倍和 8 倍 [18] 5 扩环修饰阿奇霉素是首个通过扩环得到的 15 元 9α 氮杂大环内酯类化合物, 不仅耐酸, 而且具有独特的药动学性 质 Li 等 [26] 合成了一系列 11,4''-- 双取代的阿奇霉 素衍生物, 其中化合物 28 对 erm 型耐药肺炎链球菌的 MIC 为 0.25 mg L -1, 活性显著强于阿奇霉素 (MIC=128 mg L -1 ); 对 mef 型耐药肺炎链球菌的活性 (MIC=0.03 mg L -1 ) 是阿奇霉素 (MIC=4 mg L -1 ) 的 133 倍 南斯拉夫 Pliva 公司合成了一系列新颖的 15 元 8α 氮杂大环内酯类化合物, 如化合物 29 对革兰阳性敏感菌 耐药菌及少数革兰阴性菌的活性均显著优于阿奇霉素, 抗菌活性与泰利霉素和喹红霉素相当, 如对组成型 MLS B 耐药酿脓链球菌和流感嗜血杆菌的 MIC 分别为 1 和 0.25 mg L -1, 活性是泰利霉素 (MIC 分别为 4 和 1 mg L -1 ) 的 4 倍 [27] Cl 2 2 28 29 6 结语随着大环内酯类抗生素的广泛使用, 耐药菌将日益增多, 因此研发具有新结构类型 对耐药菌有效的大环内酯类抗生素才能满足临床的需要 对 9 位羰基的结构改造是近年来的研究方向之一, 一方面可以增 加对酸的稳定性 改善药动学性质 ; 另一方面通过在 9 位或其他部位引入合适的芳烷基侧链, 增加与细菌核糖体的结合位点, 从而产生二级作用, 增强抗菌活性 笔者课题组正致力于对 9 位和其他部位同时进行结构改造的研究, 以期发现抗耐药菌的新型红霉素衍生物 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期
王绍菊, 等 : 大环内酯类 9 位羰基结构修饰衍生物的研究进展 541 [ 参考文献 ] [1] Liang J, An K, Lv W, et al. Synthesis, antibacterial activity and [14] 沈舜义, 葛涵, 张芸, 等. 一种红霉素 A 衍生物及其制备方法 : 中国, docking of 14-membered 9--(3-arylalkyl) oxime 11,12-cyclic 201010273264.6[P]. 2012-03-21. carbonate ketolides [J]. Eur J Med Chem, 2013, 59(1): 54-63. [15] 葛涵, 沈舜义.6-- 甲基 -9- 取代吖嗪红霉素 A 衍生物的合成及抗 [2] 刘聪. 红霉素类抗生素相关物的制备及有关反应方法学的研究 [D]. 菌活性 [J]. 中国医药工业杂志, 2013, 44(4): 333-336. 北京 : 北京理工大学, 2014: 270. [16] 姚岚, 葛涵, 沈舜义. 3-- 脱克拉定糖 -3- 氧代 -9- 取代吖嗪克拉霉素 [3] Sanger G J, Wang Y, obson A, et al. Motilin: towards a new 衍生物的合成及抗菌活性 [J]. 中国医药工业杂志, 2015,46(1): 13- understanding of the gastrointestinal neuropharmacology and therapeutic 16. use of motilin receptor agonists[j]. Br J Pharmacol, 2013,170(7):1323- [17] 孙俊, 赵红卫, 张为革. 非抗菌活性红霉素衍生物研究进展 [J]. 沈 1332. 阳药科大学学报, 2015, 32(8): 660-668. [4] Yan M, Ma X D, Dong R Q, et al. Synthesis and antibacterial activity of [18] Ma Z K, Phan T, Zhang S M, et al. 9-Amino erythromycin derivatives 4 --(trans-β-arylacrylamido) carbamoyl azithromycin analogs [J]. Eur with antibacterial activity: US, 2002/0142973A1[P]. 2002-10-03. J Med Chem, 2015,103: 506-515. [19] Cong C, Wang Y, u Y, et al. Synthesis and antibacterial activity of [5] Zhang L, Chai X Y, Wang B G, et al. Design, synthesis and biological novel 4 --benzimidazolyl clarithromycin derivatives[j].eur J Med evaluation of azithromycin glycosyl derivatives as potential antibacterial Chem, 2011, 46(7): 3105-3111. agents [J]. Bioorg Med Chem Lett, 2013, 23(18): 5057-5060. [20] Wu Y J, Su W G. Recent developments on ketolides and macrolides[j]. [6] Blondeau J M, Shebelski S D, esje C K. Killing of Streptococcus Curr Med Chem, 2001, 8 (14): 1727-1758. pneumoniae by azithromycin, clarithromycin, erythromycin, [21] Sugimoto T, Sasamoto, Kurosaka J, et al. C4 -position substituted telithromycin and gemifloxacin using drug minimuminhibitory concen- macrolide derivative: W, 2012/115256A1 [P]. 2012-08-30. trations and mutant prevention concentrations [J]. Int J Antimicrob [22] Kashimura M, Asaka T, Misawa Y, et al. Synthesis and antibacterial Agents, 2015, 45(6): 594-599. activity of the tricyclic ketolides TE-802 and its analogs[j]. J Antibiot, [7] Park B D, Min Y. Inducible expression of erm(b) by the ketolides 2001, 54(8): 664-678. telithromycin and cethromycin[j]. Int J Antimicrob Agents, 2015, 46(2): [23] no T, Kashimura M, Suzuki K, et al. In vitro and in vivo antibacterial 226-227. activities of the tricyclic ketolide TE-802 and its analogs [J]. J Antibiot, [8] Takashi, Tatsuro Y, Yukitoshi, et al. 9-xime-3-ketolides: 2004, 57(8): 518-527. modification at the C-11,12-diol moiety and antibacterial activities [24] Ma Z K, Clark R F, Brazzale A, et al. ovel erythromycin derivatives against key respiratory pathogens[j]. Bioorg Med Chem, 2005, 13(21): with aryl groups tethered to the C6-position are potent protein synthesis 6054-6063 inhibitors and active against multidrug-resistant respiratory pathogens[j]. [9] Phan L T, r Y S, Ma Z, et al..6--carbamate ketolide derives: W, J Med Chem, 2001, 44(24): 4137-4156. 00/75156A1[P]. 2000-12-14. [25] Yong, Gu Y G, Clark R F, et al. Design, synthesis and structure- [10] Beebe X, Yang F, Bui M, et al. Synthesis and antibacterial activity of activity relationships of 6--arylpropargyl diazalides with potent 6--arylpropargyl-9-oxime- 11,12-carbamate ketolides[j]. Bioorg Med activity against multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae[j]. Bioorg Chem Lett, 2004, 14(10): 2417-2421. Med Chem Lett, 2005, 5(10): 2653-2658. [11] an X, Lv W, Guo S Y et al. Synthesis and structure-activity [26] Li X, Ma S T, Yan M, et al. Synthesis and antibacterial evaluation of relationships of novel 9-oxime acylides with improved bactericidal novel 11,4 -disubstituted azithromycin analogs with greatly improved activity [J]. Bioorg Med Chem, 2015, 23(19): 6437-6453. activity against erythromycin-resistant bacteria [J]. Eur J Med Chem, [12] 沈舜义, 袁芳, 葛涵, 等. 大环内酯类化合物其制备方法 应用以及 2013, 59(1): 209-217. 中间体 : 中国,201110129340.0[P]. 2012-11-21. [27] Pavlović D, Mutak S. Synthesis and structure-activity relationships of [13] 袁芳, 葛涵, 沈舜义.9- 取代酰基腙克拉霉素衍生物的合成及抗菌活 novel 8a-Aza-8a-homoerythromycin A detolides [J]. J Med Chem, 2010, 性 [J]. 中国医药工业杂志, 2015, 46(2): 127-130. 53(15): 5868-5880. 2016 年 7 月第 40 卷第 7 期 Prog Pharm Sci Jul. 2016 Vol. 40 o. 7