2015 变应原免疫治疗国际共识 International consensus on allergy immunotherapy 自 1900 年 AIT 已被广泛用于过敏性疾病的治疗, 尽管大量的临床实验和 Meta 分析证明了 AIT 的有效性, 但 AIT 仍就未得到充分的利用, 全世界过敏性鼻炎和过敏性哮喘患者进行 AIT 的比例不到 10% 另外, 不同区域开展的使用率差异明显, 不仅仅由经济条件所决定 AIT 对过敏性鼻炎和过敏性哮喘的治疗作用已毫无争议, 然而对特异性皮炎和食物过敏的治疗作用尚不明确 因此对脱敏共识的阐述变得及其重要, 因为 AIT 是唯一可能影响过敏性疾病自然病程的治疗措施, 可以预防过敏性鼻炎患者发生哮喘 预防新的过敏的产生以及诱导机体对特异免疫原的耐受 通过新变应原的准备和辅助以及对传统用药途径的替代, 更加安全和更加有效的 AIT 策略正得到持续发展 国内外大量的方针指南和共识文件均可供参考 过敏专家国际委员会 ( 共同体 ) 认识到需要通过协调和宣传, 从而确定贯彻最佳的 AIT 治疗策略, 进而达成广泛的共识 因此, 欧洲过敏和临床免疫治疗学会建立的国际哮喘合作 过敏和免疫治疗的国际组织 ; 美国过敏, 哮喘和免疫治疗学院 ; 美国过敏 哮喘和免疫治疗大学 ; 以及世界过敏组织决定发表一篇 AIT 国际共识 使用的缩写 AD: 特异性皮炎 AIT: 变应性免疫治疗 AR: 变应性鼻炎 EAACI: 欧洲过敏和临床免疫学学会 HDM: 屋尘螨 LR: 局部反应 OIT: 口腔免疫治疗介绍 SCIT; 皮下免疫治疗 SLIT: 舌下免疫治疗目的 SR: 系统反应 WAO: 变应原免疫治疗国际共识简明扼要世界变态反应组织, 1

然而绝大多数方法仍处于早期的临床实验阶段 成本效益的评估存在一定的困难, 主要是因为疗效的评估存在一定的困难 在健康护理上的花费者和调控者更需要 AIT 临床疗效的详尽信息 因此我们需要更好的体系来定义 AIT 的疗效, 不仅要在 AIT 疗效方面进行统计分析, 还要根据每个病人自身状况进行定义 需要建立一个统一的评分系统, 其中与病人疗效相关的评估显得尤为重要 世界变态反应组织 (WAO) 任务组提出 AIT 的治疗效果高于安慰剂的 20%, 从而确立了临床试验疗效的问题 33 最近,EAACI 任务组建议结合症状评分和用药评分对 AIT 的疗效进行初步评估 该评估提供了一种简单标准的方法, 这种方法能够以同等比重的方式平衡 症状评分和抗过敏用药的使用 34 另一方面, 需要可靠的变应原暴露系统去评估 AIT 诱导 的变应原特异耐受 在这样的背景下, 环境暴露室可能是一个切实可行的方法 AIT 的方法 给药途径 皮下注射一直是主导的给药方法, 在过去的 20 年来, 变应原提取物的舌下应用逐年增 加, 且在一些欧洲国家成为主导方式 36 AIT 的其它给药途径如表皮和淋巴内给药, 同样处 于相应的积极研究中 给药方案 37, 38 SCIT 的传统常规用药是每隔一周以递增的方式注射非修饰变应原提取物, 接着按 4 或 8 周的间隔进行维持剂量的注射 递增期的注射极少使用成分经过修饰的变应原提取物, 例 如免疫佐剂的加入 递增期的缩短可以通过集群疗法或冲击疗法, 在集群免疫治疗的计划表中, 多次注射 ( 通 常 2-3 次 ) 在非连续的天数可以完成 冲击疗法的多次注射在连续的天数完成, 通常 1 到 3 天就可以达到维持期 SCIT 冲击疗法与常规用药相比, 并未发现全身性不良反应的增加 39 对于冲击疗法, 即使进行了前期对症药物的使用, 有时也会与全身不良反应的增加有关, 然而是可以忍受的 32,40,41 SLIT 的递增期可缩短或者就直接按照常规用药即可 治疗维持时间 AIT 的常规维持时间是 3 到 5 年 花粉提取物 SCIT 治疗过敏性鼻炎和屋尘螨提取物治 疗过敏性哮喘的回顾性研究表明 : 治疗 3 年后停药 42,AIT 对症状的缓解作用依然能够持续 尘螨提取物 SLIT 治疗过敏性鼻炎的前瞻性研究表明 43, 进行 3 到 4 年的主动治疗能够对症 状的缓解作用持续 7 到 8 年 44 35 3

性 ( 儿童疗效方面的证据相对缺乏 ) 但对于 SCIT 和 SLIT 优越性的比较, 仍然缺乏相对应 的证据 一篇 Cochrane 综述 67 指出 AIT 症状评分 用药评分和过敏原特异性气道高反应显 著下降 非过敏原特异性气道高反应局限性的下降 在很多试验中, 肺功能的水平变化并非 一成不变 直到 2013 年, 大部分系统性的研究总结出 SCIT 显著改善哮喘症状以及减少对 症药物的使用 68 但由于大部分已发表的 SLIT 疗效均源于最初对 AR 患者的研究, 因此 SLIT 对 AS 疗效的说服力不足 关于 SLIT 报道的系统综述说明了其能够改善哮喘症状, 然而 SLIT 能否减少对症药物的使用, 仍然缺乏充足的证据 AIT 具有潜在的类固醇激素减量作用, 从而避免吸入性糖皮质激素对过敏性哮喘患者的 副作用 SCIT 和 SLIT 可减少吸入性糖皮质激素 ( 对 AS 的症状进行控制 ) 的使用量 者在接受 8 周的脱敏治疗后 75,SCORAD 评分显著下降, 疗效维持 1 年, 期间要使用低剂 6 69 65,70,71 正在进行的 3 期临床双盲安慰剂对照实验将为 SCIT 和 SLIT 治疗常年性屋尘螨过敏性哮 喘患者提供更强有力的证据 禁忌症和副作用 SCIT 和 SLIT 均不适用于重度和未控制的哮喘 13,45,72, 其可能会引起非致命或致命的不 良反应 接受 SCIT 治疗后的患者均需要观察至少 30 分钟, 以预防全身不良反应的发生 临床疗效的判定 大部分临床试验评估了临床相关参数, 例如症状和用药评分 ( 强调类固醇激素用量作用 ) 以及肺功能 根据欧洲医药局,AIT 对过敏性哮喘患者的临床试验仅为一项额外的治疗方案 治疗周期 AIT 的治疗周期仍然饱受争议, 最近一项对儿童过敏性哮喘的研究发现, 针对屋尘螨引 起的过敏性哮喘患者,3 年 SCIT 达到一个治疗周期 儿童用药情况 系统的综述评估了 SCIT 和 SLIT 治疗儿童过敏性哮喘和过敏性结膜炎患者, 得出以下结 论 :SCIT 可减少症状评分和用药评分, 而 SLIT 能够改善哮喘症状 60 一项关于儿童过敏性 哮喘的 Meta 分析报道了 SLIT 可改善哮喘症状和减少对症药物使用 74 欧洲药品管理局的 73 儿科研究计划认为 AIT 对哮喘的良好控制需要进一步的研究 特异性皮炎 (AD) 应用以及疗效 AIT 对 AD 和吸入性过敏原的治疗作用仍然存在争议 案例报告和较小的队列研究表明 AIT 对特异性皮炎具有一些疗效 大量的研究发现, 二期临床中对尘螨过敏的特异性皮炎患 13

的致命反应 在之前的研究中, 发现每年 SCIT 相关的 SRs 仅有 3 到 4 例, 相当于 2500 万 SCIT 注射有 1 到 2 例会发生致命反应 105 SCIT 相关 SRs 的危险因素包括哮喘症状和高度皮肤试验反应 13 SCIT 相关的 SRs 其它危险因素包括花粉季节的环境控制 剂量递增的时间安排 ( 冲击疗法和传统疗法相比 ) 和治疗阶段 ( 维持期和递增期相比 ), 但具体的危险因素还没有建立 106,108 哮喘发作期或控制不良的哮喘是 SCIT 相关 SR 的最致命和近乎致命的危险因素 研究发现最好的安全措施就是在 SCIT 注射前, 对患者的哮喘情况进行评估, 从 而可以减少 AIT 引起致命反应的发生 109 与 SLIT 相关的 SR 显著低于 SCIT 相关的 SR, 严重的 SR 极为少见 2005 年 10 月发表了 104 项 SLIT 研究, 发现 SLIT 相关的 SR 发生率为 0.056%(14 例可能由 SLIT 引起的严重不良反应事件, 相当于每 10 万 SLIT 例治疗会有 1.4 例严重的不良反应 ) 98 时至今日, 还没有报道 SLIT 引起的致命反应, 然而发现了由 SLIT 引起的 SR 严重反应被归为过敏反应的事例 72 在过敏反应事例中, 这些患者在之前的 SCIT 治疗中就已经出现过 SR 了, 其中有 2 例 SRs 出现在首次 SLIT 治疗中 110 SLIT 相关的 SRs 还无法预测 SCIT,SLIT SRs 的发生似乎与时间剂量表 变应原剂量 哮喘症状和敏感程度无关 当 SLIT( 哮喘急性发作, 急性肠胃炎, 口腔炎或食管炎 ) 治疗应该延迟时, 因为 SLIT 可以在非医学监护的条件下完成, 所以需要为病人提供特定的须知, 以便对不良反应和临床方案进行管理 环境花粉 SLIT 与嗜酸性食管炎的发生密切相关 111 此外, 食物过敏的 OIT( 口腔免疫治疗 ) 可引发嗜酸 性食管炎 112 SLIT 的更安全性促使其可以在非医学监护的条件下完成,SCIT 存在更大的危险性, 推荐 SCIT 必须在医学监护的条件下完成, 配备一定的人员和设备, 以鉴定和预防过敏反应的发生 与 SCIT 相比,SLIT 相关的系统反应率显著更低 7,68 此建议与美国批准许可的过敏 提取物药品说明书相一致总结和亟待提高之处 113 Box 2 概括了共识的关键信息 AIT 可改善过敏性鼻炎和过敏性哮喘的症状, 并且能够对过敏性疾病的潜在发生过程产生修饰作用 AD 和食物过敏的研究拓宽了 AIT 的作用范围 然而由于 AIT 意识的缺乏, 有限的专业护理, 补偿政策的缺失, 治疗周期较长以及安全性和有效性论据的缺乏 (Fig 1), 致使 AIT 仍未得到充分推广 AIT 发展的最大障碍就是对每一个变应原资源进行 1 期或 3 期双盲安慰剂对照的验证实验 亟待提高之处已在 (Box 3) 中列出 9

Table 1 指导方针 年份证据随机对照 实验的比例 建议 建议 年特性指导无证明了介导的疾病 : 与过敏原相关的症状 高质量提取物, 合适的剂量 无 世界卫生组织共识 无 ± 过敏性结膜炎, 哮喘, 毒液免疫治疗 ; 无 强调使用标准化提取物 ; 指导意见书, 无 仅仅可供参考 无 澳大利亚治 治疗哮喘 无 作为一种替代治疗 指南 方式应用于对症药物治疗的过敏性哮喘患者 ; 意见书 无 过敏性结膜炎伴随过敏性 哮喘哮喘 ; 如果对症治疗效果不佳或者不 想进行药物治疗 无 高剂量的可能作为一种替代疗法 ; 局部免疫治疗无建议应用于成人 ; 无, 哮喘, 对蜂毒液的系统反应 ; 标准 产品的有效性 ; 单个或者极少致病的过敏原 ; 加拿大指南 无 介导的 哮喘典型症状的不当治疗 有效提取物 ; 早期治疗可能影响自然进程 ; 未推荐 ; 可能作为一种新的给药方式, 但并 13

目前芬兰的更新护理指南 日本 对 的指导原则 芬兰发表的文章 数据源于摘要部分 用于花粉 尘螨 动物皮屑和昆虫毒 草花粉诱导引起的过敏性鼻炎 对 岁以上儿童严重食物过敏的口腔免 和过敏性哮喘 疫耐受 数据源于 适用于成人过敏性鼻炎以及 岁以上儿童 无 分析 过敏性鼻炎患者 无特别说明 仅包括一 修改过的 液作用引起的成人和儿童过敏性结膜炎 些禁忌症 指南 例 实验 其中 例 在临床上对成人过敏性鼻炎和 为草花粉或尘螨提取物以 过敏性结膜炎是有效的 适用于儿童过 及 个新的 敏性哮喘和过敏性鼻炎 尽管 分析 在不同的变应原之间存在差异 在草花粉变应原片剂间断治疗成人 后 发现 波兰 指导意见书 共识 具有至少 或 年的疗效 数据源于 过敏性鼻炎 过敏性哮喘 分析 在减少过敏症状和降低下呼吸道炎症 方面 优于 可能适用于儿童 可能适用于 成人 西班牙专家 对多重过敏 法共识 综述以及意见文章 的过敏共识 过敏症状的诊断基于临床症状病史 和体外实验 分子诊断优先考虑 一种 试剂中不得超过 种相关的变应原提取 物 德国 澳大利亚 和瑞典专 家 对过敏性气道疾病的 会议和 法共识 综合评价和 和 的引用 过敏性哮喘 共识 15

蜂毒液过敏指南 认可 毒液 对于具有严重 ( 中度 ) 的系统不 良反应史的病人 ; 并不适用于仅有局部反应 日本过敏性鼻炎指南 很多描述, 对具体方法 治疗病人年后, 其治疗作用依然存 没有进行描述 在 ; 毒液免疫治疗是未来新的研究领域 ; 没有提及 ; 欧洲皮肤病和性病学院关于 指导方针研究评价以及 ( 是指导方针的综述而 过敏性湿疹病例中气源性致敏原的变应原免疫治疗可能有效 ( 并未陈述或 ) 异位性湿疹的治疗指南 所认可 并不是 ) 采用了综述综述对哮喘的治疗是有限的, 基于证据的陈述如下 : 基于不良反应事件 使用不便和长期疗程的花费, 潜在的临床受益 ( 或 ) 必须仔细权衡 ; 美国变态反应学会, 过敏免疫 ;, 过敏性结膜炎 ; 美国变态反应学会, 过敏和免疫 ;, 变应原特异性免疫治疗 ; 过敏性结膜炎 ; 过敏性鼻炎及其对哮喘的影响 ; 英国过敏和临床免疫学学会 ;, 美国食品药品监督管理局 ; 全球哮喘防治创议 ; 证据质量和推荐强度分级的共识 ;, 免疫治疗 ;, 蜂毒液 ;, 没有进行应用 ; 国家卫生与保健研究所 ; 随机对照实验 ; 随机双盲安慰剂对照实验 ; 苏格兰校际指南网络 ; 皮肤点刺试验 ; 世界卫生组织 ; 17