肺癌规范化治疗陆舜上海市肺部肿瘤临床医学中心交通大学附属胸科医院

肺癌诊断过程 Analyse results received and send to oncologist Send results to pathologists Patients Oncologist Endoscopist Other specialists involved in diagnosis: Radiologists Pulmonologists Pathologist Biomolecular laboratories Prepare sample Analyse sample Thoracic surgeons Collect lung cancer tissue

诊断过程的障碍 Analyse results received and send to Mul%disciplinary collabora%on oncologist Send results to pathologists Patients Oncologist Endoscopist Pa%ents affordability Other specialists involved in diagnosis: Radiologists Pulmonologists Physicians awareness and willingness? Pathologist Biomolecular laboratories Prepare sample Analyse sample Thoracic surgeons Collect lung cancer tissue Type, quantity and quality of the specimens Testing platform Methodology: sensitivity and accuracy Quality control Turnaround times

建议的病理诊断要求 Tumour tissue specimens Tissue sections Pathological assessment Source of specimens surgical tissue transbronchial biopsy percutaneous biopsy Sample processing and storage fresh frozen: in liquid nitrogen or at -80 o C FFPE H&E section for pathological evaluation Unstained section for extraction of DNA Recommended minimum number of sections surgical specimens: 5 µm x 4 small biopsy specimens: 5 µm x 8 Establish the diagnosis and type of NSCLC Calculate the proportion of tumour cells Identify the total number of tumour cells (>200 or <200) Label the tumour-rich region for enrichment of tumour cells FFPE, formalin-fixed paraffin-embedded

肺癌治疗进展 1.Johnson DH, Schiller JH, Bunn PA. Recent Clinical Advances in Lung Cancer Management. J Clin Oncol. April 1, 2014 2014;32(10): 973-982.

历史及目前观点 : 约 90%SCLC 患者在确诊时已有局部淋巴结或远处转移 ; 但仍有部分患者只有小病灶, 或只有单侧肺内淋巴结转移 (N1) IASLC 推荐使用 TNM 分期 对于 ⅠA 和 ⅠB 以及 ⅡA 期患者,5 年生存率超过 50% 因此, 对于 ⅠA 和 ⅠB 以及 ⅡA 的患者推荐手术加术后的辅助化疗 然而 ⅡB 及 Ⅲ 期手术患者的生存并不优于接受同步放化疗的局限期 SCLC

1970 和 1980 年代研究 : 化疗加放疗优于单一化疗或放疗 (OS) EP+ 同步放疗, 相同总剂量, 一日两次优于一日一次 (OS) 多数指南建议化疗开始或两个疗程后即开始放疗 ( 肿瘤较大情况 ) EP 方案目前最常用, 该方案毒性较 CAV 低, 目前没有药物组合被证明优于 EP 方案 预防性脑放疗能够降低颅内复发几率, 在局限期和进展期对放化疗有反应的患者中均可提高 OS 25Gy 的剂量即能够在减少认知损失的情况下, 拥有相同的颅内复发几率和总生存, 故作为标准剂量推荐

1970 年代的研究证实 SCLC 对化疗有较高反应率, 两药或者三药的联合较单药有更好的疗效 1970 年代末期, 研究证实了 EP 方案有较高的反应率, 并且此两药联合方案和其他方案比有相同的疗效同时毒副反应低 因此,EP 方案并作为进展期患者的标准方案 虽然后续的研究试图增加药物的剂量, 改变使用方式, 甚至是在使用骨髓支持的同时来增加药物的剂量, 但是事实证明这些尝试都是失败的

拓扑异构酶 -1 抑制剂, 拓扑替康或者是伊利替康, 被认为在一线而二线中使用均有效果 Topotecan 在二线中被批准 紫衫醇和诺维本在二线和三线有时也被使用

对 EP 方案有效, 休息 10 周后再复发的患者仍然可以考虑使用 EP 方案, 因为 RR 仍然比其它的二线方案高 AP 方案在一线的研究中被证明不如 EP 的疗效, 因此一线目前不推荐

局限期的 SCLC 的最佳的放疗剂量和设计 : 每天两次, 总 剂量 45Gy; 还是每天一次, 总剂量 60Gy 放化疗中加入的靶向药物, 如血管抑制剂,EGFR 抑制剂, PARP 抑制剂和 Bcl2 抑制剂等 至今为止, 没有研究显示 了更好的获益

免疫治疗在 SCLC 中的尝试目前均以失败告终 CTLA 抗体,ipilimumab 和 TC 联合的方案在一个 Ⅲ 期研究中显示了轻微获益 因此直接导致了新的 Ⅲ 期研究来比较 EP 和 EP +ipilimumab PD1 抗体和 PD-L1 抗体目前在 SCLC 尝试中, 但是结果还没有报道

p53 在几乎所有的 SCLC 中都是处在失活的状态 然而, 目前没有针对 p53 的治疗 Rb 在超过 50% 的 SCLC 中存在, 同样的, 并没有针对 Rb 的研究 在 5-10% 的患者中发现了 FGFR 的扩增, FGFR 的抑制剂目前正在尝试中 SOX2 突变在小部分的 SCLC 中存在, 抑制剂正在研究中 Myc 家族是 SCLC 中常出现的扩增基因, 目前有证据证明 aurora kinase A 和 B 抑制剂对 my c 扩增的肿瘤中有效

历史及目前观点 : 在 1995 年, 一包含 14 个随机研究的荟萃分析证实手术加含铂方案化疗在总生存上优于单独手术 HR 是 0.87,P 值 0.08( 降低 13% 的死亡率, 相当于提高了 5% 的 5 年生存率 ). 之后更新的荟萃分析 LACE 中 ( 基于个体资料 ), 总生存的 HR 为 0.89(P=0.005), 相当于因为化疗而提高了 5.4% 的 5 年生存率

历史及目前观点 : 然而, 不同分期的患者的生存获益不同 对于 Ⅰ 期患者而言可能更多的是害处 (ⅠA 期的 HR 为 1.40;ⅠB 期的 HR 为 0.93); 而对 Ⅱ 期和 Ⅲ 期的患者而言, 则可获得有统计学意义的生存获益 (HR=0.83) 另一方面, 一个包含样本量更大的 2010 年发表的荟萃分析指出,5 年生存的绝对提高为 4%( 从 60% 到 64%,HR=0.86,P<0.001), 并且不同化疗方案之间并无差异

历史及目前观点 : 关于新辅助化疗的随机研究也只是证明了术前化疗微薄的获益, 并且一个最近的荟萃 分析指出新辅助化疗和相同剂量的术后辅助化疗一样能够使患者在总生存上获益, 且 结果有统计学意义

最佳的辅助化疗方案仍未确定, 然而大部分临床研究中使用的均是含顺铂两药方案, 多数为长春碱类药物 不能忽视的反对声音 --CALGB9633: ⅠB 期术后患者 紫杉醇 / 顺铂化疗组 vs. 观察组 最终结果无统计学意义 (HR=0.83;P=0.12) CALGB9633 阴性结果原因 : 研究样本过小 (344)? 卡铂代替了顺铂? 紫杉醇代替了长春碱? 值得一提的是, 对 CALGB 研究的深入分析提示肿瘤大于 4cm 的患者能够从辅助化疗中获益 (HR=0.69;P=0.043)

目前研究发现了许多基因印记用以找出更能够从化疗中获益 Ⅰ 期患者, 而哪些 Ⅱ 期和 ⅢA 期患者更不容易复发 但是找到的这些印记必须在未来的前瞻性研究中被证实, 以确定它们可以作为预测因子来选择更应该接受化疗的患者

术后放疗并不能延长 Ⅰ 期和 Ⅱ 期患者的总生存, 甚至可能会有害处 目前对于术后 ⅢAN2 患者是否继续放疗仍有争议

NSCLCCG- NSCLC 辅助化疗联合或不联合 术后放疗 : 两项基于个体患者数据的荟萃分析 入组 34 项临床研究,8447 例患者 ; 比较手术 + 辅助化疗与手术 对于可手术的 NSCLC 患者, 术后辅助化疗改善生存期 生存概率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 死亡风险显著降低 14% 5 年绝对获益 4%(60% 64%) S (n=4142) S+CT (n=4305) HR=0.86 95%CI=0.81-0.92 P<0.0001 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 ( 年 ) NSCLC Meta- analyses Collabora%ve Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.

NSCLCCG- NSCLC 辅助化疗联合或不联合 术后放疗 : 两项基于个体患者数据的荟萃分析 入组 13 项临床研究,2660 例患者 ; 比较手术 + 术后放疗 + 辅助化疗与手术 + 术后放疗 化疗的获益与是否接受术后放疗无关 生存率 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 死亡风险显著降低 12% 5 年绝对获益 4%(29% 33%) S+RT (n=1345) S+CT+RT (n=1315) HR=0.88 95%CI=0.81-0.97 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 时间 ( 年 ) NSCLC Meta- analyses Collabora%ve Group. Lancet 2010; 375:1267-1277.

NSCLCCG- 新辅助化疗 : 系统性回顾和基于个体患者数据的荟萃分析 共纳入 15 项随机对照研究,2385 例患者 1.0 0.8 无新辅助化疗 (n=1207) 新辅助化疗 (n=1178) HR=0.87(95%CI 0.78-0.96) P=0.007 OS 0.6 0.4 0.2 死亡风险显著降低 13% 5 年生存率绝对获益 5%(40% 45%) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 不同研究组间无异质性 (P=0.18) 时间 ( 年 ) NSCLC Meta- analysis Collabora%ve Group. Lancet 2014; 383(9928): 1561-71.

BR.19: 易瑞沙 vs. 安慰剂 在未经选择患者中的辅助治疗 按分期 组织学类型 术后放疗 性别 辅助化疗方案分层 * 2 年 完全切除的 IB- IIIA NSCLC 患者 (N = 503) 易瑞沙 250 mg/d (n = 251) 安慰剂 (n = 252) *2003 年 1 月修正方案, 允许患者接受辅助化疗 Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005.

BR.19: 易瑞沙辅助治疗在未经选择患者中无获益 100 80 OS (%) 60 40 20 安慰剂 : 中位未达到易瑞沙 : 中位 5.1 年 HR=1.23 (95% CI 0.94-1.64) P=0.136 0 0 1 2 3 4 5 6 时间 ( 年 ) Goss GD, et al. ASCO 2010. Abstract LBA7005.

Goss GD, et al. JCO 2013 BR19:EGFR 突变状态与 OS

RADIANT研究 EGFR阳性(IHC/FISH)IB- IIIA期NSCLC 患者有或无化疗辅助的肿瘤全切术后辅助厄洛替尼与安慰剂治疗的一项随机 双盲 III期试验 研究设计 肿瘤样本 EGFRIHC + 和/或 EGFR FISH + IB-IIIA期 NSCLC 完全手术切 除 无辅助化疗 90天 4周含铂两药 化疗方案 180天 (n=973) 分层因素 组织学 疾病分期 既往辅助化疗 EGFR FISH状态 吸烟史 国家 影像学评估 治疗期间每三个月一次 长期随访中每年一次 主要终点 DFS 次要终点 OS del19/l858r(egfr突变阳性)患者的dfs和os (n=623) 厄洛替尼 150mg/天 2 1 治疗2年 (n=350) 安慰剂 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501.

Tony Mok教授对RADIANT点评 EGFR- TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗 只是延迟肿瘤复发 并没有改变患者 的病程 研究显示2年DFS在治疗组和对照组间有差别 但在第4年时已无区别 鉴于该研究突变患者数少 DFS无法转换为OS获益 无法得出TKI用于EGFR突变患者 的术后辅助治疗有临床获益的结论 Nasser Hanna 2014 ASCO Discussion Tony Mok. 2014 ASCO Panel Discussion. Leora Horn. 2014 ASCO Highlights.

Tony Mok教授对RADIANT点评 EGFR- TKI用于EGFR突变患者的术后辅助治疗 只是延迟肿瘤复发 并没有改变患者 的病程 研究显示2年DFS在治疗组和对照组间有差别 但在第4年时已无区别 鉴于该研究突变患者数少 DFS无法转换为OS获益 无法得出TKI用于EGFR突变患者 的术后辅助治疗有临床获益的结论 Nasser Hanna 2014 ASCO Discussion Tony Mok. 2014 ASCO Panel Discussion. Leora Horn. 2014 ASCO Highlights.

手术在 ⅢA 期患者中的地位 : 一个大型的组内研究比较了三种形式的方法对 ⅢA 期患者的疗效 虽然没有 O S 上的获益, 一个非计划内的组内分析显示没有接受肺切除的患者似乎不比 triple modality therapy 疗效好 因此, 临床医生必须根据患者情况和经验考虑手术加化疗及放疗

历史及目前观点 : ⅢA 期 NSCLC 患者包含范围较广, 从 CT 正常,PET 阴性患者有 N2 微转移 ; 到大块的 无法手术的双侧纵隔淋巴结阳性的患者 亚组分析中, 新辅助 (NP) 两个疗程后手术能够提高 OS 经过长达 7 年的随访后, 中位生存在同步放化疗组较放疗组更好 (13.7 vs 9.6 个月 ) 关于放疗的研究发现 NP 同步放疗和序贯治疗相比有总生存的获益 (5 年生存率 16%vs10%) 相同的结果在一日本的研究中出现, 该研究中用了 mitomycin-c vindesint 和 cisplatin 同步或序贯放疗 这些研究共同奠定了同步放化疗在 PS 较好的 ⅢB 期患者中标准治疗的地位

ⅢA 和 ⅢB 期患者治疗的顺序和化疗的方案 常用的化疗方案包括低剂量的每周 TC 方案, 或者是 SWOG 中的 4 周的 EP 方案 一个随机的 Ⅱ 期研究使用每周 T(50mg/m 2 ) 加 C(AUC 2) 加同步放疗, 之后用 TC 巩固和序贯放疗比提高了 OS, 然而一个随机 Ⅲ 期研究证实巩固的 D 并没有提高 OS 目前的两个方案 ( 同步 TC+ 放疗加 TC 巩固, 同步 EP+ 放疗 ) 没有进行过头对头的比较, 均是美国目前最常使用的方案

历史及目前观点 : 早期关于细胞毒性化疗药物和联合方案的研究均反应率较低, 毒性高, 并且无确定的生存获益 然而,1995 年发表的一篇荟萃分析指出晚期 NSCLC 患者接受基于顺铂的化疗方案和最佳支持 治疗相比有总生存时间的提高 (HR 0.73, 相当于死亡率降低 27%; 一年生存率提高 10%) 虽然之后的二十年时间有众多的研究都致力于寻找最佳的化疗方案 而到目前为止, 随机研究 并未证实哪一个化疗方案在 OS 上是优于其它方案, 虽然它们在 PFS, 花费, 副反应和治疗安 排上有所不同 这些一线的研究之后被拓展到了老年患者中, 即哪一个两药的组合会优于单药, 延长老年患者和 PS 为 2 的患者的 OS

历史及目前观点 : 更新的研究显示 GP 和 AP 方案在 OS 上没有显著差异 然而,GP 在鳞癌患者中, 而 AP 在腺癌患者中有更多的 OS 获益 这个研究的结果强调了病理诊断中区分细胞亚型的重要性

历史及目前观点 : 更新的研究显示 对 NSCLC 的二线治疗并未被正式推荐, 直到 2000 年一个研究证实了多西他赛和最佳支持治疗相比有 OS 上的获益 (7.0 vs 4.6 个月,P=0.47) 另一个 Ⅲ 期研究比较了 A 和 D, 虽然在生存上无显著差异, 但 D 组的患者有更多的粒缺性发热 感染 因粒缺性发热造成的住院率, 因此美国 FDA 批准了 A 作为二线的 NSCLC 治疗方案 此外, 后期的分析显示 A 对非鳞癌患者的 OS 有延长, 而对鳞癌的患者无延长 最后, 一个 NCI-C 研究证实 erlotinib 能够提高一线或二线化疗失败患者的 OS, 并且和组织学类型无关

维持治疗在转移性 NSCLC 的一个主要争论在于的作用 虽然维持治疗在其它肿瘤中有先例, 但在 NSCLC 患者中 4 个或者 6 个疗程两药化疗后继续化疗维持并未有 OS 的延长, 虽然 PFS 有获益 在 2009 年,Fidias 等报道了在 SD 和 PR 患者中 3 疗程 GC 后立即 D 维持和 PD 后再 D 单药的患者相比有 3 个月 PFS 的延长及 OS 的延长 ( 从 9.7 个月到 12.3 个月 ), 虽然这一差异无显著统计学意义 (P=0.09)

之后, 许多其他的研究开始关注与同药维持和换药维持 在最近的一个换药维持的研究中, 患者在非 A 的含铂两药方案治疗 4-6 个疗程,PR 或 SD 的患者分别接受 A 或者最佳支持 非鳞癌患者接受 A 治疗的有明显的 PFS 和 OS 上的提高 这些研究结果提出了这一问题, 是否非鳞癌患者在接受 AP 或 AC 方案 4-6 个疗程后继续 A 维持会获得 PFS 和 OS 上的获益

之后, 许多其他的研究开始关注与同药维持和换药维持 PARAMOUNT 研究证实了确实在 AC 或 AP 使用之后的 A 维持确实有 PFS 和 OS 上的获益 后续的研究则开始关注在含有 Avastin 的一线化疗后维持中也应该含有 Avastin, 或者 A, 或者两药都用 一个相关的研究证实 Avastin 和 A 提高了 PFS, 但 OS 无意义, 最终的结论还需要等待该研究的进一步的结果

之后, 许多其他的研究开始关注与同药维持和换药维持 Erlotinib 作为 4-6 个含铂两药化疗方案后的换药维持方案在未经组织学类型选择的患者中较安慰剂治疗有 PFS 和 OS 的延长, 有 EGFR 突变的患者有更多的获益 在这种情况下, 另外一些因素也可能会决定维持治疗方案的选择, 包括花费, 对生活质量的影响, 具体给药方案和对患者类型的选择

新的疗法 : 血管抑制剂 抗血管的治疗目前主要是通过两条路径 : 针对配体或受体的单克隆抗体 或者是小分子的 VEGF TKI 一个 Ⅱ 期研究显示 Avastin+TC 和 TC 相比在 OS 上有获益 但是鳞癌患者中报道有较多的出血记录, 因此限制了 Avastin 在鳞癌患者中的使用

新的疗法 : 血管抑制剂 该 Ⅱ 期的研究直接促进了 ECOG 研究的开始, 一个 Ⅲ 期研究将 878 位患者随机分配至 T C 组或者 TC+Avastin(15mg/kg, 三周一次 ) 组中 化疗 +Avastin 组的中位生存为 12.3 个月, 单化疗组为 10.3 个月 (HR=0.79,P=0.003) 然而, 另一个 Avastin 的随机研究 (AVAiL) 只显示了 PFS 的优势, 而在 OS 没有获益 和 ECOG 研究不同,AVAiL 研究中患者被分配至 GP GP+7.5mg/kg 的 Avastin 或者 GP +15mg/kg 的 Avastin, 每三周一次 目前不能确定 ECOG 研究和 AVAiL 研究在 OS 获益上的不同是因为化疗方案的不同,Avastin 剂量的不同, 还是在试验设计上的其它不同造成的

新的疗法 : 血管抑制剂 目前已有多种小分子的 VEGF TKI,sorafenib sunitinib vandetanib, 但是这些都没有证明 在 OS 上有获益 目前不清楚这些阴性的结果是否是因为治疗靶点的缺乏 不幸的是目前并 没有发现可以作为生物标记物来选择抗血管药物

分子靶向治疗 在 2004 年, 三个独立的研究组分别证明了 EGFR 突变 (Del19 和 L858R) 是通过改变 ATP 的结合位点来激活了 EGFR 通路, 并且对 gefitinib 有反应 这种突变在女性, 不吸烟或很少吸烟的亚洲腺癌患者中较多 之后的临床研究则证实了 EGFR TKI 和化疗相比在有 EGFR 突变的人群中有更高的反应率, 更低的毒性和更长的 PFS 基于这些研究结果, 目前的指南均推荐 Ⅳ 期 NSCLC 患者进行 EGFR 突变的检测来选择最佳一线治疗方案 有突变的患者应该一线接受 EGFR TKI 的治疗, 无突变则建议化疗

分子靶向治疗 EGFR TKI 即使是对有 EGFR 敏感突变的患者也不是一直有效, 多数患者在 9 至 10 个月后出现疾病进展 目前报道的耐药原因包括 EGFR 基因上二次突变 T790M 转为 SCLC, 和其它通路的激活如 MET,FGFR,AXL,HER2 以及 EMT 新的针对 T790M 的 TKI 已经在试验中, 但是疗效还不明

分子靶向治疗 2007 年,Soda 等报道了肺癌中存在的 ALK 融合基因 FISH 被用于这种融合基因的检测 一个 Ⅰ 期的研究证明了 crizotinib 有 60% 的 RR 和 10 个月的 PFS 一个 Ⅱ 期的研究比较二线患者中 crizotinib 和 A 或者 D 的疗效,crizotinib 在 PFS 上明显占优 ALK 相关的临床特征是腺癌, 年轻患者, 不吸烟, 女性 ALK 融合基因的频率在不同人群中差异不大 目前多数指南都推荐一线治疗开始前就进行 ALK 的检测, 只要是腺癌病理类型, 而不考虑临床特征

分子靶向治疗 在肺腺癌中发现的其它可能的驱动基因包括 KRAS BEAF HER2 AKT1 和 RET 融合, ROS 融合 NTRAK 融合 这些结果直接导致了临床研究中相关 TKI 的使用 关于 ROS 融合基因患者使用 crizotinib 的研究已经有了前期报道 US LCMC 检测了 1000 个腺癌患者中 12 个可能的驱动基因, 近 2/3 的患者至少有一个驱动基因 ; 而同时存在两个驱动基因的情况较少 有基因突变的患者, 并且接受了相应的靶向治疗时, 能够获得最好的生存收益 这些研究的结果均支持患者在开始一线治疗之前及进行多个原癌基因的检测

化疗在晚期NSCLC治疗的地位 晚期NSCLC 明确组织学分型 足够的组织标本进行分子检测 劝告戒烟 明确 组织学类型 鳞癌 不推荐常规进行EGFR突变 与ALK检测 除非在不 吸烟和获取小活检标本 的患者 PS 0-2分患者进入 一线化疗 腺癌 大细胞癌 组织分型不明确的NSCLC EGFR突变检测 EML4- ALK融合 EGFR突变(+) ALK基因(+) 进入一线治疗 EGFR突变(- ) ALK基因(- ) PS 0-2分患者进入 一线化疗 明确 分子分型 EGFR突变未知ALK基 因未知 PS 0-2分患者进入一 线化疗 NCCN Guidelines V4.2014

抗 HER2 治疗的客观缓解率与疾病控制率 65 例 HER2 突变 (20 外显子插入 ) 患者的临床特征 33 例晚期患者接受过含铂化疗 16 例患者接受了抗 HER2 治疗 治疗方案! ORR! DCR! 曲妥珠单抗 + 单药化疗 (n=15)! 53%! 96%! 阿法替尼 (n=4)! NR! 100%! 拉帕替尼 (n=2)! 0%! 0%! Masatinib (n=1)! 0%! 0%! Mazieres J, et al. J Clin Oncol 2013; 31:1997-2003.

Nera%nib± 替西罗莫司治疗 HER2 突变 NSCLC 的 全球随机 II 期研究 PUMA- NER- 4201: 研究设计 第 一阶段 第二阶段 一线或后线 IIIB/IV 期 NSCLC HER2 突变 R Nera%nib 240mg/d PD 时允许交叉 Nera%nib240mg/d + 替西罗莫司 8mg/w* 如 12 周时 2 例缓解则扩大至共 39 例患者 主要终点 :ORR 次要终点 :CBR, 缓解持续时间,PFS,OS, 安全性, 健康状态 探索性终点 :PK, 相关性研究 ( 肿瘤组织与血浆 ), 暴露 - 疗效相关性 * 如首个周期可耐受, 则替西罗莫司剂量递增到 15mg IV 每周 ** 强制性进行抗腹泻的预防性治疗, 方案为高剂量洛派丁胺治疗 21 天 Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.

肿瘤负荷的最大变化 * 肿瘤负荷增加 <20% 但因新病灶出现而被认为是 PD Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.

PFS Besse B, et al. 2014 ESMO Abstract LBA39.

达拉非尼对 BRAF V600E 突变晚期 NSCLC 缓和疗效 : 多中心开放 II 期临床研究 (BRF113928) 入组患者 (n=84) IV 期 NSCLC BRAF V600E 突变阳性 达拉非尼 :150mg b.i.d 研究终点主要终点 : 研究者评估 ORR 特征 患者比例 (%) 基本特征 女性 52 中位年龄, 岁 ( 范围 ) 66(28-89) ECOG 0-1 86 亚裔 21 不吸烟 37 腺癌 96 既往治疗 无既往治疗史 7 接受过 一线治疗 48 接受过 2 线治疗 ( 范围 2-9) 45 Planchard D, et al. 2014 ESMO Abstract LBA38.

研究结果和结论 6例 一线治疗患者 3例PR 4例病灶可测量(依据IRC评估其中3例PR) 78例既往经历至少 一线治疗患者 既往经历 一线治疗患者 研究者评估(n=78) IRC评估(n=64) ORR(%) 32(95%CI 22-44) 28(95%CI 18-41) DCR(>12周 %) 56(95%CI 45-68) 52(95%CI 39-64) 11.8(95%CI 5.4-NR) NR mdor 月 常见不良事件(>25%) 发生率(%) 发热 36 无力 30 角化过度 30 食欲不振 29 恶心 27 咳嗽 26 乏力 26 皮肤乳头状瘤 26 研究结论 达拉非尼在BRAF V600E突变阳性晚期NSCLC患者 中产生显著抗肿瘤活性 表现为持久缓解和可接 受的安全谱 达拉非尼是同类药品中第 一个在前瞻性临床研究中 对BRAF 突变阳性 NSCLC产生疗效的药品 Planchard D, et al. 2014 ESMO Abstract LBA38.

克唑替尼治疗晚期ROS1重排的非小细胞肺癌患者 35例可评估患者 2例CR 19例PR 总缓解率 60% (95%CI: 42%- 76%) DCR:8周80% 16周66% 中位PFS未达到 最佳总体疗效 PD PR SD CR 100 80 自基线的变化 (%) 60 40 20 0 20 40 60 80 100 *瀑布图代表疗效可评估人群(排除1例早期死亡和2例疗效无法评价)患者 +治疗仍在继续 对于仍在接受治疗的患者 缓解/疾病稳定持续时间指自首次记录到肿瘤缓解/首次给药至末次可 获得的治疗扫描的时间 对于中止治疗患者 持续时间指至PD或死亡的时间 持续时间的单位为周 截至2013年4月1日的数据 Ou SH, et al. 2013 ASCO Abstract 8032.

MET- 扩增的非小细胞肺癌中 克唑替尼活性的初步证据 IV期 NSCLC, 一线方案后的进展 ALK 阴性, 但是 MET 扩增很高 (CEP 5.0*) 开始克唑替尼 250 mg b.i.d.治疗 D- 7! D25! CT PET *后继研究中定义MET扩增的临界值降低到CEP 2.2 Ou SH, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(5):942-946.

克唑替尼治疗 MET 过表达的首个人体临床研究 ( 研究 A8081001) 第 一部分 : 剂量递增 队列 5(n=6) 300mgBID 队列 3(n=8) 200mgQD 队列 4(n=7) 200mgBID 队列 6(n=9) 250mgBID MTD/RP2D 队列 2(n=4) 100mgQD 第二部分 : 分子扩增队列 队列 1(n=3) 50mgQD ALK MET ROS1 R2PD= 推荐进入 II 期研究的剂量 Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.

克唑替尼治疗 MET 低 / 中 / 高表达人群的肿瘤缓解情况 MET 低表达,n=2 MET 中表达,n=6 MET 高表达,n=6 ORR (%) (95%CI) 0(0-84) 17(0-64) 67(22-96) 最佳疗效 (%) 完全缓解 0 0 17 部分缓解 0 17 50 疾病稳定 0 67 17 客观进展 100 17 17 中位缓解持续时间 16 73.6 ( 周 ) ( 范围 ) (24.1-128.0) 疾病稳定持续时间 (%) 0-3 个月 75 0 3-6 个月 25 100 MET 低表达水平 MET/CEP7 比值 1.8-2.2 平均 MET 细胞 :9.0 平均 CEP7 细胞 :4.7 比值 :1.9 MET 中表达水平 MET/CEP7>2.2- <5.0 平均 MET 细胞 :7.0 平均 CEP7 细胞 :2.1 比值 :3.3 MET 高表达水平 MET/CEP7 5 平均 MET 细胞 :15.7 平均 CEP7 细胞 :2.8 比值 :5.6 Camidge DR, et al. 2014 ASCO Abstract 8001.

免疫治疗 最近的研究则更多的关注于单克隆抗体来针对免疫调节中的关键抗原 抗 CTLA-4 抗体,ipilumumab 在临床研究中和 TC 一起在 SCLC 和 NSCLC 中使用 结果显示在几个 TC 化疗疗程后使用 ipilumuma b 有微薄的生存获益, 但结果无统计学意义 一个关于 SCLC 的 Ⅲ 期研究正在进行中

免疫治疗 针对 PD-1 的抗体,nivolumab 和 lambrolizumab 目前发现在肺癌和黑色素瘤中有效 并且这些反应能够持续较长时间 ( 大于一年 ) 抗 PD-L1 抗体也在黑色素瘤和肺癌患者中显示了疗效 关于黑色素瘤的前期研究显示 ipilimumab 和 nivolumab 的联合使用能够产生比任一单药更好的反应率

免疫治疗的分类 疫苗 肿瘤细胞疫苗 抗原特异性疫苗 检查点通路抑制剂 CTLA-4 PD-1 活化 T Activation 细胞 of T cell! 降低对于 T 细胞功能 Prevention of T cell suppression! 的抑制

非小细胞型肺癌免疫治疗进展 Cancer Control January 2013, Vol. 20, No. 1

免疫治疗肺鳞癌进展 An%- CTLA- 4(Ipilimumab) 64 Cancer Management and Research 2014:6

PD- 1 和PD- L1 在阻断抗原递呈作用中的可能 机制及两者比较 Topalian S et al Curr 65 Opin Immunol 2012

Blind leading the blind

LCMC 研究 :EGFR 突变 4.0 年 ;ALK 融合 4.3 年 Altered Gene N Median Survial(95%CI) EGFR (sensitizing) 140 4.0 years (2.7 to 5.4) EGFR (other) 50 3.3 years (2.2 to 6.2) ALK 73 4.3 years (3.0 to NA) P=0.001 KRAS 231 2.4 years (1.9 to 3.6) Two Drivers 32 2.0 years (1.6 to 4.6) Kris MG,et al. JAMA. 2014 May 21;311(19):1998-2006.

如果有多种选择, 全程管理就特别重要 EGFR 或 ALK 阳性 NSCLC EGFR 突变 一代抑制剂 三代抑制剂 含铂化疗 单药化疗 + + + 10-12 个月 >12 个月 3-4 个月 2-3 个月 第 2 或 3 代抑制剂 含铂化疗含铂化疗 单药化疗单药化疗 7-12 个月?? 月 ~3-4 个月 ~3-4 个月 2-3 个月 2-3 个月 <20 个月 总体 PFS 27-31 月 总体 26-29 月?? ALK 融合 一代抑制剂 10.9 个月 二代抑制剂含铂化疗单药化疗 + + + 6.9 个月 6-8 个月 2-3 个月 总体 PFS 26-29 月

慢性晚期肺癌 : 耐药的耐药? + 二代 / 三代抑制剂 mpfs 30 月 我们的挑战

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