肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国 际 自 身 免 疫 性 肝 炎 小 组 的 诊 断 标 准 特 征 明 确 的 肝 组 织 学 中 度 或 重 度 的 界 面 性 肝 炎, 伴 或 不 伴 小 叶 性 肝 炎 或 中 央 区 - 汇

AASLD 实 践 指 南 自 身 免 疫 性 肝 炎 的 诊 断 与 治 疗 Diagnosis and Management of Autoimmune Hepatitis Michael P. Manns, Albert J. Czaja, James D. Gorham, et al. HEPATOLOGY 2010;51:2193-2213 李 俊 摘 译 王 贵 强 审 校 2010 年 6 月 出 版 的 HEPATOLOGY 杂 志 上, 刊 登 了 由 美 国 肝 病 学 会 (AASLD) 批 准 的 自 身 免 疫 性 肝 炎 的 诊 断 和 治 疗 指 南 由 于 篇 幅 所 限, 本 文 将 其 主 要 内 容 摘 译 如 下 自 身 免 疫 性 肝 炎 () 是 免 疫 介 导 的 针 对 肝 抗 原 的 攻 击, 导 致 肝 脏 进 展 性 坏 死 性 炎 症 和 纤 维 化, 其 病 因 未 明, 可 能 和 环 境 因 素 免 疫 耐 受 打 破 和 遗 传 易 感 性 有 关 起 病 常 隐 匿, 多 表 现 为 非 特 异 性 症 状, 如 乏 力 黄 疸 恶 心 腹 痛 和 关 节 痛, 从 无 症 状 到 急 性 重 型 肝 炎 实 验 室 表 现 为 血 清 球 蛋 白 水 平 异 常, 一 个 或 多 个 特 征 性 自 身 抗 体 阳 性 女 性 患 者 较 男 性 更 多 见 ( 性 别 比 3.6..1), 可 见 于 所 有 种 族 任 何 年 龄 早 期 研 究 显 示, 未 经 治 疗 的 严 重 疾 病 约 40% 在 诊 断 6 个 月 后 死 亡, 幸 存 者 常 进 展 到 肝 硬 化 食 道 静 脉 曲 张 及 破 裂 出 血 三 个 随 机 对 照 试 验 研 究 证 实 泼 尼 松 单 独 或 联 合 硫 唑 嘌 呤 可 以 改 善 症 状 实 验 室 检 查 组 织 学 和 生 存 目 前 免 疫 抑 制 剂 作 为 的 标 准 治 疗, 并 且 支 持 了 的 免 疫 发 病 机 制 对 于 失 代 偿 患 者, 肝 移 植 也 是 一 个 有 效 治 疗 手 段, 目 前 患 者 和 移 植 物 的 5 年 存 活 率 超 过 80% 诊 断 标 准 与 方 法 本 指 南 对 诊 断 评 分 系 统 进 行 了 修 正 ( 表 3) 治 疗 前 评 分 10 分 或 治 疗 后 12 分 提 示 疑 似 的 诊 断 治 疗 前 评 分 10 分 的 敏 感 性 100%, 特 异 性 73%, 诊 断 准 确 性 67% 治 疗 前 评 分 15 分 提 示 确 诊, 敏 感 性 95%, 特 异 性 97%, 诊 断 准 确 性 94% 一 项 回 顾 性 研 究 证 实 修 正 的 评 分 系 统 可 用 于 儿 童 的 诊 断 的 诊 断 需 要 出 现 特 征 性 的 临 床 和 实 验 室 表 现, 并 且 除 外 引 起 慢 性 肝 炎 和 肝 硬 化 的 其 他 原 因 ( 表 2) 应 评 估 传 统 的 血 清 学 标 志, 包 括 抗 核 抗 体 (ANA) 抗 平 滑 肌 抗 体 (SMA) 抗 肝 肾 微 粒 体 1 型 抗 体 ( 抗 -LKM1) 抗 肝 细 胞 胞 质 抗 体 ( 抗 -LC-1)( 表 4) 的 诊 断 需 具 备 相 应 的 临 床 表 现 和 症 状 实 验 室 异 常 ( 血 清 AST 或 ALT, 血 清 γ- 球 蛋 白 或 IgG 升 高 ) 血 清 学 异 常 (ANA SMA 抗 -LKM1 和 抗 -LC1) 和 组 织 学 发 现 ( 界 面 性 肝 炎 ) ; 需 排 除 其 它 引 起 慢 性 肝 炎 的 疾 病, 如 病 毒 性 肝 炎 遗 传 代 谢 性 疾 病 胆 汁 瘀 积 和 药 物 性 肝 炎 ( 表 2) 诊 断 难 点 在 于 临 床 实 验 室 血 清 学 或 组 织 学 发 现 较 少 或 不 典 型, 需 用 诊 断 积 分 系 统 评 估 对 怀 疑 而 传 统 的 自 身 抗 体 阴 性 的 患 者, 应 检 测 其 它 血 清 标 志 物, 至 少 包 括 抗 -SLA 不 典 型 panca( 表 4, 图 4) 对 患 者 伴 有 多 内 分 泌 腺 异 常 者, 需 检 测 AIRE 基 因 的 典 型 突 变, 除 外 APECED 综 合 征 依 据 出 现 ANA 和 SMA(1 型 ) 或 抗 -LKM1 和 抗 -LC1(2 型 ), 将 分 为 两 型 分 型 用 于 描 述 临 床 特 征 或 在 临 床 调 查 中 提 示 血 清 学 同 质 性 应 常 规 检 测 抗 -LKM1 以 免 漏 诊 2 型 对 病 因 未 明 的 所 有 急 性 或 慢 性 肝 炎 包 括 急 性 重 型 肝 炎 患 者, 应 考 虑 的 诊 断 对 糖 皮 质 激 素 治 疗 3 个 月 无 应 答 的 成 人 患 者 需 进 行 胆 道 造 影 排 除 原 发 性 硬 化 性 胆 管 炎 (PSC) 所 有 的 患 儿 和 所 有 兼 有 和 炎 症 性 肠 病 (IBD) 的 成 人 患 者, 需 进 行 胆 道 造 影 排 除 PSC 治 疗 指 征 对 血 清 AST 水 平 超 过 10 倍 ULN 或 超 过 5 倍 ULN 同 时 血 清 γ- 球 蛋 白 超 过 2 倍 ULN 者, 和 / 或 组 织 学 显 示 桥 接 坏 死 或 多 小 叶 坏 死 者 ( 表 5) 应 进 行 免 疫 抑 制 治 疗 对 无 症 状 和 轻 度 实 验 室 组 织 学 异 常 的 成 人 患 者 可 考 虑 免 疫 抑 制 治 疗, 但 必 须 个 体 化, 并 且 权 衡 可 能 的 治 疗 风 险 开 始 治 疗 前 咨 询 肝 病 医 师 对 疾 病 不 活 动 或 轻 微 活 动 静 止 性 肝 硬 化 的 患 者 不 应 进 行 免 疫 抑 制 治 疗, 但 这 部 分 患 者 应 密 切 随 访, 即 每 3-6 个 月 回 访 106

肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 MANNS ET AL. 107 表 2. 国 际 自 身 免 疫 性 肝 炎 小 组 的 诊 断 标 准 特 征 明 确 的 肝 组 织 学 中 度 或 重 度 的 界 面 性 肝 炎, 伴 或 不 伴 小 叶 性 肝 炎 或 中 央 区 - 汇 管 区 桥 接 坏 死, 但 不 伴 胆 管 病 变 或 明 确 的 肉 芽 肿 病 变 或 其 他 提 示 不 同 病 因 的 主 要 病 变 血 清 生 化 检 查 血 清 转 氨 酶 的 任 何 异 常, 特 别 是 血 清 碱 性 磷 酸 酶 无 明 显 升 高 血 清 α1- 抗 胰 蛋 白 酶 血 清 铜 和 铜 兰 蛋 白 浓 度 正 常 血 清 免 疫 球 蛋 白 血 清 球 蛋 白 或 g- 球 蛋 白 或 IgG 浓 度 超 过 正 常 上 限 1.5 倍 血 清 自 身 抗 体 血 清 ANA SMA 或 抗 -LKM1 滴 度 大 于 1 80 较 低 滴 度 ( 特 别 是 抗 -LKM1) 在 儿 童 有 显 著 意 义 AMA 阴 性 病 毒 标 志 物 没 有 HAV HBV HCV 的 现 症 感 染 其 他 致 病 因 素 平 均 酒 精 摄 入 量 少 于 25 g/ 日, 近 期 无 已 知 的 肝 毒 性 药 物 使 用 史 可 疑 的 同 左 边 明 确 栏 同 左 边 明 确 栏, 但 如 果 Wilson 病 被 排 除 后, 可 包 括 血 清 铜 和 铜 兰 蛋 白 浓 度 异 常 者 血 清 球 蛋 白 或 γ- 球 蛋 白 或 IgG 浓 度 超 过 正 常 上 限 同 左 边 明 确 栏, 但 滴 度 为 1 40 或 以 上 但 包 括 这 些 血 清 抗 体 阴 性, 其 他 特 定 抗 体 阳 性 者 同 左 边 明 确 栏 平 均 酒 精 摄 入 量 少 于 50 g/ 日, 近 期 无 已 知 的 肝 毒 性 药 物 使 用 史 酒 精 摄 入 较 多 者 或 近 期 有 肝 毒 性 药 物 使 用 史, 如 果 有 确 切 的 证 据 表 明 在 戒 酒 和 停 用 药 物 后 持 续 存 在 肝 损 害 表 3. 国 际 自 身 免 疫 性 肝 炎 小 组 修 正 的 评 分 系 统 参 数 / 临 床 特 征 积 分 参 数 / 临 床 特 征 积 分 女 性 +2 HLA DR3 或 HLA DR4 +1 男 性 0 其 他 免 疫 性 疾 病 +2 ALP /AST( 或 ALT) 比 值 : 甲 状 腺 炎 结 肠 炎 其 他 <1.5 +2 其 他 自 身 抗 体 阳 性 +2 1.5-3.0 0 panca, 抗 -LC1, 抗 -SLA, >3.0-2 抗 - 肌 动 蛋 白 γ- 球 蛋 白 或 IgG 与 正 常 上 限 的 比 值 : 肝 脏 组 织 学 检 查 >2.0 +3 界 面 性 肝 炎 +3 1.5-2.0 +2 浆 细 胞 浸 润 +1 1.0-1.5 +1 肝 细 胞 呈 玫 瑰 花 结 样 改 变 +1 <1.0 0 无 上 述 表 现 -5 ANA SMA 或 抗 -LKM1 胆 管 改 变 -3 >1:80 +3 其 他 改 变 -3 1:80 +2 治 疗 应 答 1:40 +1 完 全 应 答 +2 <1:40 0 复 发 +3 AMA 阳 性 -4 总 积 分 解 释 肝 炎 病 毒 标 志 物 (HAV HBV HCV) 治 疗 前 : 阳 性 -3 确 诊 >15 阴 性 +3 疑 诊 10-15 药 物 史 治 疗 后 : 阳 性 -4 确 诊 >17 阴 性 +1 疑 诊 12-17 平 均 酒 精 摄 入 量 <25 g/ 日 +2 >60 g/ 日 -2 摘 自 Alvarez F, Berg PA, Bianchi FB, et al. J Hepatol 1999;31:929-938. 对 先 前 存 在 的 严 重 疾 病 状 态 的 ( 椎 体 压 缩 精 神 病 脆 性 糖 尿 病 未 控 制 的 高 血 压 ) 患 者, 或 已 知 的 泼 尼 松 不 耐 受 患 者 不 应 进 行 免 疫 抑 制 治 疗, 除 非 疾 病 严 重 且 进 展 对 共 存 疾 病 有 充 分 的 应 对 措 施 可 考 虑 免 疫 抑 制 治 疗 ( 表 5) 治 疗 前 严 重 的 血 细 胞 减 少 症 ( 白 细 胞 计 数 低 于

108 MANNS ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 表 4. 的 自 身 抗 体 抗 体 ANA* SMA* LKM-1* LC-1* panca SLA LKM-3 ASGPR LKM2 LM 靶 抗 原 多 靶 抗 原 包 括 : 染 色 质 核 糖 蛋 白 核 糖 蛋 白 复 合 物 微 丝 ( 肌 动 蛋 白 ) 和 中 间 丝 ( 波 状 蛋 白, 结 蛋 白 ) 细 胞 色 素 P450 2D6(CYP2D6) 亚 胺 甲 基 转 移 酶 环 化 脱 氨 酶 (FTCD) 核 纤 层 蛋 白 trna (SER) Sec 尿 嘧 啶 二 磷 酸 葡 萄 糖 醛 酸 转 移 酶 -1(UGT-1A) 唾 液 酸 糖 蛋 白 受 体 细 胞 色 素 P450 2C9 细 胞 色 素 P450 1A2 肝 脏 疾 病 PBC PSC 药 物 性 慢 性 乙 肝 非 酒 精 性 脂 肪 肝 同 ANA 2 型 2 型 PSC 2 型 慢 性 丁 肝 PBC 药 物 性 慢 性 乙 肝 丙 肝 丁 肝 替 尼 酸 诱 导 肝 炎 肼 苯 达 嗪 诱 导 肝 炎 APECED 肝 炎 * 表 示 的 是 诊 断 的 传 统 血 清 学 指 标, 其 余 的 自 身 抗 体 在 传 统 抗 体 指 标 缺 失 的 情 况 下 有 助 于 诊 断 在 的 价 值 1 型 的 诊 断 1 型 的 诊 断 2 型 的 诊 断 2 型 的 诊 断 预 后 指 标 严 重 疾 病 1 型 的 诊 断 将 隐 源 性 肝 炎 重 新 分 类 为 1 型 的 诊 断 严 重 疾 病 预 后 指 标 复 发 治 疗 依 赖 2 型 的 诊 断 预 后 指 标 严 重 疾 病 组 织 学 活 动 性 复 发 停 药 后 消 失 诊 断 APECED 肝 炎 表 5. 免 疫 抑 制 治 疗 指 征 绝 对 指 征 血 清 AST 10 ULN 血 清 AST 5 ULN 和 γ- 球 蛋 白 2 ULN 桥 接 坏 死 或 多 腺 泡 ( 小 叶 ) 坏 死 无 力 症 状 相 对 指 征 症 状 ( 乏 力 关 节 痛 黄 疸 ) 血 清 AST 和 / 或 γ- 球 蛋 白 低 于 绝 对 标 准 界 面 性 肝 炎 骨 质 疏 松 情 绪 不 稳 高 血 压 糖 尿 病 血 细 胞 减 少 (WBC 2.5 10 9 /L, 或 PLT 50 10 9 /L) 无 治 疗 指 征 无 症 状 伴 血 清 AST 和 γ- 球 蛋 白 正 常 或 接 近 正 常 非 活 动 肝 硬 化 或 轻 度 汇 管 区 炎 症 严 重 血 细 胞 减 少 (WBC 2.5 10 9 /L, 或 PLT 50 10 9 /L) 或 已 知 的 TPMT 活 性 缺 乏, 不 能 硫 唑 嘌 呤 治 疗 椎 骨 压 缩 精 神 病 脆 性 糖 尿 病 未 控 制 高 血 压, 已 知 对 泼 尼 松 或 硫 唑 嘌 呤 治 疗 不 耐 受 2.5 10 9 /L, 或 血 小 板 计 数 低 于 50 10 9 /L) 的 患 者, 或 已 知 巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 完 全 缺 乏 的 患 者 避 免 使 用 硫 唑 嘌 呤 ( 表 5) 儿 童 患 者 诊 断 时 无 论 是 否 有 症 状 应 开 始 免 疫 抑 制 治 疗 治 疗 药 物 成 人 的 治 疗 方 案 是 泼 尼 松 ( 起 始 剂 量 30

肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 MANNS ET AL. 109 表 6. 成 人 自 身 免 疫 性 肝 炎 的 治 疗 方 案 联 合 治 疗 硫 唑 嘌 呤 (mg/ 日 ) 治 疗 时 间 泼 尼 松 *(mg/ 日 ) USA (mg/ 日 ) EU (mg/kg/ 日 ) 泼 尼 松 单 独 治 疗 *(mg/ 日 ) 第 1 周 30 50 1-2 60 第 2 周 20 50 1-2 40 第 3 周 15 50 1-2 30 第 4 周 15 50 1-2 30 维 持 至 治 疗 终 点 10 50 1-2 20 选 择 理 由 绝 经 后 妇 女, 骨 质 疏 松, 椎 骨 压 缩, 脆 性 糖 尿 病, 血 象 减 少, 巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 缺 陷, 妊 娠, 痤 疮, 肥 胖, 情 绪 不 稳, 高 血 压 活 动 的 恶 性 肿 瘤, 短 疗 程 治 疗 ( 6 个 月 ) * 等 效 剂 量 的 泼 尼 松 龙 可 以 替 代 泼 尼 松 表 7. 儿 童 自 身 免 疫 性 肝 炎 的 治 疗 方 案 初 始 治 疗 维 持 治 疗 停 药 指 标 单 用 泼 尼 松 1-2 mg/kg/ 日 ( 最 大 量 60 mg/ 日 ) 2 周 泼 尼 松 在 6-8 周 内 减 量 至 0.1-0.2 mg/kg/ 日, 或 5 mg/ 日 治 疗 过 程 中 肝 功 能 持 续 正 常 1-2 年 或 联 合 硫 唑 嘌 呤 1-2 mg/kg/ 日 2 周 若 最 初 加 用 了 硫 唑 嘌 呤, 硫 唑 嘌 呤 剂 量 不 变 整 个 治 疗 过 程 无 复 燃 肝 活 检 无 活 动 性 炎 症 mg/ 日, 在 4 周 内 减 量 至 10 mg/ 日 ) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (50 mg/ 日 或 1-2 mg/kg/ 日 ), 或 大 剂 量 泼 尼 松 单 独 治 疗 ( 起 始 剂 量 40-60 mg/ 日, 在 4 周 内 减 量 至 20 mg/ 日 ) 联 合 治 疗 是 优 先 选 择, 泼 尼 松 龙 可 等 效 剂 量 替 换 泼 尼 松 儿 童 患 者 的 治 疗 方 案 是 泼 尼 松 ( 起 始 剂 量 1-2 mg//kg 日, 最 大 剂 量 60 mg/ 日 ) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (1-2 mg/kg/ 日 ), 或 6- 巯 基 嘌 呤 (1.5 mg/kg/ 日 )( 表 7) 长 期 接 受 糖 皮 质 激 素 治 疗 的 患 者 在 治 疗 基 线 及 每 年 监 测 骨 骼 疾 病 骨 骼 疾 病 的 辅 助 治 疗 包 括 规 律 的 非 负 重 运 动 维 生 素 D 钙 剂 和 骨 活 性 药 物 如 二 磷 酸 盐 先 前 未 接 种 HAV HBV 疫 苗 或 对 这 类 病 毒 易 感 者, 在 治 疗 前 免 疫 接 种 治 疗 相 关 的 副 作 用 糖 皮 质 激 素 相 关 的 副 作 用 糖 皮 质 激 素 治 疗 2 年,80% 的 患 者 出 现 外 貌 的 改 变, 包 括 满 月 脸 水 牛 背 妊 娠 纹 体 重 增 加 痤 疮 秃 发 和 面 部 多 毛 严 重 副 作 用 包 括 伴 椎 骨 压 缩 的 骨 质 疏 松 脆 性 糖 尿 病 精 神 病 胰 腺 炎 机 会 性 感 染 控 制 不 良 的 高 血 压 和 恶 性 肿 瘤 严 重 合 并 症 不 常 见, 但 常 常 发 生 在 泼 尼 松 单 药 (20 mg/ 日 ) 长 疗 程 治 疗 期 间 ( 超 过 18 个 月 ) 硫 唑 嘌 呤 相 关 的 副 作 用 在 治 疗 中 硫 唑 嘌 呤 的 副 作 用 包 括 胆 汁 瘀 积 性 肝 炎 胰 腺 炎 恶 心 呕 吐 皮 疹 机 会 性 感 染 骨 髓 抑 制 和 恶 性 肿 瘤 ( 表 8) 硫 唑 嘌 呤 主 要 的 副 作 用 是 血 细 胞 减 少, 最 严 重 的 后 果 是 骨 髓 衰 竭 ( 表 8) 患 者 硫 唑 嘌 呤 治 疗 血 细 胞 减 少 的 发 生 率 为 46%, 约 6% 的 患 者 出 现 严 重 的 血 液 异 常 巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 活 性 的 基 因 型 表 型 的 测 定 并 不 能 预 测 该 毒 性 的 发 生 这 些 患 者 血 细 胞 减 少 最 常 见 的 原 因 是 肝 硬 化 所 致 的 脾 功 能 亢 进 硫 唑 嘌 呤 治 疗 患 者 需 每 6 个 月 评 估 血 象 特 殊 人 群 的 药 物 毒 性 风 险 肝 硬 化 患 者 药 物 毒 副 作 用 在 肝 硬 化 患 者 发 生 的 风 险 高 于 没 有 肝 硬 化 的 患 者 (25% 比 8%) 肝 硬 化 患 者 血 细 胞 减 少 多 见, 血 细 胞 减 少 削 弱 了 患 者 对 硫 唑 嘌 呤 的 耐 受 性 肝 硬 化 患 者 在 治 疗 期 间 需 密 切 监 测 血 象, 血 细 胞 减 少 者 在 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 须 评 估 巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 活 性 妊 娠 很 多 经 验 提 示 孕 妇 与 新 生 儿 均 能 很 好 耐 受 治 疗 主 要 的 风 险 是 早 产, 婴 儿 的 死 亡 率 直 接 与 早 产 程 度 相 关 FDA 规 定 硫 唑 嘌 呤 的 妊 娠 级 别 为 D 级, 在 怀 孕 的 小 鼠 致 先 天 畸 形, 因 Crohn 病 接 受 治 疗 的 母

110 MANNS ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 表 8. 成 人 自 身 免 疫 性 肝 炎 治 疗 相 关 的 副 作 用 泼 尼 松 相 关 副 作 用 类 型 发 生 率 外 貌 ( 常 轻 微 ) 80% (2 年 后 ) 满 月 脸 水 牛 背 体 重 增 加 秃 发 多 毛 躯 体 ( 常 轻 微 ) 情 绪 不 稳 糖 耐 量 异 常 白 内 障 躯 体 ( 严 重 ) 13% ( 治 疗 结 束 时 ) 骨 质 疏 松 椎 骨 压 缩 脆 性 糖 尿 病 精 神 病 控 制 不 良 高 血 压 炎 症 / 新 生 物 少 见 胰 腺 炎 机 会 性 感 染 恶 性 肿 瘤 摘 自 Czaja AJ. Expert Opin Drug Saf 2008;7:319-333. 硫 唑 嘌 呤 相 关 副 作 用 类 型 发 生 率 血 液 学 ( 轻 度 ) 46% ( 尤 其 肝 硬 化 者 ) 血 细 胞 减 少 血 液 学 ( 重 度 ) 6% ( 治 疗 结 束 时 ) 白 细 胞 减 少 血 小 板 减 少 躯 体 ( 常 轻 微 ) 5% 恶 心 呕 吐 皮 疹 发 热 关 节 痛 新 生 物 3% (10 年 后 ) 非 肝 细 胞 血 液 / 肠 道 少 见 ( 治 疗 结 束 时 ) 骨 髓 衰 竭 绒 毛 萎 缩 吸 收 不 良 妊 娠 期 致 畸 少 见 ( 理 论 上 ) 亲 和 新 生 儿 可 检 测 到 低 水 平 的 6- 巯 鸟 嘌 呤 核 苷 酸 ( 表 8) 硫 唑 嘌 呤 致 畸 在 理 论 上 是 可 能 的, 但 接 受 硫 唑 嘌 呤 治 疗 的 母 亲 并 没 有 出 生 缺 陷 增 加 的 报 道 建 议 治 疗 前 必 须 评 价 糖 皮 质 激 素 的 可 能 的 副 作 用 FDA 将 硫 唑 嘌 呤 的 妊 娠 级 别 归 为 D 级, 若 可 能, 在 孕 期 停 用 硫 唑 嘌 呤 必 须 预 见 到 产 后 加 重, 在 预 产 期 前 2 周 重 新 开 始 标 准 治 疗, 产 后 每 3 周 密 切 监 测 ALT 或 AST 水 平, 至 少 3 个 月 硫 唑 嘌 呤 治 疗 前 和 治 疗 过 程 中 血 细 胞 减 少 的 患 者 应 评 估 巯 嘌 呤 甲 基 转 移 酶 活 性 治 疗 终 点 关 于 疗 程 的 长 短 并 没 有 规 定 缓 解 所 有 成 人 患 者 应 该 有 机 会 获 得 停 药 后 持 久 缓 解 缓 解 常 发 生 在 2 年 后 组 织 学 改 善 滞 后 于 临 床 和 实 验 室 3-8 个 月 结 束 治 疗 前, 肝 活 检 是 确 认 疾 病 完 全 缓 解 理 想 治 疗 终 点 的 唯 一 方 法 治 疗 过 程 中 血 清 AST γ- 球 蛋 白 正 常 的 患 者 约 55% 存 在 界 面 性 肝 炎, 而 这 些 患 者 在 停 止 治 疗 后 易 复 发 因 此 推 荐 在 停 止 免 疫 抑 制 剂 治 疗 前 进 行 肝 活 检 糖 皮 质 激 素 长 期 治 疗 患 者 需 评 估 肾 上 腺 功 能 不 全 减 量 及 停 药 后 需 评 价 疾 病 的 活 动 性, 包 括 症 状 的 出 现 ( 乏 力 关 节 痛 和 厌 食 ) 反 映 肝 脏 炎 症 的 实 验 室 指 标 ( 血 清 AST γ- 球 蛋 白 水 平 ) 减 量 过 程 中 每 3 周 检 测 实 验 室 指 标 直 至 停 药 后 3 个 月 以 后 每 3 个 月 6 个 月 每 年 复 查 治 疗 失 败 治 疗 失 败 是 指 患 者 对 传 统 治 疗 方 案 依 从 性 良 好, 而 临 床 实 验 室 和 组 织 学 恶 化 治 疗 失 败 的 患 者 可 大 剂 量 泼 尼 松 单 药 (60 mg/ 日 ), 或 泼 尼 松 (30 mg/ 日 ) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (150 mg/ 日 ), 此 剂 量 至 少 维 持 一 月, 血 清 AST 水 平 改 善 后 泼 尼 松 和 硫 唑 嘌 呤 每 月 减 量 直 至 传 统 的 维 持 剂 量 不 完 全 应 答 定 义 是 延 长 治 疗 改 善 了 临 床 实 验 室 和 组 织 学

肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 MANNS ET AL. 111 表 9. 治 疗 终 点 治 疗 终 点 标 准 缓 解 症 状 消 失, 血 清 转 氨 酶 胆 红 素 和 γ- 球 蛋 白 正 常, 肝 组 织 学 正 常 或 静 止 性 肝 硬 化 治 疗 失 败 依 从 性 好 但 临 床 实 验 室 和 组 织 学 恶 化, 出 现 黄 疸 腹 水 或 肝 性 脑 病 不 完 全 应 答 依 从 性 好, 治 疗 2-3 年 后 临 床 实 验 室 和 组 织 学 部 分 改 善 或 无 改 善, 情 况 无 恶 化 药 物 毒 性 不 能 容 忍 的 外 貌 改 变, 骨 质 疏 松 情 绪 不 稳 控 制 不 良 的 高 血 压 脆 性 糖 尿 病 进 行 性 血 细 胞 减 少 方 案 6 周 内 泼 尼 松 逐 渐 撤 药 每 3 周 检 测 血 清 AST 总 胆 红 素 和 γ- 球 蛋 白 直 至 停 药 后 3 个 月, 每 6 个 月 复 查 实 验 室 指 标 至 少 1 年, 以 后 每 年 复 查 泼 尼 松 60 mg/ 日, 或 30 mg/ 日 联 合 硫 唑 嘌 呤 150 mg/ 日, 至 少 1 月 泼 尼 松 每 月 减 量 10 mg, 硫 唑 嘌 呤 每 月 减 量 50 mg 直 至 标 准 治 疗 泼 尼 松 每 月 减 量 2.5 mg 直 至 尽 可 能 最 低 剂 量 ( 10 mg/ 日 ) 以 防 止 血 清 AST 或 ALT 异 常 恶 化 如 果 泼 尼 松 不 耐 受, 硫 唑 嘌 呤 (2 mg/kg/ 日 ) 作 为 替 代 治 疗 药 物 减 量 或 停 药, 能 耐 受 药 物 调 整 剂 量 维 持 治 疗 指 标, 但 没 有 达 到 完 全 缓 解 治 疗 36 个 月 后,13% 的 患 者 没 有 完 全 缓 解 而 归 入 不 完 全 应 答 此 时 应 考 虑 其 他 治 疗 长 期 小 剂 量 泼 尼 松 治 疗, 并 每 月 减 量 2.5 mg 直 至 最 低 剂 量 ( 10 mg/ 日 ) 而 血 清 AST 和 ALT 维 持 正 常 药 物 毒 性 13% 的 患 者 因 药 物 毒 性 而 停 止 治 疗 或 更 换 治 疗 耐 受 药 物 ( 泼 尼 松 或 硫 唑 嘌 呤 ) 调 整 剂 量 并 维 持 治 疗, 以 避 免 临 床 和 实 验 室 指 标 的 恶 化 儿 童 患 者 的 治 疗 终 点 儿 童 患 者 的 治 疗 终 点 与 成 人 相 似 泼 尼 松 单 药 或 泼 尼 松 联 合 硫 唑 嘌 呤 治 疗 的 前 2-4 周, 几 乎 所 有 患 儿 的 肝 功 能 改 善 其 中 80%-90% 在 6-12 个 月 达 到 实 验 室 缓 解 大 多 数 治 疗 方 案 是 大 剂 量 泼 尼 松 (1-2 mg/ kg/ 日 )2 周, 然 后 在 6-8 周 内 逐 渐 减 量 至 维 持 剂 量 (0.1-0.2 mg/kg/ 日 或 5 mg/ 日 ) 建 议 治 疗 期 间 每 3-6 个 月 监 测 血 清 AST 或 ALT 总 胆 红 素 γ- 球 蛋 白 和 IgG 治 疗 应 持 续 至 血 清 AST 或 ALT 总 胆 红 素 γ- 球 蛋 白 或 IgG 水 平 正 常 和 肝 脏 组 织 学 没 有 炎 症 活 动 治 疗 24 个 月 后, 在 停 止 免 疫 抑 制 治 疗 之 前 患 者 至 少 有 短 期 的 生 化 缓 解 传 统 治 疗 过 程 中, 临 床 实 验 室 检 查 和 组 织 学 恶 化 ( 治 疗 失 败 ), 大 剂 量 泼 尼 松 单 药 (60 mg/ 日 ), 或 泼 尼 松 (30 mg/ 日 ) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (150 mg/ 日 ) 治 疗 治 疗 至 少 36 个 月, 临 床 实 验 室 和 组 织 学 改 善 但 不 满 足 治 疗 终 点 标 准 ( 不 完 全 应 答 ), 需 长 期 泼 尼 松 治 疗 或 硫 唑 嘌 呤 维 持, 并 调 整 剂 量 确 保 症 状 消 失 和 实 验 室 指 标 稳 定 改 善 不 耐 受 药 物 ( 药 物 毒 性 ) 者, 药 物 减 量 甚 至 停 药 停 药 复 发 复 发 指 在 治 疗 诱 导 缓 解 和 停 药 后 疾 病 的 再 活 动 特 征 是 血 清 AST 水 平 超 过 3 倍 ULN 和 / 或 血 清 γ- 球 蛋 白 超 过 2 g/dl 这 种 程 度 的 实 验 室 改 变 几 乎 都 伴 有 界 面 性 肝 炎 的 再 次 出 现 因 而 不 需 要 肝 活 检 来 证 实 复 发 复 发 的 优 先 治 疗 是 泼 尼 松 联 合 硫 唑 嘌 呤, 直 至 再 次 临 床 和 实 验 室 缓 解, 然 后 泼 尼 松 减 量 而 硫 唑 嘌 呤 加 量 硫 唑 嘌 呤 增 至 2 mg/kg/ 日, 同 时 泼 尼 松 逐 渐 减 量 停 药 硫 唑 嘌 呤 作 为 维 持 治 疗 另 一 个 治 疗 方 案 是 尽 可 能 将 泼 尼 松 剂 量 调 整 至 最 小 剂 量, 而 同 时 保 持 血 清 AST 水 平 正 常 或 低 于 3 倍 ULN 将 血 清 AST 水 平 降 至 3 倍 ULN 以 下 减 少 了 组 织 学 界 面 性 肝 炎 的 可 能 性 低 于 10 mg / 日 的 泼 尼 松 剂 量 通 常 能 很 好 的 长 期 耐 受 回 顾 性 分 析 提 示 长 期 维 持 治 疗 并 不 意 味 着 终 身 治 疗 经 过 69±8 个 月 的 随 访, 12% 的 患 者 持 久 停 药, 所 有 药 物 停 用 后 5 年 13% 的 患 者 持 续 缓 解 儿 童 患 者 复 发 率 与 成 人 相 似 或 高 于 成 人 建 议 停 药 后 首 次 复 发, 应 再 次 治 疗, 方 案 是 泼 尼 松 联 合 硫 唑 嘌 呤, 然 后 减 量 至 单 药 治 疗, 硫 唑 嘌 呤 (2 mg/kg/ 日 ) 作 为 长 期 维 持 治 疗, 对 硫 唑 嘌 呤 不 耐 受 患 者 可 小 剂 量 泼 尼 松 ( 10 mg / 日 ) 维 持 先 前 复 发 患 者, 至 少 治 疗 24 个 月 后, 血 清 AST 或 ALT 持 续 正 常, 从 长 期 硫 唑 嘌 呤 或 小 剂 量 泼 尼 松 维 持 治 疗 逐 渐 减 量 的 决 定 必 须 慎 重 权 衡 利 弊

112 MANNS ET AL. 肝 脏 病 学 中 文 版 第 5 卷 第 3 期 应 答 不 理 想 的 经 验 性 治 疗 成 人 治 疗 失 败 在 考 虑 其 他 药 物 ( 如 环 胞 素 他 克 莫 司 或 吗 替 麦 考 酚 酯 ) 前, 应 先 大 剂 量 泼 尼 松 单 药 (60 mg/ 日 ), 或 泼 尼 松 (30 mg/ 日 ) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (150 mg/ 日 ) 治 疗 治 疗 失 败 的 经 验 性 治 疗 中, 吗 替 麦 考 酚 酯 或 环 胞 素 是 经 验 最 多 的 药 物 吗 替 麦 考 酚 酯 (2 g/ 日, 口 服 ) 是 目 前 最 有 前 景 的 药 物 对 依 从 性 好 仍 然 恶 化 的 儿 童 患 者, 泼 尼 松 和 硫 唑 嘌 呤 应 增 加 剂 量 他 们 可 能 是 需 接 受 肝 移 植 的 人 群 肝 移 植 患 者 考 虑 肝 移 植 指 征 是 急 性 肝 衰 竭 失 代 偿 肝 硬 化 MELD 评 分 15 分 或 符 合 移 植 标 准 的 肝 细 胞 癌 (HCC) 移 植 后 复 发 应 予 适 宜 剂 量 的 泼 尼 松 和 硫 唑 嘌 呤 治 疗, 或 加 大 剂 量 的 糖 皮 质 激 素 和 优 化 的 钙 神 经 素 抑 制 剂 ( 首 选 他 克 莫 司 ), 仍 不 理 想, 用 环 孢 素 替 代 他 克 莫 司, 西 罗 莫 司 替 换 钙 神 经 素 抑 制 剂 对 可 能 进 展 至 移 植 物 失 败 的 难 治 性 复 发 性 应 考 虑 再 次 肝 移 植