第 四 节 高 分 子 溶 液 剂 概 述 高 分 子 溶 液 的 性 质 高 分 子 溶 液 的 制 备 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 1
一 概 述 胶 体 分 散 体 系 包 括 高 分 子 溶 液 和 溶 胶, 分 散 相 质 点 大 小 均 在 1~100nm 高 分 子 溶 液 (polymer solutions) 为 高 分 子 化 合 物 溶 解 于 溶 剂 中 制 成 的 均 相 液 体 制 剂, 属 热 力 学 稳 定 体 系 以 水 为 溶 剂 的 称 为 亲 水 性 高 分 子 溶 液 剂, 又 称 亲 水 胶 ( hydrogel), 或 胶 浆 剂 以 非 水 溶 剂 制 备 的 高 分 子 溶 液 剂 称 为 非 水 性 高 分 子 溶 液 剂 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 2
高 分 子 溶 液 的 性 质 高 分 子 溶 液 的 荷 电 性 纤 维 素 树 胶 类 ( 淀 粉 阿 拉 伯 胶 西 黄 蓍 胶 ) 海 藻 酸 钠 含 羧 基 (-COOH), 一 定 条 件 下 带 负 电 荷 (-COO - ) 血 红 素, 壳 聚 糖 含 氨 基 (-NH 2 ), 一 定 条 件 下 带 正 电 荷 (-NH 3+ ) 明 胶, 蛋 白 质 ( 含 -COOH 和 -NH 2 ) 等 电 点 时 不 带 电 溶 液 ph< 等 电 点, 带 正 电 荷, 如 胃 蛋 白 酶 在 ph2 以 下 带 正 电 荷, 明 胶 ph4 以 下 带 正 电 荷 溶 液 ph> 等 电 点, 带 负 电 荷 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 3
高 分 子 溶 液 的 荷 电 性 蛋 白 质 溶 液 在 等 电 点 时, 性 质 发 生 突 变, 如 黏 度, 渗 透 压, 溶 解 度, 电 导 率 都 变 为 最 小 值 荷 电 性 是 高 分 子 溶 液 稳 定 的 因 素 之 一 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 4
二 高 分 子 溶 液 的 性 质 ( 聚 结 特 性 ) 含 大 量 亲 水 基 团 ( 极 性 基 团 ), 能 发 生 水 化 作 用 -COOH,-OH,-NH 2 分 子 周 围 形 成 牢 固 水 化 膜, 阻 止 质 点 相 互 聚 集 是 稳 定 的 主 要 因 素 聚 结 现 象 少 量 电 解 质 不 会 发 生 聚 集 大 量 电 解 质 盐 析 (salting out) 由 于 电 解 质 强 烈 的 水 化 作 用, 夺 去 高 分 子 水 化 膜 的 水 分, 使 高 分 子 沉 淀 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 5
聚 结 特 性 加 入 脱 水 剂 ( 乙 醇, 丙 酮 等 ), 破 坏 水 化 膜 聚 结 其 他 原 因 如 盐 类, 射 线,pH 值, 絮 凝 剂 等 破 坏 水 化 膜, 发 生 沉 淀 絮 凝 现 象 两 种 带 相 反 电 荷 的 高 分 子 溶 液 由 于 电 荷 中 和 发 生 聚 结 沉 淀 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 6
高 分 子 溶 液 性 质 ( 胶 凝 性 ) 一 些 亲 水 胶 ( 如 明 胶 ) 在 温 热 条 件 下 为 粘 稠 性 流 动 液 体, 温 度 降 低 时 形 成 凝 胶 凝 胶 呈 链 状 分 散 的 高 分 子 形 成 网 状 结 构, 将 分 散 介 质 全 部 包 含 在 网 状 结 构 中, 形 成 不 流 动 的 半 固 体 状 物 胶 凝 形 成 凝 胶 的 过 程 干 胶 凝 胶 失 去 网 状 结 构 中 的 水 分, 体 积 缩 小, 形 成 干 燥 固 体 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 7
高 分 子 溶 液 性 质 ( 渗 透 压, 黏 度 与 分 子 量 ) 高 分 子 的 渗 透 压 亲 水 性 高 分 子 溶 液 有 较 高 渗 透 压, 渗 透 压 (π) 大 小 与 高 分 子 溶 液 的 浓 度 (C) 有 关 π/c=rt/m=bc 可 见,π/C 与 浓 度 C 呈 直 线 关 系 高 分 子 溶 液 的 黏 度 与 分 子 量 高 分 子 溶 液 的 黏 度 与 分 子 量 的 关 系 为 : [η]=km α 其 中 η 为 溶 液 黏 度,M 为 高 分 子 化 合 物 的 分 子 量, K, α 为 常 数, 实 际 应 用 中, 可 用 黏 度 法 求 算 高 分 子 的 分 子 量 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 8
三 高 分 子 溶 液 的 制 备 胶 溶 形 成 高 分 子 溶 液 的 过 程 称 为 胶 溶 溶 胀 过 程 高 分 子 物 质 在 溶 解 时, 首 先 经 过 溶 胀 过 程 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 9
有 限 溶 胀 与 无 限 溶 胀 有 限 溶 胀 水 分 子 进 入 高 分 子 间 空 隙, 使 其 体 积 增 大 的 过 程 无 限 溶 胀 水 分 子 不 断 进 入 高 分 子 的 分 子 间 隙, 降 低 了 高 分 子 化 合 物 的 分 子 间 力, 使 溶 胀 继 续 进 行, 最 后 完 全 分 散 在 水 中 形 成 高 分 子 溶 液 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 10
有 限 溶 胀 与 无 限 溶 胀 胶 溶 过 程 的 速 度 和 条 件 依 高 分 子 品 种 不 同 而 不 同 明 胶 碎 成 小 块, 水 中 浸 泡 3~4 小 时, 使 完 成 有 限 溶 胀, 然 后 加 热 搅 拌 形 成 澄 明 溶 液 甲 基 纤 维 素 冷 水 中 完 成 胶 溶 过 程 胃 蛋 白 酶 撒 在 水 面, 待 其 自 然 溶 胀 后, 再 搅 拌 形 成 溶 液 淀 粉 水 中 立 即 膨 胀, 必 须 加 热 至 60 ~70 才 能 完 成 无 限 溶 胀 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 11
胃 蛋 白 酶 合 剂 (P( P 29, 自 学 ) 注 意 回 答 以 下 问 题 处 方 中 为 什 么 加 入 稀 盐 酸, 制 备 时 为 什 么 要 先 用 水 稀 释 稀 盐 酸? 为 什 么 要 将 胃 蛋 白 酶 撒 在 液 面 上, 待 其 自 然 溶 胀, 再 缓 缓 搅 匀? 本 品 为 什 么 不 宜 过 滤? 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 12
第 五 节 溶 胶 剂 (Sols) 概 述 由 固 体 药 物 的 微 细 粒 子 ( 多 分 子 聚 集 体 ) 分 散 在 水 中 形 成 的 非 均 相 分 散 体 系, 又 称 疏 水 胶 体 溶 液 质 点 小 (1-100nm), 具 强 烈 布 朗 运 动, 具 有 动 力 学 稳 定 性 分 散 度 大, 表 面 自 由 能 高, 热 力 学 不 稳 定 体 系, 易 发 生 聚 集, 聚 集 后 可 能 发 生 聚 沉 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 13
二, 溶 胶 的 构 造 和 性 质 溶 胶 的 双 电 层 构 造 溶 胶 的 性 质 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 14
液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 15
双 电 层 与 电 位 动 电 (ζ( 电 位 ) 吸 附 层 : 由 吸 附 的 带 电 离 子 和 反 离 子 构 成 扩 散 层 : 由 少 数 扩 散 到 溶 液 中 的 反 离 子 构 成 双 电 层 (electric double layer): 亦 称 扩 散 双 电 层, 即 带 相 反 电 荷 的 吸 附 层 和 扩 散 层 ζ- 电 位 (zeta-potential): 即 双 电 层 之 间 的 电 位 差 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 16
溶 胶 的 结 构 具 有 双 电 层 结 构 胶 粒 在 水 中, 形 成 吸 附 层 和 扩 散 层 电 性 相 反 的 电 层 具 有 电 动 电 位 (ζ 电 位 ) 吸 附 层 与 扩 散 层 电 荷 相 反, 胶 粒 与 分 散 介 质 之 间 存 在 电 位 差 ζ 电 位 高 低 与 稳 定 性 有 关 质 点 因 双 电 层 而 水 化, 胶 粒 外 形 成 水 化 膜 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 17
溶 胶 的 性 质 溶 胶 因 双 电 层 结 构 而 带 电, 在 电 场 作 用 下 产 生 界 面 动 电 现 象 溶 胶 的 电 泳 现 象 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 18
溶 胶 的 稳 定 性 热 力 学 不 稳 定 性 表 现 为 聚 结, 动 力 学 不 稳 定 性 表 现 为 沉 降 ζ 电 位 表 示 胶 粒 间 的 斥 力, 可 用 ξ 电 位 作 为 估 计 溶 胶 稳 定 性 的 指 标 ζ 电 位 高, 表 示 胶 粒 之 间 的 斥 力 大, 胶 粒 不 易 碰 撞 聚 结 ζ 电 位 低 于 25mv, 溶 胶 聚 集 速 度 增 大 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 19
溶 胶 的 稳 定 性 ( 续 ) 电 解 质 作 用 电 解 质 可 使 扩 散 层 变 薄, ζ 电 位 降 低, 胶 粒 易 合 并 聚 集 高 分 子 化 合 物 的 保 护 作 用 溶 胶 中 加 入 足 够 量 的 高 分 子 溶 液, 可 在 溶 胶 粒 子 表 面 形 成 吸 附 层, 使 胶 粒 不 易 聚 集, 提 高 了 溶 胶 稳 定 性, 加 入 的 亲 水 胶 称 为 保 护 胶 体 溶 胶 的 相 互 作 用 带 相 反 电 荷 的 溶 胶 互 相 混 合, 当 总 电 荷 量 相 等 时, 会 发 生 沉 淀 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 20
亲 水 胶 疏 水 胶 为 单 相 分 散 体 系 热 力 学 稳 定 体 系, 不 需 加 稳 定 剂 黏 度 与 渗 透 压 大 分 散 相 与 分 散 媒 之 间 有 亲 和 力 为 多 相 分 散 体 系 热 力 学 不 稳 定 体 系, 需 加 稳 定 剂 黏 度 与 渗 透 压 小 分 散 相 与 分 散 媒 之 间 没 有 亲 和 力 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 21
亲 水 胶 疏 水 胶 Tyndall 效 应 不 明 显 布 朗 运 动 不 明 显 Tyndall 效 应 明 显 存 在 布 朗 运 动, 增 加 动 力 学 稳 定 性 小 量 电 解 质 无 反 应, 大 量 时 能 引 起 盐 析 小 量 电 解 质 即 可 引 起 沉 淀 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 22
三, 溶 胶 的 制 备 分 散 法 应 用 研 磨 法 胶 溶 法 超 声 波 分 散 法 凝 聚 法 药 物 的 真 溶 液 因 物 理 或 化 学 反 应 形 成 胶 粒 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 23
1 分 散 法 : 1 研 磨 法 : 系 用 机 械 粉 碎 的 方 法, 适 用 于 脆 而 易 碎 的 药 物, 对 于 柔 韧 性 的 药 物 必 须 使 其 硬 化 后 才 能 研 磨, 生 产 上 用 胶 体 磨 进 行 研 磨, 若 研 磨 一 次 分 散 度 不 够 时, 可 反 复 研 磨 转 速 达 10000rpm 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 24
1,, 分 散 法 2 胶 溶 法 ( 解 胶 法 ) 利 用 在 细 小 的 沉 淀 中 加 入 电 解 质, 使 沉 淀 的 粒 子 吸 附 电 荷 逐 渐 分 散 的 方 法 如 AgCl+AgNO 3 AgCl 3 超 声 分 散 法 用 20000Hz 以 上 超 声 波 所 产 生 的 能 量 使 分 散 粒 子 分 散 成 溶 胶 剂 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 25
2,, 凝 聚 法 1 物 理 凝 聚 法 改 变 分 散 介 质 的 性 质 使 溶 液 凝 集 成 溶 胶 2 化 学 凝 聚 法 借 助 于 氧 化 还 原 水 解 复 分 解 等 化 学 反 应 制 备 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 26
第 六 节 混 悬 剂 概 述 物 理 稳 定 性 混 悬 剂 的 稳 定 剂 混 悬 剂 的 制 备 评 价 混 悬 剂 的 方 法 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 27
一 概 述 混 悬 剂 (suspensions) 指 难 溶 性 固 体 药 物 以 微 粒 状 态 分 散 在 液 体 介 质 中 形 成 的 非 均 相 分 散 体 系 分 散 相 微 粒 一 般 0.5μm~10 μm, 也 可 达 50μm 分 散 介 质 大 多 为 水, 也 可 为 植 物 油 分 散 相 可 达 50%, 也 可 制 成 干 粉 形 式, 临 用 时 加 水 分 散 干 混 悬 剂 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 28
液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 29
下 列 情 况 可 考 虑 制 成 混 悬 剂 药 物 的 剂 量 超 过 了 溶 解 度 不 能 以 溶 液 剂 给 药 醋 酸 氢 化 可 的 松 难 溶 性 药 物 需 制 成 液 体 制 剂 供 临 床 应 用 儿 童 或 老 人 用 药 两 种 溶 液 混 合 时 溶 解 度 降 低 析 出 固 体 成 分 的 药 物 为 了 产 生 缓 释 作 用 的 药 物 胰 岛 素 锌 混 悬 液 提 高 在 水 溶 液 中 稳 定 性 的 药 物 制 成 难 溶 性 衍 生 物 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 30
不 宜 制 成 混 悬 剂 的 药 物 ( 安 全 性 ) 毒 药 剂 量 小 的 药 物 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 31
混 悬 剂 的 质 量 要 求 化 学 性 质 稳 定, 符 合 一 般 液 体 制 剂 的 质 量 要 求 (P18); 颗 粒 应 细 腻 均 匀, 颗 粒 大 小 符 合 该 剂 型 要 求 ; 微 粒 沉 降 速 度 应 很 慢, 沉 降 后 不 应 结 成 块 状, 轻 摇 后 能 迅 速 再 均 匀 分 散 ; 应 有 一 定 黏 度 要 求 ; 外 用 混 悬 剂 应 易 于 涂 布 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 32
二 混 悬 剂 的 物 理 稳 定 性 化 学 稳 定 性 取 决 于 主 药 性 质 物 理 稳 定 性 既 是 动 力 学 不 稳 定 体 系, 又 是 热 力 学 不 稳 定 体 系 处 方 设 计 应 考 虑 微 粒 沉 降 与 聚 集 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 33
( 一 ) 混 悬 粒 子 的 沉 降 混 悬 剂 分 散 相 微 粒 大 于 胶 粒, 易 受 重 力 作 用 而 沉 降, 沉 降 速 度 符 合 Stoke s 定 律 : V= 2r 2 ( 1 2 9 ) g 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 34
沉 降 (sedimentation) 沉 降 速 度 V 正 比 于 r 2,ρ 1 -ρ 2 V 反 比 于 η 增 加 混 悬 剂 动 力 学 稳 定 性 的 方 法 : 减 小 粒 度 r( 最 有 效 ); 增 加 介 质 黏 度 η ; 调 节 介 质 密 度 以 降 低 ( ρ 1 -ρ 2 ) V= 2r 2 ( 1 2 9 ) g 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 35
( 二 ) 微 粒 的 荷 电 与 水 化 混 悬 微 粒 表 面 的 电 荷 与 介 质 中 的 反 离 子 之 间 可 构 成 双 电 层, 产 生 ζ 电 位, 微 粒 周 围 形 成 水 化 膜, 微 粒 的 电 荷 与 水 化 膜 均 能 阻 碍 微 粒 的 合 并 加 入 电 解 质 时,ζ 电 位 与 水 化 膜 发 生 改 变, 稳 定 性 受 到 影 响, 疏 水 性 药 物 对 电 解 质 更 敏 感 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 36
( 三 ) 絮 凝 与 反 絮 凝 混 悬 剂 中 微 粒 分 散 度 较 大, 表 面 自 由 能 较 高 表 面 自 由 能 与 表 面 积 的 关 系 : F s, L A F 的 降 低, 决 定 于 σ S,L 和 A 的 降 低 加 入 表 面 活 性 剂 润 湿 剂 和 助 悬 剂 可 降 低 表 面 张 力 σ S,L, 适 当 絮 凝 可 降 低 A 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 37
絮 凝 (flocculation)( 向 混 悬 剂 中 加 入 适 当 电 解 质, 使 ζ 电 位 降 低 到 一 定 程 度 ( 一 般 在 20-25mv), 混 悬 颗 粒 变 成 疏 松 的 絮 状 聚 集 体 沉 降 这 一 过 程 称 为 絮 凝, 絮 凝 沉 淀 物 体 积 较 大, 振 摇 后 容 易 再 分 散 成 为 均 匀 混 悬 液 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 38
反 絮 凝 (deflocculation) 使 向 混 悬 剂 中 加 入 适 当 电 解 质, 使 ζ 电 位 升 高, 微 粒 不 易 絮 凝 同 一 电 解 质 因 用 量 不 同, 可 以 是 絮 凝 剂, 也 可 以 是 反 絮 凝 剂 胃 肠 造 影 用 硫 酸 钡 混 悬 剂 需 使 用 反 絮 凝 剂, 使 微 粒 细 而 分 散 好, 黏 度 低 且 浓 度 大. 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 39
微 粒 间 的 排 斥 力 与 吸 引 力 微 粒 间 因 带 相 同 电 荷 而 存 在 排 斥 力 V R, 同 时 存 在 吸 引 力 V A ( 范 德 华 力 ) 两 种 力 都 是 微 粒 间 距 离 的 函 数, 可 用 位 能 表 示 总 位 能 为 : V T =V R +V A 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 40
液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 41
微 粒 间 的 排 斥 力 与 吸 引 力 微 粒 间 距 至 S 点 时,V A >V R, 形 成 絮 凝 状 态, 体 系 最 稳 定 微 粒 间 距 至 M 点 时,V R >V A, 排 斥 力 最 大, 非 絮 凝 状 态, 但 不 稳 定, 易 受 外 界 因 素 影 响 而 变 化 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 42
微 粒 间 的 排 斥 力 与 吸 引 力 微 粒 间 距 至 P 点, 微 粒 间 相 互 吸 引, 挤 出 分 散 介 质 而 结 饼, 无 法 再 恢 复 在 混 悬 剂 中 加 入 适 量 的 表 面 活 性 剂 及 电 解 质, 使 微 粒 间 的 斥 力 和 引 力 保 持 一 定 的 平 衡 以 产 生 疏 松 的 聚 结 可 避 免 结 块. 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 43
( 四 ) 微 粒 成 长 混 悬 剂 中 药 物 颗 粒 大 小 不 可 能 完 全 相 同, 小 颗 粒 溶 解 度 > 大 颗 粒, 微 粒 半 径 和 溶 解 度 关 系 为 : ln S 2 M 1 1 小 = ( - S RT r r 大 小 大 ) 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 44
微 粒 成 长 ( 续 ) 体 系 中 微 粒 半 径 相 差 越 多, 溶 解 度 相 差 越 大, 小 颗 粒 逐 渐 溶 解, 大 颗 粒 逐 渐 长 大, 容 易 沉 降 结 饼, 振 摇 难 以 再 分 散 必 须 加 入 抑 制 剂 阻 止 微 粒 成 长 和 结 晶 溶 解 与 生 长 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 45
( 五 ) 温 度 和 分 散 相 浓 度 的 影 响 温 度 升 高 与 降 低, 能 够 改 变 药 物 的 溶 解 度 和 溶 解 速 度, 促 使 药 物 溶 解 或 结 晶, 改 变 微 粒 的 沉 降 速 度, 絮 凝 速 度, 影 响 混 悬 剂 的 物 理 稳 定 性 或 药 效 冷 冻 可 破 坏 混 悬 剂 的 网 状 结 构 同 一 分 散 介 质 中 分 散 相 浓 度 增 加, 混 悬 剂 稳 定 性 降 低 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 46
三 混 悬 剂 中 的 稳 定 剂 混 悬 剂 属 于 不 稳 定 的 分 散 体 系, 为 保 持 一 定 稳 定 性, 需 加 入 不 同 稳 定 剂 稳 定 剂 主 要 起 润 湿 助 悬 絮 凝 或 反 絮 凝 作 用 稳 定 剂 包 括 润 湿 剂, 助 悬 剂, 絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 47
( 一 ) 助 悬 剂 (suspending( agent) 能 够 增 加 混 悬 剂 中 分 散 介 质 的 黏 度, 降 低 药 物 微 粒 的 沉 降 速 度, 或 增 加 微 粒 的 亲 水 性 的 附 加 剂 能 够 在 微 粒 表 面 吸 附 形 成 机 械 性 或 电 性 保 护 膜, 防 止 微 粒 间 聚 集 或 结 晶 的 转 型 有 些 助 悬 剂 能 够 使 混 悬 剂 具 有 触 变 性 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 48
常 用 的 助 悬 剂 低 分 子 助 悬 剂 高 分 子 助 悬 剂 硅 皂 土 触 变 胶 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 49
低 分 子 助 悬 剂 甘 油 糖 浆 目 前 应 用 较 少, 外 用 可 加 入 甘 油 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 50
高 分 子 助 悬 剂 天 然 高 分 子 助 悬 剂 ( 主 要 是 树 胶 类, 应 加 入 防 腐 剂 ) 阿 拉 伯 胶 一 般 用 量 5%~10% 西 黄 耆 胶 粘 度 大, 用 量 0.5% ~ 1% 琼 脂, 淀 粉 浆, 海 藻 酸 钠 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 51
合 成 或 半 合 成 高 分 子 助 悬 剂 性 质 稳 定, 受 ph 影 响 小, 有 些 品 种 与 药 物 或 附 加 剂 有 配 伍 变 化 纤 维 素 类 甲 基 纤 维 素 (MC) 羧 甲 基 纤 维 素 钠 (CMC-Na) 羟 丙 基 纤 维 素 (HPC) 羟 丙 基 甲 基 纤 维 素 (HPMC) 聚 维 酮 (PVP) 卡 波 普 (Carbopol) 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 52
硅 皂 土 天 然 含 水 硅 酸 铝, 极 细 粉 末 (1-150μm), 不 溶 于 水, 在 水 中 膨 胀, 形 成 高 粘 度 具 触 变 性 的 凝 胶 ; 硅 皂 土 具 有 润 湿 性 可 塑 性 与 触 变 性, 用 于 外 用 制 剂, 助 悬 作 用 好 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 53
触 变 胶 具 有 触 变 性 凝 胶 与 溶 胶 恒 温 转 变 的 性 质 振 摇 时 可 以 从 凝 胶 转 为 溶 胶, 容 易 倾 倒 ; 静 置 后, 由 溶 胶 转 为 凝 胶, 不 易 沉 降 单 硬 脂 酸 铝 溶 解 于 植 物 油 中 可 形 成 触 变 胶 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 54
( 二 ) 润 湿 剂 (wetting agent)) 润 湿 剂 系 指 能 增 加 疏 水 性 药 物 微 粒 被 水 湿 润 能 力 的 附 加 剂 疏 水 性 药 物 固 - 气 二 相 界 面 张 力 小 于 固 - 液 二 相 界 面 张 力, 不 能 被 水 润 湿, 不 易 分 散 亲 水 性 药 物 与 疏 水 性 药 物 相 反, 能 够 被 水 润 湿 且 在 微 粒 周 围 形 成 水 膜 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 55
润 湿 剂 ( 续 ) 疏 水 性 药 物 配 制 混 悬 剂 时 必 须 加 入 润 湿 剂 ( 如 硫 磺 洗 剂 ) 润 湿 剂 应 具 有 表 面 活 性 剂 作 用, 可 吸 附 于 微 粒 表 面, 增 加 其 亲 水 性, 常 用 HLB 值 7~9 之 间 的 表 面 活 性 剂 常 用 的 润 湿 剂 : 聚 山 梨 酯 类 ( 吐 温 类 ) 聚 氧 乙 烯 蓖 麻 油 类, 泊 洛 沙 姆 等 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 56
( 三 ) 絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 絮 凝 剂 混 悬 剂 中 加 入 适 量 的 电 解 质 ( 絮 凝 剂 ) 使 ζ 电 位 降 低 一 定 程 度, 即 微 粒 间 排 斥 力 稍 低 于 吸 引 力, 微 粒 形 成 疏 松 聚 集 体 经 振 摇 又 可 恢 复 成 均 匀 的 混 悬 剂 ζ 电 位 一 般 在 20~25mV, 可 产 生 絮 凝 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 57
絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 ( 续 ) 反 絮 凝 剂 混 悬 剂 中 加 入 电 解 质 ( 反 絮 凝 剂 ) 后,ζ 电 位 升 高, 阻 碍 微 粒 间 的 碰 撞 聚 集 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 58
絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 ( 续 ) 同 一 电 解 质 因 用 量 不 同, 可 以 起 絮 凝 剂 作 用, 也 可 起 反 絮 凝 剂 作 用 常 用 絮 凝 剂 与 反 絮 凝 剂 : 枸 橼 酸 盐 枸 橼 酸 氢 盐 酒 石 酸 盐 酒 石 酸 氢 盐 磷 酸 盐 一 些 氯 化 物 ( 三 氯 化 铝 ) 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 59
四 混 悬 剂 的 制 备 制 备 原 则 首 先 使 粉 粒 润 湿 在 液 体 分 散 介 质 中 均 匀 分 散 保 持 一 定 条 件 使 其 尽 量 不 聚 集, 或 即 使 沉 降, 也 容 易 再 分 散 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 60
制 备 方 法 分 散 法 亲 水 性 药 物 混 悬 剂 制 备 ( 炉 甘 石 洗 剂, 实 验 课 ) 疏 水 性 药 物 混 悬 剂 制 备 (P34 复 方 硫 磺 洗 剂 ) 凝 聚 法 化 学 凝 聚 法 物 理 凝 聚 法 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 61
分 散 法 亲 水 性 药 物 ( 如 氧 化 锌 ) 药 物 干 磨 至 一 定 程 度 加 水 或 与 水 极 性 相 近 的 分 散 介 质 加 液 研 磨 至 适 宜 分 散 度 加 入 其 余 液 体 至 全 量 疏 水 性 药 物 ( 如 硫 磺 ) 先 将 药 物 加 润 湿 剂 研 磨 其 它 液 体 研 磨 加 水 性 液 体 稀 释 至 全 量 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 62
凝 聚 法 化 学 凝 聚 法 两 种 或 两 种 以 上 化 合 物 发 生 化 学 反 应, 生 成 不 溶 性 的 药 物 所 制 成 的 混 悬 剂 化 学 反 应 应 在 稀 溶 液 中 进 行, 同 时 急 速 搅 拌, 使 颗 粒 细 小 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 63
物 理 凝 聚 法 微 粒 结 晶 法 通 过 溶 剂 转 换 析 晶 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 64
五 评 价 混 悬 剂 质 量 的 方 法 主 要 评 价 物 理 稳 定 性 沉 降 容 积 比 的 测 定 ( 实 验 内 容 ) 重 新 分 散 试 验 微 粒 大 小 测 定 可 用 光 学 显 微 镜 库 尔 特 粒 度 分 析 仪 沉 降 天 平 法 测 定 絮 凝 度 测 定 ζ 电 位 测 定 <25mV, 絮 凝 状 态 50-60mV 反 絮 凝 状 态 流 变 学 测 定 液 体 制 剂 2 复 旦 大 学 药 学 院 药 剂 学 教 研 室 65