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392 抗 癫 药 物 疗 效 与 安 全 性 周 列 民 关 键 词 癫 ; 药 物 疗 法 ; 药 物 毒 性 ; 药 物 过 敏 ; 内 分 泌 系 统 疾 病 ; 妊 娠 ; 综 述 文 献 DOI:10.3969/j.issn.1672-6731.2011.04.005 疾 病 状 态 的 药 物 干 预 是 内 科 治 疗 的 重 要 方 法 之 一, 药 物 疗 效 和 安 全 性 在 疾 病 治 疗 中 具 有 同 等 重 要 的 作 用 对 于 癫 这 一 慢 性 脑 疾 病 而 言, 由 于 患 者 需 要 接 受 长 期 的 药 物 治 疗, 故 其 安 全 性 显 得 尤 为 重 要 自 Isojärvi [1] 报 告 丙 戊 酸 (VPA) 可 引 起 女 性 癫 患 者 生 殖 内 分 泌 系 统 功 能 失 调 后, 有 关 抗 癫 药 物 (AEDs) 对 内 分 泌 系 统 的 影 响 即 成 为 癫 药 物 治 疗 研 究 的 焦 点 一 抗 癫 药 物 对 女 性 生 殖 内 分 泌 系 统 的 影 响 由 于 女 性 一 生 中 要 经 历 月 经 期 妊 娠 期 哺 乳 期 绝 经 期 等 阶 段, 因 此 对 于 女 性 癫 患 者 的 治 疗, 除 需 要 考 虑 药 物 治 疗 的 总 体 疗 效 和 安 全 性 问 题 外, 还 应 同 时 兼 顾 女 性 特 殊 的 生 殖 周 期 问 题 及 与 抗 癫 药 物 之 间 的 关 系 英 国 国 家 卫 生 与 临 床 优 化 研 究 所 (NICE) 癫 治 疗 指 南 和 欧 洲 癫 白 皮 书 均 强 调 指 出, 应 高 度 关 注 女 性 癫, 并 制 定 了 相 应 的 治 疗 原 则 和 建 议 多 囊 卵 巢 综 合 征 (PCOS) 是 女 性 生 殖 系 统 疾 病, 影 响 约 7% 的 育 龄 妇 女 其 临 床 特 征 表 现 为 月 经 失 调 不 孕, 以 及 因 雄 激 素 水 平 而 引 起 的 多 毛 痤 疮 向 心 性 肥 胖 等, 并 可 同 时 合 并 多 囊 卵 巢 ; 所 并 发 的 内 分 泌 系 统 功 能 失 调 包 括 高 雄 激 素 血 症 脂 质 代 谢 异 常 垂 体 分 泌 的 黄 体 生 成 素 (LH) 与 卵 泡 刺 激 素 (FSH) 比 例 异 常 高 胰 岛 素 血 症 及 糖 耐 量 异 常 多 囊 卵 巢 综 合 征 的 不 良 影 响, 包 括 不 孕 加 速 动 脉 粥 样 硬 化 糖 尿 病 和 子 宫 内 膜 癌 有 资 料 显 示,10% ~ 25% 女 性 癫 患 者 合 并 多 囊 卵 巢 综 合 征 颞 叶 尤 其 是 左 侧 颞 叶 与 垂 体 下 丘 脑 功 能 有 关, 影 响 黄 体 生 成 素 卵 泡 刺 激 素 的 分 泌 因 此, 颞 叶 癫, 尤 其 是 左 侧 颞 叶 癫 更 易 出 现 多 囊 卵 巢 和 ( 或 ) 多 囊 卵 巢 作 者 单 位 :510080 广 州, 中 山 大 学 附 属 第 一 医 院 神 经 科, Email:lm_zhou2002@yahoo.com.cn 综 合 征 此 外, 多 囊 卵 巢 综 合 征 还 与 遗 传 因 素 环 境 因 素 及 体 质 量 增 加 有 关, 引 起 体 质 量 增 加 的 抗 癫 药 物, 如 丙 戊 酸 可 使 月 经 失 调, 其 多 囊 卵 巢 和 多 囊 卵 巢 综 合 征 发 生 率 亦 相 应 增 加 Isojärvi [1] 的 一 项 回 顾 性 研 究 发 现, 服 用 丙 戊 酸 的 女 性 患 者 (38%) 比 接 受 其 他 抗 癫 药 物 治 疗 者 3 年 内 更 易 发 生 多 囊 卵 巢, 改 服 拉 莫 三 嗪 (LTG) 后 上 述 症 状 可 被 逆 转 近 10 余 年 来, 多 项 研 究 显 示 传 统 抗 癫 药 物 对 性 激 素 水 平 有 影 响 ( 表 1), 其 中 丙 戊 酸 的 影 响 比 [3] 较 肯 定 O'Donovan 等 对 女 性 双 相 情 感 障 碍 患 者 进 行 临 床 观 察 发 现, 约 47% 服 用 丙 戊 酸 的 患 者 发 生 月 经 失 调, 而 服 用 其 他 药 物 者 发 生 率 仅 为 13%, 健 康 对 照 组 则 无 一 例 出 现 此 种 现 象 除 此 之 外, 在 由 丙 戊 酸 导 致 的 月 经 失 调 患 者 中 41% 存 在 多 囊 卵 巢 和 雄 激 素 水 平, 而 服 用 其 他 药 物 和 健 康 对 照 组 [4] 无 一 例 出 现 此 种 情 况 最 近,von Krogh 等 将 具 有 内 分 泌 功 能 并 经 福 斯 高 林 刺 激 的 人 肾 上 腺 肿 瘤 H295R 细 胞 株 分 别 暴 露 于 含 丙 戊 酸 或 左 乙 拉 西 坦 的 培 养 液 中 48 h, 结 果 显 示, 丙 戊 酸 组 H295R 细 胞 睾 酮 / 雌 二 醇 比 值 增 加 ( 以 雌 二 醇 降 低 为 主 ), 遗 传 学 分 析 提 示 : 丙 戊 酸 影 响 了 NR0B1 基 因 的 表 达, 后 者 继 而 抑 制 其 他 类 固 醇 生 成 基 因 的 启 动 子 推 测 这 可 能 即 是 丙 戊 酸 影 响 女 性 癫 患 者 内 分 泌 系 统 失 调 的 机 制 而 左 乙 拉 西 坦 则 无 如 此 明 显 的 不 良 反 应 因 此, 对 于 青 春 期 女 性 癫 患 者, 特 别 是 具 有 多 囊 卵 巢 家 族 遗 传 倾 向 者 应 注 意 监 测 其 体 质 量 及 生 殖 内 分 泌 系 统 功 能 ; 而 选 择 抗 癫 药 物 时 亦 应 尽 量 选 用 对 女 性 性 激 素 分 泌 无 影 响 或 影 响 较 小 的 药 物, 如 拉 莫 三 嗪 若 因 疗 效 和 其 他 不 良 反 应 而 必 须 选 择 丙 戊 酸 时, 需 减 少 剂 量 以 相 对 降 低 月 经 失 调 及 多 囊 卵 巢 和 多 囊 卵 巢 综 合 征 的 发 生 率 二 抗 癫 药 物 对 生 殖 行 为 的 影 响 1. 抗 癫 药 物 对 避 孕 药 的 影 响 育 龄 期 癫 妇

393 表 1 癫 患 者 服 用 具 有 肝 酶 诱 导 或 抑 制 作 用 的 抗 癫 药 物 对 性 激 素 表 达 水 平 的 影 响 抗 癫 药 睾 酮 性 激 素 结 合 球 蛋 白 游 离 睾 酮 指 数 雄 烯 二 酮 硫 酸 脱 氢 表 雄 酮 雌 二 醇 文 献 来 源 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 Murialdo 等 (1997) 卡 马 西 平 Victor 等 (1977) Levesque 等 (1986) Isojärvi(1990) Isojärvi(1990) Isojärvi 等 (1993) Isojärvi 等 (1995) Murialdo 等 (1998) Isojärvi 等 (2001) Rättyä 等 (2001) Löfgren 等 (2006) Lossius 等 (2007) 丙 戊 酸 Isojärvi 等 (1993) Isojärvi 等 (1996) Murialdo 等 (1998) Vainionpaa 等 (1999) Isojärvi 等 (2001) Rättyä 等 (2001) Stephen 等 (2001) Morrell 等 (2003) Prabhakar 等 (2007) Rauchenzauner 等 (2010) 女 若 同 时 服 用 性 激 素 类 避 孕 药 和 细 胞 色 素 P450 酶 诱 导 性 抗 癫 药 物, 由 于 口 服 避 孕 药 在 体 内 代 谢 速 度 加 快, 可 使 避 孕 失 败 的 可 能 性 提 高 5 倍 苯 妥 英 (PHT) 卡 马 西 平 (CBZ) 苯 巴 比 妥 (PB) 托 吡 酯 (TPM,> 200 mg/d) 等 抗 癫 药 物 均 具 有 诱 导 细 胞 色 素 P450 酶 的 作 用, 可 增 加 性 激 素 与 性 激 素 结 合 球 蛋 白 (SHBG) 的 结 合, 从 而 加 速 其 体 内 代 谢 丙 戊 酸 和 非 氨 酯 类 抗 癫 药 能 影 响 抑 制 性 酶 系 统, 故 可 减 缓 性 激 素 类 避 孕 药 在 体 内 的 代 谢 加 巴 喷 丁 (GBP) 和 拉 莫 三 嗪 与 此 类 避 孕 药 间 无 相 互 作 用 鉴 于 此, 接 受 细 胞 色 素 P450 酶 诱 导 性 抗 癫 药 物 治 疗 的 女 性 癫 患 者 若 同 时 口 服 性 激 素 类 避 孕 药, 应 同 时 予 以 至 少 含 50 μg 雌 激 素 类 药 物 以 调 节 经 期 出 血, 而 避 免 应 用 常 规 小 剂 量 口 服 避 孕 药 ( 丸 ), 因 为 后 者 雌 激 素 含 量 < 35 μg 其 他 形 式 的 性 激 素 类 避 孕 药, 例 如 皮 下 埋 植 的 左 炔 诺 孕 酮 缓 慢 释 放 用 于 避 孕 的 黄 体 酮, 与 抗 癫 药 物 同 时 服 用 亦 存 在 较 高 避 孕 失 败 的 风 险 此 类 患 者 应 以 避 孕 套 子 宫 帽 或 宫 内 避 孕 器 进 行 避 孕 为 宜 2. 对 生 殖 能 力 的 影 响 处 于 生 育 期 的 女 性 癫 患 者, 接 受 抗 癫 药 物 治 疗 后 妊 娠 率 较 低, 仅 为 期 望 值 的 2/3, 且 易 发 生 生 殖 内 分 泌 系 统 功 能 失 调 月 经 周 期 紊 乱, 以 及 卵 巢 功 能 失 常 妊 娠 率 低 是 由 多 种 原 因 引 起 的, 除 了 癫 本 身 带 来 的 心 理 压 力 和 社 会 偏 见 外, 抗 癫 药 物 所 引 起 的 无 排 卵 周 期 是 女 性 癫 患 者 生 育 能 力 的 特 殊 原 因 有 研 究 发 现, 约 55% 服 用 丙 戊 酸 的 女 性 特 发 性 全 面 性 癫 (IGE) [5] 患 者 月 经 周 期 呈 无 排 卵 状 态 此 外, 抗 癫 药 物 还 可 能 通 过 直 接 影 响 皮 质 功 能 而 导 致 性 功 能 障 碍, 例 如 服 用 巴 比 妥 类 药 物 ( 如 苯 巴 比 妥 ) 的 男 性 患 者 易 出 现 短 暂 性 或 长 期 性 阳 痿 ; 而 服 用 细 胞 色 素 P450 酶 诱 导 性 抗 癫 药 物 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 或 卡 马 西 平 的 女 性 患 者, 比 服 用 丙 戊 酸 或 拉 莫 三 嗪 者 更 易 发 生 性 功 能 障 碍 因 此, 对 于 主 诉 性 功 能 障 碍 的 癫 患 者, 除 了 考 虑 躯 体 疾 病 心 理 因 素 和 社 会 因 素, 以 及 配 偶 和 家 庭 情 况 外, 还 需 了 解 近 期 服 药 种 类, 必 要 时 应 行 内 分 泌 系 统 功 能 检 查 如 甲 状 腺 功 能 及 性 激 素 水 平 三 抗 癫 药 物 对 胚 胎 的 潜 在 危 害 传 统 抗 癫 药 物, 例 如 苯 二 氮 类 苯 妥 英 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 丙 戊 酸, 与 胚 胎 期 畸 形 有 着 较 为 密 切 的 关 系, 可 致 唇 裂 腭 裂 心 脏 发 育 不 全 ( 房 间 隔 缺 损 法 洛 四 联 症 室 间 隔 缺 损 主 动 脉 狭 窄 动 脉 导 管 未 闭 和 肺 动 脉 狭 窄 ) 有 资 料 显 示, 服 用 传 统 抗 癫 药 物 的 女 性 癫 患 者 其 后 代 4% ~ 6% 发 生 畸 形 ( 正 常 人 群 为 2% ~ 4%) 据 北 美 抗 癫 药 物

394 (NAAED) 孕 妇 登 记 中 心 报 告, 服 用 苯 巴 比 妥 的 女 性 癫 患 者 其 后 代 约 有 12% 发 生 畸 形 (RR = 4.800); 而 丙 戊 酸 致 畸 率 为 8.80%(RR = 5.430,95%CI:3.100 ~ 9.600); 接 受 卡 马 西 平 治 疗 的 患 者, 妊 娠 首 月 胎 儿 神 经 管 缺 损 发 生 率 为 0.50% ~ 1.00%; 丙 戊 酸 为 1% ~ 2% [6] 宫 内 接 触 抗 癫 药 物 的 胎 儿 6% ~ 20% 形 成 微 小 先 天 性 畸 形, 如 颜 面 畸 形 和 指 趾 畸 形 等, 风 险 为 普 通 人 群 的 2 倍 许 多 研 究 业 已 证 实, 胚 胎 期 发 生 畸 形 的 风 险 与 妊 娠 期 服 用 抗 癫 药 物 的 剂 量 或 多 药 联 用 密 切 相 关 妊 娠 妇 女 应 用 大 剂 量 抗 癫 药 物 或 接 受 药 物 联 合 治 疗, 对 胎 儿 威 胁 最 大 [7] Holmes 等 对 美 国 波 士 顿 地 区 5 所 妇 幼 医 院 中 有 癫 病 史 的 围 生 期 妇 女 进 行 调 查, 以 无 癫 发 作 史 的 围 生 期 妇 女 作 为 对 照, 其 结 果 显 示, 妊 娠 期 间 仅 服 用 1 种 抗 癫 药 物 的 患 者, 新 生 儿 严 重 畸 形 者 占 4.50%; 而 接 受 2 种 或 2 种 以 上 抗 癫 药 物 治 疗 的 孕 妇, 严 重 畸 形 发 生 率 则 上 升 至 8.60%, 有 癫 发 作 史 但 未 服 用 抗 癫 药 物 的 孕 妇, 新 生 儿 无 一 例 发 生 畸 形 ; 普 通 孕 妇 生 产 严 重 畸 形 婴 儿 约 占 1.80% 若 同 时 考 虑 畸 形 生 长 迟 缓 小 头 畸 形 手 指 发 育 不 良 等, 服 用 1 种 抗 癫 药 物 的 孕 妇 约 20.60% 新 生 儿 出 现 上 述 先 天 性 缺 陷 ; 而 服 用 2 种 或 2 种 以 上 抗 癫 药 物 的 孕 妇 则 上 述 新 生 儿 畸 形 发 生 率 高 达 28%; 有 癫 发 作 史 而 无 服 药 史 的 孕 妇, 仅 6.10% 的 新 生 儿 有 缺 陷 ; 普 通 孕 妇 为 8.50% 关 于 抗 癫 药 物 导 致 畸 形 的 作 用 机 制, 主 要 假 说 为 氧 自 由 基 介 导 的 氧 化 物 相 关 性 畸 形 :(1) 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 苯 妥 英 经 由 细 胞 色 素 P450 酶 依 赖 性 氧 化 介 导 代 谢, 后 者 经 环 氧 化 物 水 解 酶 作 用 生 成 无 活 性 的 二 羟 化 物 (2) 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 和 卡 马 西 平 诱 导 环 氧 化 物 介 质 形 成, 而 丙 戊 酸 则 抑 制 环 氧 化 物 降 解 ; 丙 戊 酸 与 肝 酶 诱 导 性 抗 癫 药 物 联 合 应 用 可 使 还 氧 化 物 表 达 水 平, 这 种 不 稳 定 的 介 质 将 与 RNA 相 结 合, 从 而 干 扰 DNA 合 成 及 组 织 器 官 形 成 体 内 氧 化 产 物 水 平 越 高, 发 生 畸 形 的 危 险 性 越 高, 氧 化 相 关 性 畸 性 的 趋 势 则 由 遗 传 决 定 另 一 抗 癫 药 物 相 关 性 畸 形 的 假 设 机 制, 是 内 源 性 维 生 素 A 类 物 质 水 平 的 改 变 妊 娠 妇 女 服 用 抗 癫 药 物 可 导 致 新 生 儿 持 续 性 神 经 发 育 迟 滞 或 认 知 功 能 低 下 据 认 为, 胎 头 生 长 迟 缓 可 能 亦 与 妊 娠 期 服 用 抗 癫 药 物 有 关 最 近 的 一 项 研 究 结 果 表 明, 妊 娠 期 间 接 受 大 剂 量 丙 戊 酸 单 药 或 包 括 丙 戊 酸 在 内 的 多 药 治 疗, 其 子 女 智 力 低 于 正 常 同 龄 儿 童, 以 及 接 受 卡 马 西 平 拉 莫 三 嗪 和 苯 妥 英 治 疗 的 癫 患 者 子 女 除 了 关 注 妊 娠 期 抗 癫 药 物 对 胎 儿 生 长 发 育 的 影 响 外, 还 须 注 意 抗 癫 药 物 对 新 生 儿 的 影 响 临 床 观 察 发 现, 妊 娠 期 服 用 抗 癫 药 物 者, 新 生 儿 颅 内 出 血 发 生 率 明 显 高 于 母 亲 无 癫 发 作 史 的 正 常 新 生 儿, 多 见 于 产 后 第 2 或 3 天, 且 好 发 于 服 用 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 和 卡 马 西 平 等 药 物 的 产 妇 推 测 其 发 病 机 制 可 能 与 抗 癫 药 物 干 扰 维 生 素 K 代 谢, 而 导 致 维 生 素 K 依 赖 性 凝 血 因 子 减 少 有 关, 因 此 通 过 补 充 口 服 维 生 素 K 予 以 纠 正 服 用 苯 巴 比 妥 苯 妥 英 或 扑 米 酮 (PRM) 等 抗 癫 药 物 的 孕 妇, 哺 乳 期 时 新 生 儿 可 表 现 为 镇 静 肌 力 吸 吮 无 力 或 喂 食 困 难 等 ; 新 生 儿 尤 其 非 母 乳 喂 养 者 可 出 现 兴 奋 不 安 抽 搐 等 戒 断 症 状 对 于 育 龄 妇 女 癫 发 作 的 控 制, 应 在 有 效 控 制 癫 发 作 的 基 础 上 最 大 限 度 地 降 低 抗 癫 药 物 对 胎 儿 的 影 响, 可 采 取 以 下 预 防 措 施 :(1) 受 孕 前 癫 发 作 症 状 已 得 到 有 效 控 制, 且 2~5 年 内 未 发 作 或 极 少 发 作 者, 可 考 虑 停 药 后 再 受 孕 (2) 妊 娠 期 间 仍 需 抗 癫 药 物 控 制 发 作 者, 应 根 据 发 作 类 型 选 择 单 药 最 低 剂 量, 如 需 换 药 或 停 药 须 在 受 孕 前 至 少 6 个 月 完 成, 妊 娠 期 间 换 药 非 但 不 能 减 少 主 要 导 致 畸 形 的 危 险, 还 可 能 诱 发 癫 发 作 (3) 避 免 多 药 联 合 应 用, 尽 量 避 免 高 血 药 浓 度, 服 药 时 间 以 3 ~ 4 次 /d 或 控 释 片 为 宜 (4) 受 孕 前 后 3 个 月 服 用 叶 酸 2.50 ~ 5.00 mg/d, 以 减 少 或 避 免 胎 儿 畸 形 (5) 妊 娠 期 最 后 1 个 月 口 服 维 生 素 K 10 ~ 20 mg/d 对 胎 儿 有 利, 但 需 注 意 预 防 静 脉 血 栓 形 成 (6) 分 娩 后, 新 生 儿 需 立 即 皮 下 注 射 维 生 素 K 1 mg, 以 预 防 新 生 儿 颅 内 出 血, 是 否 连 续 应 用 尚 存 争 议 (7) 妊 娠 期 间 应 定 期 对 胎 儿 进 行 超 声 检 查, 在 条 件 许 可 的 情 况 下 可 于 妊 娠 第 14 ~ 18 周 行 血 清 α 甲 胎 蛋 白 (AFP) 监 测 和 Ⅱ 级 产 前 ( 解 剖 ) 超 声 检 查, 这 样 可 发 现 95% 胎 儿 神 经 管 缺 陷 (NTDs) 必 要 时 还 需 行 羊 水 穿 刺, 例 如 孕 妇 年 龄 > 35 岁 或 超 声 检 查 可 疑 或 血 清 α 甲 胎 蛋 白 水 平 异 常 者 (8) 分 娩 期 间 若 出 现 癫 发 作 应 立 即 予 以 苯 二 氮 类 药 物 控 制 发 作, 并 继 续 应 用 抗 癫 药 物, 以 预 防 癫 复 发 (9) 对 于 每 日 发 作 的 非 惊 厥 性 和 每 周 均 有 发 作 的 全 面 性 强 直 阵 挛 发 作 (GTCS) 患 者, 在 妊 娠 的 最 后 3 个 月 时 可 酌 情 加 大 抗 癫 药 物 的 剂 量, 以 防 止 分 娩 时 癫 发 作 四 抗 癫 药 物 与 叶 酸 部 分 抗 癫 药 物 可 引 起 叶 酸 缺 乏 苯 巴 比 妥

395 苯 妥 英 和 卡 马 西 平 等 抗 癫 药 物 可 导 致 叶 酸 吸 收 障 碍 ; 丙 戊 酸 则 抑 制 甲 硫 氨 酸 合 成 酶 (MS) 代 谢 活 性, 后 者 为 促 进 同 型 半 胱 氨 酸 (Hcy) 转 化 为 甲 硫 氨 酸 的 酶, 转 化 过 程 中 需 要 叶 酸 作 为 辅 酶 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 与 胎 儿 神 经 管 缺 陷 风 险 增 加 有 关, 服 用 叶 酸 有 助 于 预 防 甲 硫 氨 酸 合 成 酶 受 抑 制 及 血 浆 同 型 半 胱 氨 酸 水 平 然 而, 补 充 叶 酸 能 否 预 防 胎 儿 神 经 管 缺 陷 及 其 他 胚 胎 畸 形, 有 多 项 临 床 试 验 结 果 的 回 答 是 否 定 的 Czeizel 和 Dud s [8] 的 临 床 试 验 发 现, 受 孕 前 后 服 用 叶 酸 并 不 能 降 低 胎 儿 唇 裂 和 腭 裂 的 发 生 率, 以 及 心 血 管 或 泌 尿 道 畸 形 有 文 献 报 道,1 例 妊 娠 期 服 用 丙 戊 酸 (2000 mg/d) 同 时 服 用 叶 酸 的 孕 妇, 仍 然 出 现 胎 儿 神 经 管 缺 陷 提 示 : 在 暴 露 于 大 剂 量 丙 戊 酸 的 情 况 下, 叶 酸 对 上 述 畸 形 并 无 绝 对 的 保 护 作 用 虽 然, 目 前 尚 无 临 床 研 究 支 持 补 充 叶 酸 可 以 预 防 抗 癫 药 物 所 致 的 畸 形, 但 部 分 研 究 结 果 提 示, 服 用 抗 癫 药 物 的 妊 娠 期 妇 女 血 清 叶 酸 水 平 越 低 胎 儿 畸 形 发 生 率 越 高 因 此, 叶 酸 对 健 康 妇 女 的 保 护 作 用 仍 可 推 广 至 妊 娠 期 癫 妇 女 根 据 国 际 维 生 素 医 学 研 究 协 会 推 荐 : 已 经 生 育 有 胎 儿 神 经 管 缺 陷 婴 儿 的 妇 女, 再 次 妊 娠 有 必 要 服 用 叶 酸 (4 mg/d), 以 降 低 再 次 发 生 胎 儿 神 经 管 缺 陷 的 风 险 美 国 疾 病 控 制 与 预 防 中 心 (CDC) 推 荐 : 所 有 准 妊 娠 妇 女 至 少 服 用 叶 酸 0.40 mg/d 由 于 抗 癫 药 物 相 关 性 畸 形 均 发 生 在 妊 娠 的 最 初 3 个 月, 胎 儿 神 经 管 缺 陷 通 常 发 生 于 受 孕 后 第 28 天, 因 此 育 龄 期 癫 妇 女 应 作 好 妊 娠 计 划, 至 少 应 于 受 孕 前 3 个 月 开 始 补 充 叶 酸 (0.40 ~ 5.00 mg/d) 五 新 型 抗 癫 药 物 对 内 分 泌 系 统 和 胎 儿 的 影 响 自 1993 年 以 来, 有 一 系 列 新 型 抗 癫 药 物 问 世, 而 关 于 这 些 药 物 对 胎 儿 不 良 影 响 的 资 料 亦 随 着 时 间 的 推 移 不 断 丰 富 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 (FDA) 进 行 的 相 关 动 物 实 验 结 果 显 示, 新 型 抗 癫 药 物 对 胎 儿 的 影 响 是 正 面 的 来 自 多 家 女 性 癫 妊 娠 登 记 中 心 的 资 料 显 示,360 例 接 受 拉 莫 三 嗪 单 药 治 疗 的 妊 娠 妇 女 中 10 例 出 现 胎 儿 发 育 缺 陷, 约 为 2.80%(95% CI:1.500 ~ 5.200), 与 正 常 人 群 的 2% ~ 3% 相 近 ; 而 拉 莫 三 嗪 与 其 他 药 物 联 合 应 用 时 发 生 胎 儿 畸 形 的 风 险 即 明 显 增 加, 如 拉 莫 三 嗪 与 丙 戊 酸 联 用 发 生 率 为 10.80%(95%CI:5.000 ~ 20.200), 拉 莫 三 嗪 联 用 除 丙 戊 酸 以 外 的 抗 癫 药 物 为 3.10% (95%CI:1.100 ~ 7.400) 在 阿 根 廷 的 一 项 研 究 中, 共 纳 入 42 例 妊 娠 期 服 用 奥 卡 西 平 (OXC) 的 癫 患 者, 其 中 25 例 接 受 单 药 治 疗,17 例 接 受 包 括 奥 卡 西 平 在 内 的 多 药 联 合 治 疗, 结 果 表 明, 奥 卡 西 平 单 药 治 疗 组 无 一 例 发 生 胎 儿 畸 形 ; 而 苯 巴 比 妥 联 合 治 疗 组 有 1 例 新 生 儿 患 室 间 隔 缺 损 据 芬 兰 的 一 项 研 究 显 示,740 例 妊 娠 最 初 3 个 月 内 服 用 抗 癫 药 物 的 女 性 癫 患 者, 严 重 畸 形 发 生 率 与 服 用 奥 卡 西 平 呈 独 立 相 关 (OR = 10.800,95% CI:1.100 ~ 10.600); 相 比 之 下, 卡 马 西 平 组 (OR = 2.500,95% CI:1.000 ~ 6.000) 和 丙 戊 酸 组 (OR = 4.100,95% CI:1.600 ~ 11.000) 的 95%CI 十 分 广 泛, 提 示 这 些 数 据 的 信 度 较 低 最 近, 北 美 抗 癫 药 物 孕 妇 登 记 中 心 公 布 的 数 据 表 明, 妊 娠 最 初 3 个 月 时 暴 露 于 托 吡 酯 的 胎 儿 发 生 口 裂 ( 包 括 唇 裂 和 腭 裂 ) 的 风 险 为 1.40%, 而 暴 露 于 其 他 抗 癫 药 物 的 胎 儿 口 裂 发 生 率 仅 为 0.38%~ 0.55%; 无 癫 发 作 史 或 未 曾 服 用 过 抗 癫 药 物 的 孕 妇, 新 生 儿 口 裂 发 生 率 仅 为 0.07% 据 英 国 癫 与 妊 娠 登 记 中 心 报 告, 暴 露 于 托 吡 酯 单 药 治 疗 的 新 生 儿 口 裂 发 生 率 亦 呈 类 似, 与 背 景 人 群 的 风 险 相 比 增 加 了 16 倍 鉴 于 此,FDA 发 布 信 息 称 妇 女 妊 娠 期 间 服 用 托 吡 酯, 新 生 儿 发 生 唇 裂 或 腭 裂 的 风 险 显 著 增 加 目 前, 托 吡 酯 被 列 入 了 妊 娠 目 录 D 目 录 D 系 指 依 据 人 类 研 究 数 据, 有 确 切 证 据 表 明 该 药 存 在 致 命 风 险, 尽 管 如 此, 妊 娠 妇 女 接 受 该 药 治 疗 的 潜 在 获 益 在 某 些 情 况 下 是 可 以 被 接 受 的 目 前, 欧 洲 抗 癫 药 物 与 妊 娠 登 记 中 心 (EURAP) 北 美 抗 癫 药 物 登 记 中 心 和 各 家 制 药 公 司 登 记 中 心 均 在 世 界 范 围 内 收 集 资 料, 相 信 随 着 世 界 范 围 内 大 样 本 资 料 的 积 累, 有 助 于 进 一 步 认 识 各 种 抗 癫 药 物 与 胎 儿 畸 形 之 间 的 关 系 六 抗 癫 药 物 对 哺 乳 的 影 响 有 许 多 健 康 组 织 强 烈 推 荐 母 乳 喂 养, 以 增 强 母 婴 联 系 降 低 感 染 和 迟 发 性 免 疫 源 性 疾 病 各 种 抗 癫 药 物 进 入 母 乳 的 比 例 不 一, 其 转 运 途 径 常 为 单 纯 扩 散, 扩 散 比 例 由 药 物 的 相 对 分 子 质 量 脂 溶 性 和 蛋 白 结 合 率 所 决 定, 后 者 起 决 定 性 作 用 由 于 苯 妥 英 卡 马 西 平 丙 戊 酸 和 噻 加 宾 (TGB) 等 抗 癫 药 物 蛋 白 结 合 率 极 高, 因 此 其 在 母 乳 中 的 浓 度 低 至 可 以 忽 略 不 计 而 乙 琥 胺 苯 巴 比 妥 和 扑 米 酮 则 可 通 过 定 量 检 测 进 行 评 价 一 般 而 言, 母 乳 中 拉 莫 三 嗪 的 浓 度 为 母 亲 血 药 浓 度 的 30%; 托 吡 酯 奥 卡 西 平 及 其 代 谢 产 物 在 母 血 脐 带 血 和 胎 盘 组 织 中 相 近,

396 提 示 此 类 抗 癫 药 物 具 有 较 高 的 胎 盘 转 运 率 然 而, 这 并 不 能 说 明 这 些 药 物 最 终 是 通 过 母 乳 而 影 响 婴 儿 发 育 的 经 母 乳 喂 养 3 个 月 后, 母 乳 与 母 亲 血 清 中 托 吡 酯 的 比 例 约 为 0.69, 婴 儿 体 内 托 吡 酯 的 血 药 浓 度 则 低 于 可 定 量 检 测 的 限 度 鉴 于 上 述 情 况, 建 议 大 多 数 服 用 抗 癫 药 物 的 哺 乳 期 妇 女 分 娩 后 尽 量 进 行 非 母 乳 喂 养, 必 须 母 乳 喂 养 者, 需 密 切 监 测 婴 儿 体 质 量 增 长 情 况 和 睡 眠 周 期 ; 而 且 母 亲 妊 娠 期 间 还 应 监 测 抗 癫 药 物 代 谢 率 和 清 除 率 ; 停 止 哺 乳 后, 母 亲 抗 癫 药 物 血 药 浓 度 将 明 显, 需 及 时 调 整 药 物 剂 量 七 抗 癫 药 物 对 骨 质 的 影 响 部 分 抗 癫 药 物 可 改 变 患 者 骨 矿 物 质 代 谢, 损 害 骨 质 健 康, 尤 其 是 骨 量 较 少 的 女 性 患 者 据 文 献 报 道, 服 用 苯 妥 英 苯 巴 比 妥 的 女 性 癫 患 者 其 骨 形 成 不 良 骨 软 化 和 骨 折 发 生 率 较 高, 服 用 卡 马 西 平 和 丙 戊 酸 者 亦 可 发 生 上 述 情 况 前 瞻 性 临 床 试 验 结 果 显 示, 年 龄 > 65 岁 服 用 抗 癫 药 物 的 女 性 患 者 髋 关 节 骨 折 发 生 率 为 同 龄 健 康 女 性 的 2 倍 癫 患 者 骨 代 谢 异 常 主 要 表 现 为 低 钙 血 症 低 磷 酸 盐 血 症 血 清 碱 性 磷 酸 酶 水 平 甲 状 旁 腺 激 素 (PTH) 水 平, 以 及 维 生 素 D 及 其 活 性 代 谢 产 物 水 平 降 低 多 种 抗 癫 药 物 联 合 应 用 和 长 期 服 用 抗 癫 药 物 的 患 者, 骨 代 谢 严 重 失 调 其 作 用 机 制 可 能 为 :(1) 减 少 钙 质 沉 积 增 加 骨 转 换, 从 而 改 变 骨 盐 代 谢 (2) 干 扰 肠 内 钙 离 子 吸 收 的 抗 癫 药 物 可 以 通 过 抑 制 细 胞 对 甲 状 旁 腺 激 素 的 反 应 而 直 接 影 响 骨 细 胞 的 功 能, 但 并 非 唯 一 的 机 制 (3) 服 用 卡 马 西 平 苯 妥 英 和 丙 戊 酸 的 育 龄 妇 女 体 内 钙 离 子 水 平 明 显 低 于 服 用 拉 莫 三 嗪 者, 但 其 中 仅 苯 妥 英 与 骨 转 换 增 加 有 关 因 此, 接 受 抗 癫 药 物 治 疗 的 女 性 癫 患 者 需 要 充 分 的 骨 代 谢 支 持, 包 括 每 天 服 用 足 量 的 钙 剂 (1200 mg/d) 和 维 生 素 D, 负 重 练 习 ; 服 用 苯 妥 英 卡 马 西 平 或 丙 戊 酸 达 5 年 以 上 的 患 者, 还 需 行 骨 密 度 测 量, 尤 其 是 绝 经 前 的 女 性 至 少 每 3 ~ 5 年 即 应 进 行 一 次 骨 密 度 测 量 八 抗 癫 药 物 对 脂 质 代 谢 的 影 响 有 些 癫 患 者 服 药 期 间 出 现 的 脂 质 代 谢 和 体 质 量 异 常, 与 部 分 抗 癫 药 物 有 关, 而 高 脂 血 症 对 健 康 有 不 良 影 响 有 报 道 显 示, 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 苯 妥 英 等 抗 癫 药 物 可 增 加 高 密 度 脂 蛋 白 水 平, 卡 马 西 平 可 降 低 胆 固 醇 水 平, 苯 巴 比 妥 和 苯 妥 英 还 可 降 低 体 内 的 胆 固 醇 水 平 但 亦 有 研 究 指 出, 卡 马 西 平 苯 巴 比 妥 和 丙 戊 酸 也 可 增 加 癫 患 者 低 密 度 脂 蛋 白 水 平, 从 而 导 致 脂 质 代 谢 异 常, 丙 戊 酸 相 关 性 肥 胖 和 胰 岛 素 水 平 即 可 能 是 由 丙 戊 酸 相 关 性 异 常 脂 蛋 白 血 症 引 起 的 在 抗 癫 药 物 相 关 性 脂 质 代 谢 异 常 的 自 然 过 程 和 机 制 阐 明 之 前, 临 床 医 师 将 难 以 控 制 抗 癫 药 物 对 患 者 胆 固 醇 和 脂 质 代 谢 的 影 响 综 上 所 述, 抗 癫 药 物 可 以 影 响 内 分 泌 系 统 功 能, 尤 其 是 女 性 生 活 的 特 殊 事 件, 包 括 生 殖 行 为 和 代 谢 问 题 因 此, 在 制 定 临 床 治 疗 方 案 时 应 考 虑 到 癫 与 抗 癫 药 物 对 这 些 事 件 的 影 响 选 择 抗 癫 药 物 时 不 仅 需 考 虑 癫 发 作 特 点 和 癫 综 合 征 类 型, 同 时 还 应 关 注 患 者 本 人 及 其 下 一 代 的 健 康 和 发 育 情 况 [1] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 参 考 文 献 Isojärvi J. Disorders of reproduction in patients with epilepsy: antiepileptic drug related mechanisms. Seizure, 2008, 17:111 119. Verrotti A, D'Egidio C, Mohn A, et al. Antiepileptic drugs, sex hormones, and PCOS. Epilepsia, 2011, 52:199 211. O'Donovan C, Kusumakar V, Graves GR, et al. Menstrual abnormalities and polycystic ovary syndrome in women taking valproate for bipolar mood disorder. J Clin Psychiatry, 2002, 63: 322 330. von Krogh K, Harjen H, Almås C, et al. The effect of valproate and levetiracetam on steroidogenesis in forskolin stimulated H295R cells. Epilepsia, 2010, 51:2280 2288. Isojärvi JI, Taubøll E, Herzog AG. Effect of antiepileptic drugs on reproductive endocrine function in individuals with epilepsy. CNS Drug, 2005, 19:207 223. Morrell MJ, Giudice L, Flynn KL, et al. Predictors of ovulatory failure in women with epilepsy. Ann Neurol, 2002, 52:704 711. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med, 2001, 344:1132 1138. Czeizel AE, Dud s I. Prevention of the first occurrence of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation. N Engl J Med, 1992, 327:1832 1835. ( 收 稿 日 期 :2011 07 06) 下 期 内 容 预 告 本 刊 2011 年 第 5 期 报 道 专 题 为 中 枢 神 经 系 统 感 染 性 疾 病, 重 点 内 容 包 括 : 进 一 步 提 升 神 经 系 统 感 染 性 疾 病 的 诊 治 技 术 水 平 ; 进 一 步 推 广 国 内 玻 片 离 心 沉 淀 法 在 脑 脊 液 细 胞 学 检 查 工 作 中 有 待 商 榷 的 几 个 问 题 ; 重 视 脑 膜 弥 漫 性 病 变 的 神 经 病 理 学 研 究 ; 血 清 尿 酸 水 平 与 中 枢 神 经 系 统 感 染 性 疾 病 间 相 互 关 系 的 研 究 ; 边 缘 性 脑 炎 ; 病 毒 性 脑 炎 的 MRI 及 脑 脊 液 细 胞 学 诊 断 价 值 的 研 究 ; 单 纯 疱 疹 病 毒 1 型 和 2 型 感 染 的 抗 病 毒 治 疗 ; 进 行 性 多 灶 性 白 质 脑 病 的 基 础 与 临 床 研 究 新 进 展 ; 不 典 型 中 枢 神 经 系 统 Whipple 病 : 一 例 报 告 并 文 献 复 习 ; 结 核 性 脑 膜 炎 的 实 验 室 诊 断 等